Генетични прозрения за причинно-следствената връзка между физическата активност и когнитивното функциониране

Физическата активност и когнитивното функциониране са тясно преплетени. Все още обаче причинно-следствените връзки, които стоят в основата на тази връзка, са неясни. Физическата активност може да подобри мозъчните функции, но здравословното познание може също да насърчи ангажирането с физическа активност. Тук ние оценихме двупосочните връзки между физическата активност и общото когнитивно функциониране, използвайки латентна наследствена менделска рандомизация (LHC-MR). Данните за асоцииране са извлечени от две широкомащабни проучвания за асоцииране в целия геном (UK Biobank и COGENT) за измерена с акселерометър умерена, енергична и средна физическа активност (N= 91,084) и когнитивно функциониране (N{{6 }},841).

Мозъкът е централната нервна система на човешкото тяло, която е отговорна за изключително важни отговорности, като регулиране и контрол на мисленето, чувствата и поведението. Сред мозъчните функции важността на паметта е очевидна, защото тя е седалището на нашите човешки души.

Паметта е в основата на човешката мисловна способност и ефективното съхранение и възпроизвеждане на индивидуалния опит. Синаптичните връзки в невроните на мозъка образуват невронна мрежа и образуването на тази мрежа осигурява основната материална основа за формирането на паметта. В същото време съществува неразривна връзка между функционалната активност на мозъка и паметта.

Изследванията показват, че оптимизирането на множество мозъчни функции може да помогне за подобряване на паметта. Например упражненията и достатъчният сън могат да подобрят мозъчния метаболизъм и да насърчат жизнеността на мозъка; балансираната диета може да помогне за задоволяване на енергийните нужди на мозъка и защита на невроните; четенето и ученето могат да подобрят мисловната способност и функцията на паметта на мозъка; емоционалното преживяване може да стимулира жизнеността на мозъка, да подобри запазването на паметта; социалното взаимодействие може да подобри координацията и адаптивността на мозъка, като спомага за подобряване на способността на паметта да устои на смущения.

В допълнение, връзката между мозъчната функция и паметта също включва различни проблеми с физическото и психическото здраве. Например мозъкът е регулаторът на емоциите. Ако емоциите са извън равновесие, това ще повлияе на нормалното предаване на мозъчните сигнали и ще доведе до влошаване на паметта; съпротивлението и паметта на мозъка също могат да бъдат засегнати от различни заболявания, като болестта на Алцхаймер.

Следователно защитата и оптимизирането на мозъчната функция е ефективен начин за подобряване на човешката памет. Активните упражнения, балансираната диета, повече учене и социално общуване и щастливо, спокойно и позитивно отношение са ефективни начини да помогнете на хората да имат по-добра памет. Само наличието на здрав мозък може да ни направи по-умни и по-добри. Вижда се, че трябва да подобрим паметта и Cistanche deserticola може значително да подобри паметта, тъй като Cistanche deserticola е традиционен китайски лекарствен материал, който има много уникални ефекти, един от които е да подобрява паметта. Ефикасността на мляното месо идва от различните активни съставки, които съдържа, включително киселина, полизахариди, флавоноиди и др. Тези съставки могат да насърчат здравето на мозъка по различни начини.

Кликнете върху Know, за да подобрите краткосрочната памет

След корекцията на Бонферони наблюдавахме значителни LHC-MR асоциации, които предполагат, че повишена фракция и на двете умерени (b= 0.32, CI95%=[0.17,0 .47], P= 2.89e − 05) и интензивна физическа активност (b= 0.22, CI95%=[0.06, 0,37], P= 0.007) водят до повишено когнитивно функциониране. За разлика от това, не открихме доказателства за причинно-следствен ефект от средната физическа активност върху когнитивното функциониране и няма доказателства за обратен причинно-следствен ефект (когнитивно функциониране върху всякакви мерки за физическа активност). Тези открития предоставят нови доказателства в подкрепа на полезната роля на умерената и интензивна физическа активност (MVPA) върху когнитивното функциониране.

Множество напречни и надлъжни проучвания показват, че физическата активност и когнитивното функциониране са силно преплетени и намаляват в течение на живота 1–5. Въпреки това, доказателствата за причинно-следствената връзка на тази връзка остават неясни. Предишни резултати показват, че физическата активност може да подобри когнитивното функциониране6–12, но скорошни проучвания също предполагат, че добре функциониращите когнитивни умения могат да повлияят на ангажираността с физическа активност1,13–20.

Няколко механизма биха могли да обяснят как физическата активност, особено при умерена интензивност, подобрява общото когнитивно функциониране 12, 21–27. Например, физическата активност може да повиши пластичността на мозъка, ангиогенезата, синаптогенезата и неврогенезата главно чрез регулиране на растежни фактори (напр. мозъчен невротрофичен фактор; BDNF) 23, 24, 26.

В допълнение, повтарящото се активиране на мозъчни функции от по-висок порядък (напр. планиране, инхибиране и разсъждение), необходими за извършване на физическа активност, може да допринесе за подобряването на тези функции. На свой ред други механизми биха могли да обяснят как когнитивното функциониране може да повлияе на физическата активност. Например, когнитивното функциониране може да е необходимо, за да се противодейства на автоматичното привличане към минимизиране на усилията и по този начин да повлияе на способността на човек да участва във физически активно поведение–31. Трябва да се отбележи, че тези механизми не са взаимно изключващи се и следователно биха могли да доведат до двупосочни укрепващи връзки (т.е. положителна обратна връзка) между физическата активност и когнитивното функциониране32. По този начин има механистично обяснение, което теоретично подкрепя връзките между умерената физическа активност и когнитивната функция.

Въпреки че тези проучвания сочат потенциално взаимноизгодно взаимодействие между физическата активност и когнитивното функциониране през целия живот, тези констатации произтичат главно от дизайни на наблюдение и аналитични методи, които не могат напълно да изключат влиянието на социални, поведенчески и генетични объркващи фактори 32. Докато рандомизирани контролирани са проведени опити, минимизиращи тези потенциални обърквания33, те обикновено се основават на малки размери на извадката (n<100) that can bias the estimations33. Critically, these trials only investigated the effect of physical activity on cognitive functioning, not the opposite. Accordingly, current evidence on the causal association between physical activity and cognitive functioning and on whether this association is one or two-way could be considered weak. Because Mendelian Randomization (MR) is less vulnerable to confounding or reverse causation than conventional approaches in observational studies34,35, this method is particularly appropriate to address this knowledge gap.

MR е епидемиологичен метод, при който рандомизираното наследяване на генетични вариации се счита за естествен експеримент за оценка на потенциалния причинно-следствен ефект на модифицируем рисков фактор (експозиция) върху резултатите, свързани със здравето, в модел на наблюдение. MR се основава на предположението, че генетичните варианти, свързани с експозицията, тъй като са разпределени на случаен принцип при зачеването, са по-малко свързани с други рискови фактори, които могат да бъдат объркващи във връзката между експозицията и резултата, и са имунизирани срещу обратна причинно-следствена връзка, тъй като заболявания или свързаните със здравето резултати нямат обратен ефект върху генетичните варианти. Съответно, ако експозиция (напр. физическа активност) причинно засяга резултат (напр. когнитивна функция), генетичните варианти, които влияят на тази експозиция, се очаква да повлияят на резултата в пропорционална степен, ако не съществува отделен път, по който тези генетични варианти могат да влияят на резултата32. С други думи, генетичните варианти, свързани с експозиция, представляваща интерес, могат да служат като инструменти (или заместители) за оценка на причинно-следствената връзка с резултат (вижте Фиг. 1 за концептуална илюстрация на метода на МР).

Използвахме новоразработен MR метод, показващ подобрена мощност за едновременно оценяване на двупосочните причинно-следствени ефекти между физическата активност и когнитивното функциониране36. При дизайн на МР с две проби, генетичните инструменти могат да бъдат получени от обобщена статистика на неприпокриващи се широкомащабни проучвания за асоцииране на целия геном (GWAS). Тоест, генетичните инструменти за експозицията и генетичните инструменти за резултата могат да бъдат получени от отделни изследвания. Това е изключително предимство за оценка на причинно-следствените връзки между две черти (напр. когнитивно функциониране и физическа активност), тъй като една черта не е задължително да бъде оценена и в двете проби37. Тук причинно-следствените оценки бяха моделирани въз основа на наскоро налични обобщени статистически данни от широкомащабни GWAS за физическа активност, измерена с акселерометър 38 и общо когнитивно функциониране 39,40.

Настоящото проучване се фокусира върху общото когнитивно функциониране, оценено от набор от невропсихологични тестове (напр. N-Back задача за работна памет, Stroop Test, Wechsler Adult Intelligence Scale)41,42. Въпреки че влиянието на физическата активност върху различните типове когнитивни функции може да се различава, когнитивните тестове, измерващи тези различни функции, дават силно корелирани резултати при даден индивид, като оценяват общото когнитивно функциониране като много уместно.

Since it has been suggested that the intensity of physical activity can be an important consideration, with moderate intensity having greater beneficial effects than vigorous intensity43–47, we assessed whether the causal effect estimates on cognitive functioning were dependent on physical activity intensity (i.e., moderate vs. vigorous vs. average). However, if a stronger effect on cognitive function could be expected for moderate physical activity, recent studies showed that high-intensity exercise can also impact the above-mentioned mechanisms such as increased BDNF48–50. Here, consistent with existing literature using UK Biobank data38,51, the fraction of accelerations>100 милигравитации (mg) и<425 mg was used to estimate moderate physical activity, and the fraction of accelerations ≥ 425 mg was used to estimate vigorous physical activity. Of note, as existing literature suggests reciprocal associations between physical activity and cognitive function, we applied bidirectional MR to examine the causal link from physical activity to cognitive function and from cognitive function to physical activity.

Методи

Източници на данни и инструменти.

Това проучване използва деидентифицирани обобщени статистики на GWAS от оригинални проучвания, одобрени от съответните комисии по етика. Настоящото проучване е одобрено от Комитета по етика на кантон Женева, Швейцария (CCER-2019–00,065). Наличните данни на обобщено ниво се основават на 257 841 проби за общо когнитивно функциониране и 91 084 проби за физическа активност, базирана на акселерометър. Възрастта на участниците варира от 40 до 69 години в UK Biobank и от 8 до 96 години в консорциума COGENT.

Физическа дейност.

Физическата активност, измерена с акселерометър, беше оценена въз основа на обобщена статистика от скорошен GWAS38, анализиращ базирани на акселерометър данни за физическа активност от UK Biobank. В UK Biobank около 100000 участници носеха триаксиален акселерометър за носене на китката (Axivity AX3), който беше настроен да записва данни в продължение на седем дни. Индивиди с по-малко от 3 дни (72 часа) данни или липса на данни през всеки 1-h период от 24-h цикъл или за които акселерометърът не може да бъде калибриран, бяха изключени. Данни за сегменти без износване, определени като последователни стационарни епизоди, по-големи или равни на 60 минути, където и трите оси имат стандартно отклонение<13 mg, were imputed. The details of data collection and processing can be found elsewhere52. We examined three measures derived from the three to seven days of accelerometer wear: the average acceleration in mg that includes acceleration>0 mg, the fraction of accelerations>100 mg и<425 mg to estimate moderate physical activity, and the fraction of accelerations ≥ 425 mg to estimate vigorous physical activity38. As previously reported51, 425 mg cut-off was chosen because it corresponds to vigorous intensity (6 METS). The GWAS for average physical activity (nmax=91,084) identified 2 independent genome-wide significant SNPs (P<5e−09), with an SNP-based heritability of 14%.

Що се отнася до другите две мерки за физическа активност, фракциите на ускоренията, съответстващи на умерена и интензивна физическа активност, бяха получени чрез стартиране на нови GWAS върху разложените данни за ускорение от UK Biobank с помощта на софтуера BGENIE53. Фенотипът за умерена физическа активност е ограничен до величини на ускорение, вариращи от 100 до<425 mg, whereas vigorous physical activity was limited to acceleration magnitudes ranging from 425 to 2000 mg. These acceleration fractions were adjusted for age, sex, and the first 40 principal components (PC), and the analyzed individuals were restricted to unrelated white British. The two datasets of average physical activity summary statistics, alongside the moderate and vigorous physical activity summary statistics, were used in Latent Heritable Confounder Mendelian Randomization (LHC-MR) to investigate the possible bidirectional effect that exists between these physical activity traits and cognitive functioning.

Общо когнитивно функциониране.
Общото когнитивно функциониране беше оценено въз основа на обобщени статистически данни от скорошна GWAS, комбинираща когнитивни и генетични данни от UK Biobank и консорциума COGENT (N=257,841)39. Фенотипите на тези кохорти са много подходящи за мета-анализ, тъй като тяхната двойна генетична корелация е висока40. В Биобанката на Обединеното кралство (nmax=222,543) участниците бяха помолени да попълнят 13 въпроса с множество отговори, които оценяваха вербални и числени разсъждения. За вербално разсъждение типичният въпрос беше „Пъпката е да цъфти това, което детето трябва да …?“, а възможните отговори, представени на участниците, бяха „Растат“, „Развиват се“, „Подобряват“, „Възрастен“ или „Стар“. За числени разсъждения типичният въпрос беше "150…137…125…114…104… какво следва?" като възможните отговори са "96", "95", "94", "93" или "92"39. Резултатът за вербално и числово разсъждение се основава на броя на въпросите, на които е отговорено правилно в рамките на две минути. Всеки респондент е правил теста до четири пъти. Този тест е проектиран като мярка за течна интелигентност. Фенотипът се състои от средната стойност на стандартизирания резултат в случаите на измерване за даден участник. В консорциума COGENT (nmax=35,298), общата когнитивна функция се извлича статистически от анализ на основните компоненти на индивидуални резултати от батерия от невропсихологични тестове, като задачата за вербална или пространствена N-Back работна памет, Stroop Test , тестът за правене на следи или скалата за интелигентност на възрастен на Wechsler41. Подробности за тестовата батерия са налични в допълнителния материал на Davies et al.42. Трябва да се отбележи, че Davies et al.42 показаха, че два общи компонента на когнитивната функция, извлечени от различни набори от когнитивни тестове на едни и същи участници, показват висока корелация, обръщайки внимание на факта, че различните групи разчитат на различни когнитивни тестове. По този начин фенотипът оценява цялостното когнитивно функциониране и е относително инвариантен към използваната батерия и оценените специфични когнитивни способности. Тези COGENT данни, използвани за оценка на общото когнитивно функциониране, също бяха използвани в друго проучване на GWAS40. GWAS идентифицира 226 независими значими за целия геном SNPs, с базирана на SNP наследственост от 20%.

Статистически анализ.

MR е статистически подход за причинно-следствени изводи, който може да преодолее слабостите на традиционните наблюдателни изследвания. Базираните на MR оценки на ефекта разчитат на три основни допускания56, като се посочва, че генетичните инструменти (i) са силно свързани с експозицията (предположение за уместност), (ii) са независими от объркващи фактори на връзката експозиция-резултат (предположение за независимост) и ( iii) не са свързани с резултата, зависим от експозицията и потенциалните объркващи фактори (предположение за ограничаване на изключването). Добре захранваният GWAS предлага множество генетични инструменти, които са силно свързани с експозиции от интерес (когнитивно функциониране или физическа активност в нашия случай), което потвърждава предположението за уместност. Всеки от тези генетични варианти (инструменти) осигурява оценка на причинно-следствения ефект на експозицията върху резултата, който на свой ред може да бъде комбиниран чрез мета-анализ, използвайки тегловна тежест на обратната вариация (IVW), за да се получи обща оценка.

Второто и третото допускане са по-трудно валидирани и могат да бъдат нарушени в случай на наследствен объркващ фактор, който засяга връзката експозиция-резултат и променя причинно-следствената оценка. Такива объркващи фактори могат да доведат до инструменти с пропорционални ефекти върху експозицията и резултата, като по този начин нарушават предположението за сила на инструмента, независимо от директния ефект (InSIDE), което изисква независимост на експозицията и ефектите на директния резултат. Има няколко разширения на общия IVW метод за MR анализ, включително MR-Egger, който позволява насочена плейотропия на инструментите и се опитва да коригира оценката на каузалната регресия. Други разширения, като медианата и базираните на мода оценители, предполагат, че поне половината от или най-често срещаните генетични инструменти са валидни/неплейотропни. Въпреки това, въпреки тези разширения и спокойни предположения, всички тези класически MR методи са значително недостатъчни и все още страдат от две основни ограничения. Първо, те използват само подгрупа от маркери като инструменти (значими маркери за целия геном), което често размива истинската връзка между чертите. Второ, те пренебрегват наличието на потенциален латентен наследствен объркващ фактор на връзката експозиция-резултат (напр. индекс на телесна маса, образователни постижения, ниво на физическа активност на работното място или материални лишения).

LHC-MR също използва обобщена статистика на GWAS 36, но важното е, че този нов метод използва по подходящ начин генетични маркери за целия геном за оценка на двупосочни причинно-следствени ефекти, директна наследственост и объркващи ефекти, като същевременно отчита припокриването на пробите. LHC-MR може да се разглежда като разширение на регресията на резултата за неравновесие на връзката (LDSC) 57, предназначена да оцени наследствеността на чертата, тъй като моделира всички ефекти на генетични маркери като случайни, но допълнително оценява двупосочните причинно-следствени ефекти, както и други параметри. LHC-MR разширява стандартния MR с две проби чрез моделиране на латентен (неизмерен) наследствен объркващ фактор, който влияе на експозицията и характеристиките на резултата. Това позволява на LHC-MR да диференцира SNP на базата на тяхната съвместна асоциация с двойка черти и да разграничи наследственото объркване, което води до генетична корелация от действителната причинно-следствена връзка. По този начин безпристрастният двупосочен причинно-следствен ефект между тези две черти се оценява едновременно с объркващия ефект върху всяка черта (фиг. 2a, b). Рамката на LHC-MR, със своите множество пътища, чрез които SNPs могат да повлияят на чертите, както и възможността за нулеви ефекти, правят LHC-MR по-прецизен при оценяване на причинно-следствените ефекти в сравнение със стандартните MR методи (т.е. MR egger, претеглена медиана , обратно претеглена дисперсия, прост режим и претеглен режим).

Функцията на вероятността за LHC-MR, която се извлича от сместа от различни пътища, чрез които SNPs в целия геном могат да имат ефект (действайки или върху експозицията, резултата, объркващия фактор или комбинациите от тези три), е след това оптимизира дадени произволни начални стойности за параметрите, които може да оцени. След това оптимизирането на функцията на вероятността дава стойността на оценката на максималната вероятност (MLE) за набор от оценени параметри, включително двупосочния причинно-следствен ефект между експозицията и резултата, както и силата на объркващия ефект върху всяка от тези две черти. Стандартните грешки на всеки от параметрите, оценени с помощта на LHC-MR, бяха получени чрез прилагане на блокова процедура, при която ефектите на SNP се разделят на блокове и MLE се изчислява отново по начин с изключване на един блок. След това дисперсията на оценките може да бъде изчислена от резултатите от различните MLE оптимизации. Освен това, причинно-следствените оценки, получени от LHC-MR, са по скалата на 1 стандартно отклонение (SD) разлика в резултатите при 1 SD промяна на експозицията поради използването на стандартизирани обобщени статистики за двете черти.

Анализ на чувствителността, при който моделът беше допълнително коригиран за изходното ниво на физическа активност по време на работа, ходене или стоене на работното място и Таунсенд Депривационен индекс беше проведен допълнително.

Средна физическа активност и общо когнитивно функциониране.

LHC-MR, приложен към обобщена статистика, принадлежаща към модел 1, не показва доказателства за потенциален причинно-следствен ефект от средната физическа активност върху когнитивното функциониране (b=0.245, CI95% =[−0 .01,0.50], P{{10}}.065) (Таблица 1, Фиг. 3) и няма доказателства за обратното причинен ефект (b=−0,145, CI95%.=[−0,26,−0,03], P=0.013 [ =0.008]). По подобен начин стандартните MR методи като IVW, MR Egger, претеглена медиана, прост режим и претеглен режим дават незначими причинно-следствени оценки в двете посоки (Таблица 2), използвайки 129 значими за целия геном единични нуклеотидни полиморфизма (SNPs) като инструменти за когнитивно функциониране и 6 SNP за средно ускорение.

Умерена физическа активност и общо когнитивно функциониране.

LHC-MR, приложен към фракцията от ускорения, съответстваща на умерена физическа активност, показва потенциален положителен причинно-следствен ефект от умерена физическа активност върху по-добро когнитивно функциониране (b=0.32, CI95% =[{{5} }.17,0.47], P=2.89e−05) (Таблица 1, Фиг. 3). Не открихме доказателства за обратния причинно-следствен ефект (b=−0.071, CI95%.=[−0,15, 0,01], P{{23} }.078 [ =0.008]). Както беше установено при средна физическа активност, няма доказателства за наличието на наследствено объркващо заболяване. Стандартните MR методи дават незначими причинно-следствени оценки и в двете посоки (Таблица 2).

Интензивна физическа активност и общо когнитивно функциониране.

LHC-MR, приложен към фракцията от ускорения, съответстваща на интензивна физическа активност върху когнитивното функциониране, показва потенциален положителен причинно-следствен ефект на интензивна физическа активност върху по-добро когнитивно функциониране (b=0.22, CI95% =[{ {5}}.06,0.37], P=0.007) (Таблица 1, Фиг. 3). Не открихме доказателства за обратния причинно-следствен ефект (b=−0,031, CI95%.=[-0.08, 0.02], P=0.237 [ {{ 24}}.008]). Както беше установено при средна и умерена физическа активност, няма доказателства за наличието на наследствен объркващ фактор. Трябва да се отбележи, че коефициентът на този причинно-следствен ефект е качествено по-слаб от този на причинно-следствения ефект на умерена физическа активност върху когнитивното функциониране (b=0.22 срещу b=0.32). Стандартните MR методи дават незначими причинно-следствени оценки и в двете посоки (Таблица 2).

Анализи на чувствителността.

Тествахме друг модел, при който беше направена допълнителна корекция за изходното ниво на физическа активност по време на работа, ходене или стоене на работа, както и индекса на лишенията на Townsend. LHC-MR, приложен към обобщени статистики, произтичащи от този втори модел, показа резултати, съответстващи на тези от първия модел (b=0.22, CI95% =[−0.{{8} }5,0.50], P{{10}}.111 и b=−0,090, CI95% =[−0,23 ,0.05], P=0.200, съответно). И двата модела не показват доказателства за наличието на наследствен объркващ фактор. Поради сходството в резултатите между тези модели, ние не проведохме този втори модел при умерена и интензивна физическа активност.

Дискусия

Основни констатации.

Това проучване използва генетично информиран метод, който предоставя доказателства за предполагаеми причинно-следствени връзки за изследване на двупосочните асоциации между базираната на акселерометър физическа активност и общото когнитивно функциониране. Въз основа на широкомащабни GWAS открихме доказателства за потенциални причинно-следствени ефекти, което предполага, че по-високите нива на умерена и интензивна физическа активност водят до повишено когнитивно функциониране. В обратната посока не наблюдавахме доказателства за причинен ефект на когнитивното функциониране върху физическата активност. Следователно нашето проучване предполага благоприятен ефект от умерена и интензивна физическа активност върху когнитивното функциониране, но не предоставя доказателства, че повишеното когнитивно функциониране насърчава ангажирането с повече физическа активност.

Сравнение с предишни проучвания

Предишни прегледи и мета-анализи на обсервационни проучвания показват благоприятен ефект на физическата активност върху когнитивното функциониране 6,9,10,27. Въпреки това, доказателствата, произтичащи от интервенционните проучвания, бяха неубедителни 11,12,14–16,58. Твърди се, че тези несъответствия могат да се припишат основно на специфичните за дизайна инструменти, използвани за оценка на физическата активност 14. По-конкретно, много наблюдателни проучвания разчитат на измервания на физическата активност, отчетени от самите тях, докато проучванията на интервенцията често разчитат на физическа активност, измерена с акселерометър , или накарайте хора да тренират при наблюдавани условия. С други думи, доказателства за благоприятен ефект на физическата активност върху когнитивното функциониране може да са се появили в обсервационни проучвания поради самоотчитания характер на мерките, които те обикновено използват. И все пак в нашето проучване резултатите се основават на физическа активност, оценена с акселерометър, като по този начин частично изключват това обяснение. Следователно, нашите констатации допълнително подкрепят литературата, която демонстрира защитна роля на физическата активност върху когнитивното функциониране и я разшири, като използва мярка, базирана на акселерометър.

Трябва да се отбележи, че резултатите, получени от LHC-MR, се различават от тези, получени със стандартни MR методи. Най-малко три ключови разлики в методите могат да обяснят това разминаване: i) стандартният MR използва само значими маркери за целия геном, ii) стандартният MR е предубеден в случай на припокриване на проби (както е случаят в това проучване) и следователно тяхната оценка може да бъдат предубедени към наблюдателната корелация и iii) LHC-MR изрично моделира корелирана плейотропия, за разлика от стандартния MR. Съответно нашите резултати, получени от LHC-MR, се очаква да бъдат по-стабилни от тези, получени от стандартен MR. Тъй като LHC-MR не можа да намери доказателство за наличието на наследствено объркващо вещество, корелираната плейотропия е по-малко вероятна или може да има множество объркващи фактори с противоположни ефекти, които взаимно се отменят. Това откритие подчертава, че основната причина за разликата между LHC-MR и класическите MR методи е статистическата мощност. За тестване на обратния причинно-следствен ефект (когнитивност върху физическата активност) разполагахме с многобройни инструменти, които гарантираха, че всички MR методи са с добра мощност и дават едно и също заключение (нулев ефект). Ефектът напред (физическата активност върху когнитивните способности) разчита само на няколко (слаби) инструмента, което прави класическите MR методи значително недостатъчни. Това е типът ситуация, при която методи като LHC-MR, които използват генетични маркери за целия геном, са от решаващо значение за улесняване на откриването. Важно е да се отбележи, че докато статистическите заключения от класическите и LHC-MR методи се различават, техните оценки на ефекта не се различават значително, което предполага, че няма несъответствие в резултатите, но че те имат различна прецизност. И накрая, ние признаваме, че предположенията за LHC-MR може да бъдат нарушени и следователно резултатите все още трябва да се разглеждат предпазливо. И все пак, докато допусканията на LHC-MR може да не са валидни, е известно, че допусканията на другите пет метода не са валидни поради недостатъчно значими инструменти за целия геном.

Доколкото ни е известно, нашето изследване е първото, което изследва потенциалната причинно-следствена връзка между физическата активност и когнитивното функциониране, използвайки генетично информиран метод. Известни са ни само две други негенетични проучвания, които изследват потенциалните двупосочни връзки между физическата активност и когнитивното функциониране 1,13. За разлика от настоящото проучване, тези две проучвания наблюдават положително влияние на когнитивното функциониране върху физическата активност. Най-малко два фактора могат да обяснят разликите в наблюдаваните резултати. Първо, и двете проучвания се основават на надлъжна оценка на двете черти, докато нашият подход се основава на генетично инструментирана техника за причинно-следствени изводи (LHC-MR). Второ, тези проучвания се основават на физическа активност, отчетена от самите тях, а не на физическа активност, измерена с акселерометър, която може да не отразява точно обективното ниво на физическа активност.

Нашите резултати, получени с наскоро подобрени генетично информирани анализи (LHC-MR), подчертават потенциално критичната роля на физическата активност, по-специално на умерена и енергична интензивност, върху когнитивното функциониране. Все пак трябва да се отбележи, че изчисленият ефект от умерената физическа активност върху когнитивното функциониране е около 1,5 пъти по-силен от ефекта на интензивната физическа активност. Доколкото ни е известно, това изследване е първото, което оценява и сравнява причинно-следствените връзки на умерената и интензивна физическа активност с когнитивното функциониране, използвайки генетично информиран метод, базиран на широкомащабни масиви от данни. Въпреки че са необходими допълнителни доказателства, това проучване потвърждава важността на изследването на степента, до която интензивността на физическата активност смекчава ефектите, наблюдавани върху когнитивното функциониране 43.

Методът LHC-MR разкрива две причинно-следствени връзки, които са съвместими една с друга. Важно е, че тези констатации са в съответствие с теоретичната и експериментална работа, обясняваща механизмите, лежащи в основата на връзката между физическата активност и когнитивното функциониране. Резултатите, получени както с LHC, така и със стандартните MR методи, не показват доказателства за ефект на средната физическа активност върху когнитивното функциониране. Това чувство вероятно може да се обясни с физически дейности с ниска интензивност (напр.<100 mg) that are part of the average physical activity, which further suggests that physical activity should be of moderate-to-vigorous intensity to benefit cognitive functioning.

Липсата на доказателства за обратен причинно-следствен ефект на когнитивното функциониране върху физическата активност може да се обясни отчасти с по-ниската мощност на този анализ поради по-малкия размер на извадката на GWAS за физическа активност (n=91,084) в сравнение с размерът на извадката от GWAS на когнитивното функциониране (n=257,841). Тази липса на доказателства контрастира с други проучвания, които твърдят, че когнитивното функциониране е критично за подпомагане на ангажираността с физическа активност 20,29,30. Тази разлика може да се обясни поне по два начина. Първо, предишни проучвания, изследващи положителния ефект на когнитивните функции върху физическата активност, разчитаха на самоотчитана физическа активност, която може да промени наблюдаваните асоциации 1,17,20. Второ, нашето проучване разчита на общото когнитивно функциониране, докато предишните резултати подчертават специфичното значение на ресурсите за инхибиране, които може да са необходими за противодействие на автоматичната тенденция за минимизиране на усилията 20, 29–31, 59, 60. Следователно бъдещите проучвания трябва да изследват специфичните връзки между двигателното инхибиране и физическата активност, когато такива данни са налични.

Силни страни и ограничения

Сред силните страни на настоящото проучване са използването на широкомащабни масиви от данни, разчитането на инструменти, получени от обективни мерки за физическа активност, и прилагането на стабилен генетично информиран метод, който може да оцени причинно-следствените ефекти. Това проучване обаче има няколко характеристики, които ограничават изводите, които могат да бъдат направени. Първо, мярката за когнитивното функциониране обхваща множество области на ефективност, което намалява спецификата на когнитивното функциониране, което е оценено. Тази функция ограничава способността ни да оценяваме предполагаемите причинно-следствени ефекти между специфично когнитивно функциониране, като двигателно инхибиране, и физическа активност. Второ, MR анализът е предназначен да изясни ефекта на експозиция през целия живот върху резултат през целия живот (освен в специални случаи, когато генетичните фактори имат зависещи от времето ефекти), поради което не е подходящ за изследване на времевите аспекти на тези причинно-следствени връзки. Трето, 2-методите за MR на проби изискват ефектите на SNP върху експозицията да са хомогенни между двете проби. Тук, тъй като нашите две проби се различават по възраст, ние разчитаме на предположението, че тези генетични ефекти не се променят в зависимост от възрастта. Това предположение често се оказва вярно, въпреки че има редки изключения 61. Следователно все още е възможно генетичните варианти, свързани с физическата активност и когнитивната функция, да се различават през целия живот. Например, генетичните варианти, свързани с когнитивното развитие, поддържането и упадъка, могат силно да се различават. По същия начин, генетичната вариация, предвиждаща ангажираност с физическа активност в ранна възраст, може да се различава от тази, прогнозираща ангажираност в зряла възраст или в късна възраст. Съответно, тъй като възрастовият диапазон между извадката не е еквивалентен (40 до 60 години за UK Biobank срещу 8 до 96 години в консорциума COGENT) и най-важното, тъй като физическата активност е оценена само в UK Biobank, която осигурява най-тесен възрастов диапазон, потенциалните разлики в генетичните варианти в зависимост от възрастта на индивида може да са повлияли на текущите открития. Следователно тестването до каква степен възрастта може да повлияе на генетичните варианти, свързани с физическата активност и когнитивните функционални черти, е оправдано в бъдещи проучвания. Четвърто, LHC-MR може да бъде ограничен от ниската наследственост на чертите, потенциално причинявайки бимодални/ненадеждни оценки. Пето, LHC-MR предполага единичен объркващ фактор (или няколко с подобни ефекти), но съществува ограничение, когато присъстват множество объркващи фактори с подобни, но противоположни посоки на въздействие върху интересуващите ни характеристики, което води до по-висок процент на неправилно откриване. Шесто, въпреки че коефициентите, оценени с LHC-MR, не се различават статистически от коефициентите, оценени с класически MR, важно е да се признае, че нито един класически MR не е успял да намери значителна връзка между физическата активност и когнитивната функция. Съответно, дори ако можем да бъдем доста уверени в оценката, предоставена от новоразработените методи, изглежда по-разумно да се счита, че настоящите констатации са временни и трябва да бъдат възпроизведени. И накрая, заслужава да се отбележи, че генетичните инструменти са разработени върху предимно бяла популация от европейски произход, което ограничава възможността за обобщаване на резултатите.
Заключение и политически последици

Нашите открития предоставят предварителна подкрепа за еднопосочна връзка, при която по-високите нива на умерена и интензивна физическа активност водят до подобрено когнитивно функциониране. Тези резултати подчертават съществената роля на умерената и интензивна физическа активност за поддържане или подобряване на общото когнитивно функциониране. Следователно здравните политики и интервенции, които насърчават умерена и интензивна физическа активност, са подходящи за подобряване на когнитивното функциониране или забавяне на неговия спад.

Наличност на данни

Наборите от данни, използвани за анализа, са открито достъпни от резултатите на Neale Lab GWAS на http://www.nealelab. is/uk-biobank и от Изтеглянията на Консорциума за генетична асоциация на социалните науки на https://www.thess gac.org/data. Само новият набор от данни GWAS, създаден за фракциите на физическата активност, е достъпен с разрешение от UK Biobank.

Препратки

1. Cheval, B. et al. Връзка между намаляването на когнитивните ресурси и физическата активност. Здравна психология. 39, 519–528 (2020).

2. Cheval, B. et al. Ефект от социално-икономическите обстоятелства в ранна възраст и в зряла възраст върху физическата неактивност. Med. Sci. Спортни упражнения. 50, 476–485 (2018).

3. DiPietro, L. Физическа активност при стареене: Промени в моделите и връзката им със здравето и функцията. J. Gerontol. A Biol. Sci. Med. Sci. 56, 13–22 (2001).

4. Леви, Р. Когнитивен спад, свързан със стареенето. Вътр. Psychogeriatr. 6, 63–68 (1994).

5. Sebastiani, P. et al. Модели на многодомейн когнитивно стареене при участници в семейното проучване за дълъг живот. Geroscience 42, 1335–1350 (2020).

6. Баумгарт, М. и др. Обобщение на доказателствата за модифицируеми рискови фактори за когнитивен упадък и деменция: Популационна перспектива. Алцхаймеров демент. 11, 718–726 (2015).

7. Blondell, SJ, Hammersley-Mather, R. & Veerman, JL Предотвратява ли физическата активност когнитивен спад и деменция?: Систематичен преглед и мета-анализ на надлъжни проучвания. BMC Public Health 14, 510 (2014).

8. Hamer, M., Terrera, GM & Demakakos, P. Физическа активност и траектории в когнитивната функция: Английско надлъжно изследване на стареенето. J. Epidemiol. Здраве на общността 72, 477–483 (2018).

9. Morgan, GS и др. Физическа активност на средна възраст и деменция в по-късен живот: Констатации от бъдеща група мъже в Caerphilly, Южен Уелс и мета-анализ. J. Alzheimers Dis. 31, 569–580 (2012).

10. Соф, Ф. и др. Физическа активност и риск от когнитивен спад: мета-анализ на проспективни проучвания. J. Intern. Med. 269, 107–117 (2011).

11. Angevaren, M., Aufdemkampe, G., Verhaar, H., Aleman, A. & Vanhees, L. Физическа активност и подобрена годност за подобряване на когнитивната функция при възрастни хора без известни когнитивни увреждания. Cochrane Database Syst. Rev. 3, CD005381 (2008).

12. Colcombe, S. & Kramer, AF Фитнес ефекти върху когнитивната функция на възрастни хора: мета-аналитично проучване. психол. Sci. 14, 125–130 (2003).

13. Daly, M., McMinn, D. & Allan, JL Двупосочна връзка между физическата активност и изпълнителната функция при възрастни хора. Преден. тананикам Neurosci. 8, 1044 (2015).

14. Sabia, S. et al. Физическа активност, когнитивен спад и риск от деменция: 28-годишно проследяване на кохортно проучване Whitehall II. брит. Med. J. 357, j2709 (2017).

15. Сноудън, М. и др. Ефект от упражненията върху когнитивното представяне при по-възрастни хора, живеещи в общността: Преглед на опити за интервенция и препоръки за практика и изследвания в областта на общественото здраве. J. Am. гериатр. Soc. 59, 704–716 (2011).

For more information:1950477648nn@gmail.com