bgезик
Начало / знание / Съдържание

знание

Генетика на остеопонтин при пациенти с хронично бъбречно заболяване: немското проучване за хронично бъбречно заболяване Ⅳ

Jun 11, 2024

Плазмен протеом.

Освен това използвахме обобщена статистика на GWASплазмени протеини(pGWAS) от Sun et al. [22] за провеждане на анализ на колокализация за идентифициране на последователни сигнали за асоцииране между OPN и протеини с ефекти в cis, както и в trans. За разлика от данните от GTEx и NephQTL, наличното обобщение на pGWAS за целия геном позволява оценка на двата ефекта. За откриване на колокализация с cis-pQTLs, бяха извлечени pGWAS обобщени статистически данни за всеки протеин-генен регион (генен регион ± 500 kb, cis регион). Според OPN локуса и 100kb регион около него, ние проверихме дали някой от cis pGWAS екстрактите се припокрива и има p-стойност на pGWAS асоциация от<0.05/2 (Bonferroni correction for two OPN loci). For all hereby selected proteins, we then extracted the protein-gene-region from the OPN GWAS summary statistics and ran colocalization within the protein-gene-region. For potential colocalization with trans-pQTLs, we selected all proteins with pGWAS association p-values <0.05/2/3,000 (Bonferroni correction for the two OPN loci and number of proteins evaluated in pGWAS) within a 100kb region around an OPN-associated index SNP. For all hereby selected proteins, colocalization analyses were conducted within the ±500kb region of the OPN-associated index SNP.

5

Органична здравословна храна за здравето на бъбреците


За колокализиращи протеини, анализ на обогатяване на генна онтология (GO) (http://geneontology. org/, [101,102]) под формата на тест за свръхпредставяне на PANTHER [103] с двата набора от данни за анотации на GO клетъчен компонент и GO молекулен функция (homo sapiens), тъй като бяха проведени справки за оценка на обогатени категории, към които бяха причислени идентифицираните протеини. Като цяло 20 595 човешки гени са картографирани към различни термини, свързани с клетъчни компоненти и молекулярна функция. Дадена категория се счита за обогатена, ако и двете, коригираната с Bonferroni p-стойност на точния тест на Фишер и степента на фалшиви открития, базирана на процедурата на Benjamini-Hochberg, са<0.05


UKB заболявания. И накрая, ние използвахме GWAS от базата данни GeneAtlas (http://geneatlas. Roslin.ed.ac.uk/), за да извършим анализ на колокализация за двата репликирани OPN локуса (±500kb) и всички черти на двоично заболяване на UKB, които показват геном- широки значими асоциации (р-стойност<5.0E-08) in at least one of the two replicated OPN loci. Overall, GeneAtlas comprises GWAS results of 660 binary disease traits of ~450,000 UKB participants [23]. In addition, we adopted the conditional colocalization analysis approach which was first applied in a GWAS of plasma proteome [104].

 Performing colocalization on conditionally independent association statistics could reveal true colocalization signals that were missing when using marginal association statistics in the presence of multiple independent association signals. We applied the GCTA COJO Slct algorithm to identify independent association signals in the OPN region for the seven traits [105], which showed a trait association signal different from the OPN signal (H3: p1.2>{{0}}.8). Почистеният и приписан GCKD генотип набор от данни, споменат по-горе, беше използван като LD справка от GCTA. Зададохме границата на колинеарност на 0,1, за да бъде консервативна. За локуси с повече от 1 независим сигнал беше извършен приблизителен условен анализ от алгоритъма GCTA COJO-Cond за генериране на статистика на условната асоциация, обусловена от другите независими SNP в региона [105]. И накрая, анализите на колокализация бяха извършени както преди за всеки от независимите SNP, използвайки статистиката на условната асоциация като вход.

36

Обобщено тестване на редки варианти

Като цяло, 4879 GCKD участници с пълни данни за измервания на генотип (Exome чип), eGFR, UACR и log2(OPN) бяха включени в анализа на агрегираното тестване на редки варианти (S1 Фигура). Както беше описано по-рано [106], два вида тестове за агрегиране на редки варианти (тест за натоварване, тест за асоцииране на ядрото на последователност [SKAT]), внедрени в R пакета seqMeta (v1.6.7, [107]), бяха проведени с помощта на данни за чип на exome и log2 (OPN) измервания (резултат). На ген, варианти с MAF<1% and having a major effect on the gene product (nonsynonymous, stop gain/loss, splicing; "qualifying variants") as annotated by dbNSFP v.2.0 were aggregated [24,25]. Results were filtered to retain genes with cumulative minor allele count (MAC) �10 and with �2 contributing variants per gene. Analyses were adjusted for age, sex, log(eGFR), and log(UACR). To adjust for multiple testing, the statistical significance level was corrected for the number of assessed genes (N = 17,575) and the two conducted tests: 0.05/(2×17,575) = 1.4E-06. Moreover, analyses were repeated for significantly associated genes additionally adjusted for the two replicated OPN loci.

14

Репликация на идентифицирани локуси в изследването на младите финландци

Трите OPN локуса, идентифицирани в GWAS на участниците в GCKD, бяха тествани за репликация в кохортата на проучването за сърдечносъдов риск при млади финландци (YFS). Тук плазмената OPN беше измерена чрез ензимно-свързан имуносорбентен анализ (Human Osteopontin Quantikine kit, R&D Systems, САЩ) от проби, размразени за първи път за анализа през 2007 г. Проби от 2442 участници и 546 677 генотипирани SNPs бяха налични за допълнителен анализ след QC и импутация. Допълнителни подробности могат да бъдат намерени в S1 Методи. За избрания локус, анализът на асоциацията на log2(OPN) върху дозата на SNP (добавка) се формира чрез монтиране на линейни регресионни модели, коригирани за възраст, пол и eGFR чрез използване на SNPTEST v2.5.4 [89]. GFR беше оценен с уравнението на изследването MDRD и log2-трансформиран преди анализа [108]. Репликацията се определя от p-стойност на едностранна асоциация<0.05/3 (Bonferroni correction for three OPN loci).

12

Благодарности Ние сме благодарни за желанието на пациентите с ХБН да участват в проучването на GCKD. Високо се оценяват огромните усилия на изследователския персонал от различните регионални центрове. Благодарим на големия брой нефролози, които осигуряват рутинни грижи за пациентите и си сътрудничат с проучването GCKD. Изследователите на GCKD са изброени в информацията S1. Пълен списък на нефролозите, които в момента си сътрудничат с изследването на GCKD, е достъпен на (http://gckd.org).

Авторски принос Концептуализация: Peggy Sekula, Ulla T. Schultheiss.

Куриране на данни: Юронг Ченг, Йонг Ли, Нора Шерер, Франциска Грунднер-Кулеман, Терхо Лехтимаки, Биниша Х. Мишра, Оли Т. Райтакари, Матиас Наук, Кай-Уве Екард, Пеги Секула, Ула Т. Шултхайс.

Официален анализ: Юронг Ченг, Йонг Ли, Нора Шерер, Франциска Грунднер-Кулеман, Биниша Х. Мишра, Пеги Секула, Ула Т. Шултхайс.

Придобиване на финансиране: Terho Lehtima¨ki, Olli T. Raitakari, Kai-Uwe Eckardt, Peggy Sekula, Ulla T. Schultheiss.

Разследване: Binisha H. Mishra, Olli T. Raitakari, Peggy Sekula, Ulla T. Schultheiss.

Методология: Yurong Cheng, Yong Li, Nora Scherer, Franziska Grundner-Culemann, Binisha H. Mishra, Matthias Nauck, Peggy Sekula, Ulla T. Schultheiss.

Администрация на проекта: Peggy Sekula, Ulla T. Schultheiss.

Ресурси: Peggy Sekula, Ulla T. Schultheiss.

Софтуер: Yurong Cheng, Yong Li, Binisha H. Mishra, Peggy Sekula, Ulla T. Schultheiss.

Надзор: Нора Шерер, Франциска Грунднер-Кулеман, Пеги Секула, Ула Т. Шултхайс.

Валидиране: Yurong Cheng, Yong Li, Nora Scherer, Franziska Grundner-Culemann, Terho Lehtima¨ki, Binisha H. Mishra, Olli T. Raitakari, Matthias Nauck, Kai-Uwe Eckardt, Peggy Sekula, Ulla T. Schultheiss.


Референции

1. Калета Б. Ролята на остеопонтина при бъбречни заболявания. Inflamm Res. 2019 г.; 68 (2): 93–102. https://doi. org/10.1007/s00011-018-1200-5 PMID: 30456594.

2. Denhardt DT, Guo X. Остеопонтин: протеин с различни функции. Faseb j. 1993 г.; 7(15):1475–82. Epub 1993/12/01. PMID: 8262332.

3. Ross FP, Chappel J, Alvarez JI, Sander D, Butler WT, Farach-Carson MC и др. Взаимодействията между протеините на костния матрикс остеопонтин и костния сиалопротеин и остеокластния интегрин алфа v бета 3 потенцират костната резорбция. Вестник по биологична химия. 1993 г.; 268 (13): 9901–7. Epub 1993/05/05. PMID: 8486670.

4. Green PM, Ludbrook SB, Miller DD, Horgan CM, Barry ST. Структурните елементи на остеопонтин SVVYGLR мотива са важни за взаимодействието с алфа (4) интегрини. FEBS Lett. 2001 г.; 503 (1): 75–9. https://doi.org/10.1016/s0014-5793(01)02690-4 PMID: 11513858.

5. Hu DD, Lin EC, Kovach NL, Hoyer JR, Smith JW. Биохимично характеризиране на свързването на остеопонтин с интегрини алфа v бета 1 и алфа v бета 5. J Biol Chem. 1995 г.; 270(44):26232–8. https://doi.org/10.1074/jbc.270.44.26232 PMID: 7592829.

6. Xie Y, Sakatsume M, Nishi S, Narita I, Arakawa M, Gejyo F. Експресия, роли, рецептори и регулиране на остеопонтин в бъбреците. Kidney Int. 2001 г.; 60(5):1645–57. https://doi.org/10.1046/j.1523- 1755.2001.00032.x PMID: 11703581.

7. Rabb H, Barroso-Vicens E, Adams R, Pow-Sang J, Ramirez G. Алфа-V/бета-3 и алфа-V/бета-5 разпределение на интегрин в неопластичен бъбрек. Am J Nephrol. 1996 г.; 16(5):402–8. https://doi.org/10.1159/ 000169032 PMID: 8886177.

8. Lopez CA, Hoyer JR, Wilson PD, Waterhouse P, Denhardt DT. Хетерогенност на експресията на остеопонтин сред нефроните в миши бъбреци и повишена експресия в склеротични гломерули. Лабораторни изследвания; списание за технически методи и патология. 1993 г.; 69(3):355–63. Epub 1993/09/01. PMID: 8377476.

9. Giacopelli F, Marciano R, Pistorio A, Catarsi P, Canini S, Karsenty G, et al. Полиморфизмите в промотора на остеопонтин влияят върху неговата транскрипционна активност. Физиологична геномика. 2004 г.; 20 (1): 87–96. Epub 2004/10/14. https://doi.org/10.1152/physiolgenomics.00138.2004 PMID: 15479859.

10. Salimi S, Noora M, Nabizadeh S, Rezaei M, Shahraki H, Milad MK и др. Асоциация на полиморфизма на остеопонтин tin rs1126616 и по-високо серумно ниво на остеопонтин с лупусен нефрит. Biomed Rep. 2016; 4(3):355–60. Epub 2016/03/22. https://doi.org/10.3892/br.2016.589 PMID: 26998275; PubMed Central PMCID: PMC4774351.

11. Forton AC, Петри MA, Goldman D, Sullivan KE. Полиморфизмът на остеопонтин (SPP1) е свързан със системен лупус еритематозус. Хъм Мутат. 2002 г.; 19(4):459. Epub 2002/04/05. https://doi.org/10. 1002/humu.9025 PMID: 11933203.

12. Xu AP, Bai J, Lu¨ J, Liang YY, Li JG, Lai DY и др. Полиморфизъм на остеопонтин ген във връзка със системен лупус еритематозус при китайски пациенти. Chin Med J (Engl). 2007 г.; 120(23):2124–8. Epub 2008/01/03. PMID: 18167187.

13. Fathy R, Elsayed GR, Hasan AS. Остеопонтин 9250 C/T генен полиморфизъм при пациенти с египетски лупусен нефрит. SL Клинична медицина: Изследвания. 2021 г.; 4(1):120.

14. Kaleta B, Krata N, Zagozdzon R, Mucha K. Полиморфизъм на остеопонтин ген и екскреция на OPN в урината при пациенти с имуноглобулинова А нефропатия. клетки. 2019 г.; 8(6). https://doi.org/10.3390/cells8060524 PMID: 31159229; PubMed Central PMCID: PMC6628186.

15. Cheema BS, Iyengar S, Ahluwalia TS, Kohli HS, Sharma R, Shah VN и др. Асоциация на полиморфизъм на промотор на ген Osteo pontin с чувствителност към диабетна нефропатия при азиатски индианци. Clinica chimica Acta; Международен журнал за клинична химия. 2012 г.; 413 (19–20): 1600–4. Epub 2012/05/ 16. https://doi.org/10.1016/j.cca.2012.04.028 PMID: 22584029.


Може да харесаш също