Индуцирана от глюкоза и не-глюкоза митохондриална дисфункция при диабетно бъбречно заболяване

Резюме:Митохондриална дисфункцияиграе важна роля в патогенезата и прогресията надиабетно бъбречно заболяване(DKD). В този преглед ще обсъдим митохондриалната дисфункция, наблюдавана припредклинични модели на DKDкакто и в клинични DKD с фокус върхуокислително фосфорилиране(OXPHOS), митохондриаленреактивни кислородни видове(mtROS), биогенеза, делене и сливане, митофагия и митохондриални биомаркери в урината. Ще бъдат обсъдени както индуцирана от глюкоза, така и неиндуцирана от глюкоза митохондриална дисфункция. По отношение на индуцираната от глюкоза митохондриална дисфункция, настъпва енергийното преминаване от OXPHOS към аеробна гликолиза, наречено ефект на Варбург, и получените токсични междинни продукти на глюкозния метаболизъм допринасят заНараняване, предизвикано от DKD. По отношение на неиндуцираната от глюкоза митохондриална дисфункция, ще прегледаме ролите на липотоксичността, хипоксията и вазоактивните пътища, включително сигналните пътища на ендотелин-1 (Edn1)/Edn1 рецептор тип А. Въпреки че относителният принос на всеки от тези пътища към DKD остава неясен, целта на този преглед е да подчертае сложността намитохондриална дисфункцияв DKD и да обсъдим как маркерите за митохондриална дисфункция могат да ни помогнат да се разслоимпациенти с риск от DKD. 

Ключови думи: диабетно бъбречно заболяване; митохондриална дисфункция;митохондриални реактивни кислородни видове; Варбург ефект

НАТИСНЕТЕ ТУК, ЗА ДА ВЗЕМЕТЕ НАТУРАЛЕН ОРГАНИЧЕН ЕКСТРАКТ ОТ ЦИСТАНША С 25% ЕХИНАКОЗИД И 9% АКТЕОЗИД ЗА БЪБРЕЧНАТА ФУНКЦИЯ

1. Въведение

Броят на пациентите със захарен диабет се увеличава идиабетно бъбречно заболяване(DKD) е важна причина задиабетна микроваскуларнаусложнения, които представляват независим рисков фактор за смъртност и сърдечно-съдови събития [1].

Бъбреците са един от най-изискващите енергия органи и след сърцето имат втората най-висока експресия на протеини, участващи в митохондриалната функция и консумацията на кислород [2,3]. Бъбреците се нуждаят от енергия главно за реабсорбция на разтворени вещества, наред с други задачи, включително отстраняване на отпадъците, поддържане на електролитен и течен баланс и киселинно-алкална хомеостаза [4]. Генерирането на йонен градиент през плазмената мембрана от Na+/K+ -ATPase е от съществено значение за реабсорбцията на разтвореното вещество. Следователно се предполага, че митохондриалната дисфункция играе централна роля в патогенезата и прогресията на бъбречните заболявания, включително DKD [5–7].

Тъй като всеки компонент на нефрона има различна роля и различни енергийни изисквания, причините и фенотипите на митохондриалната дисфункция могат да се различават при различните видове клетки в бъбрека. В този преглед ще обсъдим свързаните с глюкозата и несвързаните пътища на митохондриална дисфункция, допринасящи за DKD по отношение на категориите, както и причините.

2. Митохондриална дисфункция при DKD

Поради критичната роля на митохондриите като електроцентрала на клетките, митохондриалната дисфункция традиционно се отнася до промяна в производството на аденозин трифосфат (ATP) чрез окислително фосфорилиране (OXPHOS). Въпреки това, тъй като нашето разбиране за различните роли, които играят митохондриите, се разшири, митохондриалната дисфункция сега включва всеки анормален биологичен процес в митохондриите [7]. В този раздел ще обсъдим различни категории митохондриална дисфункция, възникваща при DKD, и ще обсъдим тяхната потенциална причинна роля (Фигура 1).

Фигура 1. Митохондриална дисфункция при DKD. Дали нивото на митохондриалната ROS е повишено или намалено е противоречиво и може да варира в зависимост от стадия на DKD. OXPHOS, митофагията и биогенезата обикновено са намалени. Повишеното делене и намаленото сливане причиняват фрагментация на митохондриите. OXPHOS: окислително фосфорилиране, ROS: реактивни кислородни видове, f: повишено.: намалено.

2.1. Митохондриално окислително фосфорилиране (OXPHOS)

Като електроцентрала на клетките, централната роля на митохондриите е производството на аденозин трифосфат (АТФ). Метаболитите от глюкоза, липиди и аминокиселини се транспортират в митохондриалната матрица, служейки като субстрати на цикъла на трикарбоксилната киселина (ICA) NADH и FADH2 се генерират заедно с реакционните захранващи електрони в Комплекси I и Il на веригата за транспортиране на електрони (ETC) . Тъй като електроните се транспортират през, Н+ йони се изпомпват в междумембранното пространство. Комплекс V или ATP синтаза използва този протонен градиент за генериране на ATP (Фигура 2). Индексите на активността и годността на OXPHOS включват скорост на потребление на кислород (OCR), производство на АТФ, мембранен потенциал и оценка на всеки комплекс (активност, образуване). Като цяло се наблюдава, че OCR в кората на бъбреците се повишава в ранна DKD, последвано от намаляване с напредването на DKD, докато в гломерулите и подоцитите OCR е намалено както в ранните, така и в късните фази на заболяването [5]. Въпреки че съществува известно несъответствие между резултатите от проучванията и сложната активност, е доказано, че са намалени поне в късния стадий на DKD (8,9]. Приносът на намаленото активиране на OXPHOS към DKD може да бъде изведен от наблюдението, че някои генетични мутации в OXPHOS , като еднонуклеотидни полиморфизми (SNP) в коензим 05 (CO05) и цитохромоксидаза (COX6A1), са свързани с DKD при хора (101. CO05 кодира метилтрансфераза, разположена в митохондриалната матрица, а COX6A1 кодира субединица на цитохром с, която е част от ЕТС.

Фигура 2. Електрон транспортна верига (ETC) във вътрешната мембрана на митохондриите. NADH и FADH2 от TCA цикъла даряват електрони на комплекси I и II. Тъй като електроните се транспортират през ETC, се генерира протонен градиент, който комплекс V или АТФ синтаза се свързва със синтеза на АТФ. Изтичането на електрони от ETC причинява производството на ROS. ADP, аденозин дифосфат; АТФ, аденозин трифосфат; Cyt C, цитохромен комплекс; ROS, реактивни кислородни видове; UQ, убихинон; TCA цикъл, цикъл на трикарбоксилни киселини.

2.2. Митохондриални реактивни кислородни видове (mtROS)

Откакто през 2000 г. Brownlee и колеги предложиха, че индуцираните от хипергликемия митохондриални реактивни кислородни видове (mtROS) са обединяващият механизъм на диабетните микроваскуларни усложнения, тази парадигма е преобладаваща [11,12]. Напоследък източникът на ROS при DKD и патогенната роля на ROS станаха противоречиви [13,14]. Въпреки че може да има консенсус, че увреждането, предизвикано от ROS, се увеличава при DKD, съществуват противоречиви проучвания относно промяната в производството на mtROS, което може да се отдаде на различните методи, използвани за откриване на mtROS или различните модели или времеви точки на DKD. Както при живи, така и при фиксирани db/db миши бъбреци се наблюдава повишена митохондриална ROS при използване на локализирана в митохондриалната матрица редукционно-окислителна чувствителна зелена флуоресцентна протеинова сонда [15]. Обратно, при инжектирани със стрептозотоцин (STZ) C57BL/6J мишки и Ins2- Akita мишки (DBA/B6 F1 мишки), намален митохондриален супероксид се наблюдава при системно приложение на дихидроетидий (DHE) както в живи, така и в фиксирани бъбреци [16]. Последното проучване не изключва производството на ROS в други клетъчни отделения, включително ендоплазмения ретикулум (ER) или ензимни системи като никотинамид аденин динуклеотид фосфат оксидаза (Nox). По-специално, възстановяването на митохондриалната биогенеза и активността на OX PHOS чрез активиране на аденозин монофосфат-активирана протеин киназа (AMPK) повишава mtROS и подобрява фенотипа на DKD, аргументирайки се срещу ролята на mtROS в подбуждането на DKD

ROS не играе изключително вредна роля в клетъчната биология. Митохондриалният хормезис е концепцията, че леко повишеният митохондриален супероксид в началото може да намали чувствителността към по-тежък клетъчен стрес [13]. ROS също играе съществена роля в определени клетъчни сигнални пътища, което изисква допълнително изясняване на сложните характеристики на ROS.

2.3. Биогенеза

Клетките се справят с нарастващото търсене на енергия чрез увеличаване на митохондриалната биогенеза, при която функционалните митохондрии се генерират чрез дублиране на митохондриална ДНК (mtDNA) и последващо бинарно делене. Активиран от пероксизомен пролифератор рецепторен коактиватор 1 (PGC1) играе централна роля в митохондриалната биогенеза [17]. PGC1 е транскрипционен регулатор на митохондриалните метаболитни пътища като оксидативно фосфорилиране (OXPHOS), TCA цикъл и метаболизъм на мастни киселини. PGC1 пероксизомен пролифератор-активирани рецептори (PPARs) и естроген-свързани рецептори (ERRs) също могат да служат като коактиватор на PGC1. PGC1 се димеризира с транскрипционни коактиватори за регулиране на генната транскрипция надолу по веригата и тези партньори включват цикличен AMP-реагиращ елемент-свързващ протеин (CREB) ядрени респираторни фактори 1 и 2 (NRF1 и NRF2) и активирани PPARs и ERRs [4]. Пътищата за отчитане на хранителни вещества като механистичната цел на рапамицин (mTOR), AMPK, сиртуин, цикличен AMP (cAMP) и цикличен гуанозин монофосфат (cGMP) регулират PGC1 директно или индиректно.

При DKD, въпреки че има известно несъответствие между проучванията, вероятно поради анализа на различни етапи на заболяването, активността на PGC1 се счита за повишена в ранния стадий на диабета, както е показано при 8-седмични db/db мишки, последвано от намаляване на активността на по-късни етапи, както е демонстрирано при пациенти преди трансплантация и мишки 24 седмици след индукция на диабет с инжектиране на STZ [8,16,18,19]. Таурин регулиран ген 1 (Tug1), дълъг некодиращ ген, е описан като регулатор на PGC1 в подоцитите при DKD [20]. Беше демонстрирано, че Tug1 се свързва с елемент нагоре по веригата на Ppargc1a и взаимодейства с PGC1, свързващ се с неговия собствен промотор, като впоследствие повишава активността на промотора на Ppargc1a.

2.4. Митохондриално делене и синтез

Митохондриите са динамични органели, които преминават през строго контролирани процеси на делене и сливане. Митохондриалното делене се медиира от динамин{0}}подобен протеин (DRP1) и неговите рецептори, като фактор на делене 1 (FIS1), фактор на митохондриално делене (MFF) и митохондриални динамични протеини от 49 и 51 kDa (MID49 и MID51). Митохондриалното сливане се медиира от дългите изоформи на протеин на оптична атрофия 1 (OPA1), който играе роля в сливането на вътрешната митохондриална мембрана, и митофузините (MFN1 и MFN2), които играят роля в сливането на външната митохондриална мембрана [5,6].

Въпреки че увеличаването на факторите на митохондриално делене и сливане, като дългите изоформи на OPA1, MFN1, MFN2 и MFF, се наблюдава в ранния DKD, митохондриите са последователно фрагментирани през ранните и късните етапи при плъхове, инжектирани със STZ [8]. Човешки бъбречни биопсии на пациенти с DKD също показват фрагментирани митохондрии в подоцитите и проксималните тубулни клетки [21,22]. В съответствие с повишеното делене и намаленото сливане, експресията на Drp1 и FIS1 беше увеличена, докато експресията на MFN2 беше показана като намалена в тубулите в последното проучване.

2.5. Митофагия

Автофагията е път, който разгражда и рециклира увредени органели и макромолекули, а селективната автофагия на митохондриите се нарича митофагия. Митофагията има критична роля в поддържането на качеството на митохондриите чрез отстраняване на увредените митохондрии. Митофагията може да бъде медиирана от индуцираната от фосфатаза и тензин хомолог предполагаема киназа 1 (PINK1)/паркин-медииран път и други протеини на външната митохондриална мембрана като BCL2/аденовирус E1B 19 kDa протеин-взаимодействащ протеин 3 (BNIP3) и NIP{{10 }}като протеин X (NIX) или протеин 1, съдържащ домен 1 на митофагичния рецептор FUN14 (FUNDC1).

PINK1 и медиираните от паркин пътища са по-задълбочено изследвани от останалите [23]. PINK1 има Ser/Thr киназен домен и се намира вмъкнат както във вътрешната, така и във външната митохондриална мембрана. В здрави митохондрии PINK1 се разцепва в две точки от митохондриални протеази, което води до неговата дисоциация от митохондриалната мембрана и разграждане от убиквитин-протеазомната система. В деполяризираните митохондрии PINK1 избягва разцепването и стабилно се намира във външната мембрана. Впоследствие PINK1 хомодимеризира и автофосфорилира, за да набере Е3 убиквитин лигаза паркин и убиквитин, насочвайки митохондриите към митофагичния път. В убиквитин-независимия път протеините на външната митохондриална мембрана като BNIP3, NIX или FUNDC1 набират свързан с микротубулите протеин 1A/1B лека верига 3 (LC3) и индуцират митофагия при определени стимули, включително хипоксия [24,25]. Кардиолипинът, който се намира във вътрешната митохондриална мембрана при нормални условия, се екстернализира от определени стимули и се открива от LC3, улеснявайки поглъщането на митохондриите от автофагозоми [26]. P62 е маркер за автофагичен товар и неговото натрупване може да показва стагнация в разграждането чрез автофагичен поток. Като цяло нивата на базалната митофагия на подоцитите са високи, което може да се отдаде на техните терминално диференцирани характеристики. Обратно, в тубулните клетки нивото на митофагия е ниско в началото, но може да бъде индуцирано като следствие от стрес.

Митофагията се потиска при DKD, което се демонстрира чрез ниски нива на експресия на PINK1/parkin в подоцити на индуцирани от STZ мишки с диабет и повишени нива на експресия на p62 в тубулни клетки от биопсия, получена от пациенти с DKD [27–29]. Протеин, взаимодействащ с тиоредоксин (TXNIP), е замесен в потискането на тубулната аутофагия и митофагия, индуцирани от висока глюкоза [27]. Показано е също, че високата глюкоза инхибира транскрипционната активност на forkhead-box клас O1 (FoxO1) чрез неговото фосфорилиране от Akt (протеин киназа B), което води до понижаване на PINK1 [29]. Защитният ефект на митохинона върху DKD частично се дължи на възстановяването на експресията на PINK1 и паркин протеин в тубулни клетки чрез активиране на NRF2 [30].

2.6. Митохондриален биомаркер в урината

Ценно е да се открие DKD в ранния стадий на заболяването по надежден начин, за предпочитане преди микроалбуминурията или намаляването на изчислената скорост на гломерулна филтрация (eGFR) да стане очевидно, за да се предотврати по-нататъшното прогресиране до краен стадий на бъбречно заболяване. Тъй като се смята, че митохондриалната дисфункция предшества явните хистологични промени в DKD, биомаркерите на митохондриалната дисфункция наскоро бяха интензивно изследвани. Въпреки че тези проучвания изследват пациенти с установена DKD, те могат да бъдат полезни за идентифициране на биомаркери при пациенти, засегнати от DKD. Проучване на метаболити в урината установи глобално потискане на митохондриалното дишане при пациенти с DKD в сравнение с контролите без DKD [19]. В съответствие с представата, че mtDNA се освобождава от увредени тубулни клетки, същото изследване демонстрира повишена mtDNA в урината. Въпреки че mtDNA на урината има умерена, но значима обратна корелация с интрареналната mtDNA и eGFR на изходно ниво, беше открита положителна корелация с интерстициална фиброза. mtDNA в урината или mtDNA на проби от биопсия не корелира значително с понижението на eGFR през 24-те месеца на проследяване [31]. Допълнителни изследвания са оправдани, за да се определи дали митохондриалните биомаркери могат да се използват клинично

Поддържаща услуга на Wecistanche-най-големият износител на cistanche в Китай:

Имейл:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/телефон:+86 15292862950

Пазарувайте за повече подробности за спецификациите:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop