Микро при лептоспироза Бъбречно заболяване

Резюме:Лептоспирозата е зооноза и водно заболяване в световен мащаб. Това е занемаренозаразна болестпричинено отЛептоспираspp., както и повторно появяваща се болест и глобален проблем за общественото здраве относно заболеваемостта и смъртността както при хора, така и при животни. Лептоспирозата се очертава като водещапричина за остро фебрилно заболяванезаедно схепаторенално уврежданев много страни, включително Тайланд. Докато повечето засегнати лица са симптоматични при остро заболяване, което винаги е трудно да се разграничи от други тропически заболявания, има все повече доказателства за фини прояви, които причиняват неразпознати хронични симптоми. Бъбрекът е един от често срещаните органи, засегнати от Leptospires. Въпреки че острото бъбречно увреждане в спектъра на интерстициалния нефрит е добре описана характеристика на тежката лептоспироза,хронично бъбречно заболяванеот лептоспироза се обсъжда широко. Ранното разпознаване на тежката лептоспироза води донамалена заболеваемост и смъртност. Затова в този преглед подчертавамеспектър от характеристикиучаства влептоспироза бъбречно заболяванеи използването на серологични имолекулярни методи, както и лечение на тежка лептоспироза.

Ключови думи:остра бъбречна травма;имунен отговор; интерстициален нефрит; лептоспироза

КОЛКО ВРЕМЕ НЕОБХОДИМО ЗА ДЕЙСТВАНЕ НА CISTANCHE ПРИ ПАЦИЕНТИ С БЪБРЕЧНО ЗАБОЛЯВАНЕ?

1. Въведение

Лептоспирозата е зоонозна болест в тропическите и субтропичните региони. Разпространението на инфекцията с лептоспироза се случва предимно в епидемичния район по време на дъждовните сезони и наводненията. Лептоспирозата остава огромен глобален проблем за общественото здраве с нарастващо разпространение поради глобалното затопляне и изменението на климата. Дейности на открито, като рафтинг, каране на кану, триатлон или къпане в естествени водни басейни, са докладвани като рискови фактори за инфекция с лептоспироза [1,2], докато професионалните рискове са свързани с някои кариери, включително работа във ферма, ветеринарна медицина, военни, теренни изследвания и живот в близост до плантация от каучукови дървета [2,3]. Предаването на заболяването на лептоспироза става най-вече при директен контакт (особено с непокътнатата кожна бариера на гостоприемника) със заразни секрети (урина) от заразените животни или животни носители, както и замърсители от околната среда, като вода и почва, където патогенните Leptospira може да оцелее няколко седмици [2]. Няколко диви животни са докладвани като резервоари гостоприемници, но кафявият плъх (Rattus norvegicus) е най-важният резервоар, за който се съобщава в много региони по света [4]. Въпреки неубедителната патогенеза на лептоспирозата, взаимодействието между имунните отговори на гостоприемника и спирохетата (щам Leptospira) се признава за критично за представянето на заболяването в острата или хроничната фаза.

Бъбреците са основната цел на Leptospira както в острата, така и в хроничната фаза на инфекцията. Клиничният ход на тежката лептоспироза е двуфазен [1–4]. Първо, лептоспирите проникват през кожно-лигавичните бариери на гостоприемника, което води до имунна фаза, която причинява огромно производство на антитела, както и отделяне на урината. След това, в имунната фаза, лептоспирите се елиминират от системните органи, но не и от бъбреците [2]. Следователно разпределението на лептоспирите в бъбрека по време на острата фаза може да повлияе на влошаването на бъбречната функция по време на хроничната фаза. Острата бъбречна травма (AKI) след лептоспироза се характеризира с остър тубулоинтерстициален нефрит или от имунен отговор срещу микробни молекули, или от други фактори (като хипербилирубинемия или индуцирана от рабдомиолиза миоглобинурия), придружен от микроинструкция на бъбречните тубули. Субакутното и хронично представяне на лептоспири в проксималните бъбречни тубули в състояние на носителство може да прогресира до хроничен тубулоинтерстициален нефрит (CTIN) и фиброза [5]. Следователно, манипулирането на имунните отговори на гостоприемника към патогена може да предотврати хронично бъбречно заболяване (CKD) и мултиорганно увреждане от лептоспироза. Поради тази причина трябва да се има предвид асимптоматична лептоспирозна бъбречна болест за диференциална диагноза на бъбречна фиброза и ХБН с неизвестни причини, особено при пациенти, които живеят в епидемични райони.

Бъбреците са основната цел на Leptospira както в острата, така и в хроничната фаза на инфекцията. Клиничният ход на тежката лептоспироза е двуфазен [1–4]. Първо, лептоспирите проникват през кожно-лигавичните бариери на гостоприемника, което води до имунна фаза, която причинява огромно производство на антитела, както и отделяне на урината. След това, в имунната фаза, лептоспирите се елиминират от системните органи, но не и от бъбреците [2]. Следователно разпределението на лептоспирите в бъбрека по време на острата фаза може да повлияе на влошаването на бъбречната функция по време на хроничната фаза. Острата бъбречна травма (AKI) след лептоспироза се характеризира с остър тубулоинтерстициален нефрит или от имунен отговор срещу микробни молекули, или от други фактори (като хипербилирубинемия или индуцирана от рабдомиолиза миоглобинурия), придружен от бъбречна тубулна микрообструкция. Субакутното и хронично представяне на лептоспири в проксималните бъбречни тубули в състояние на носителство може да прогресира до хроничен тубулоинтерстициален нефрит (CTIN) и фиброза [5]. Следователно, манипулирането на имунните отговори на гостоприемника към патогена може да предотврати хронично бъбречно заболяване (CKD) и многоорганно увреждане от лептоспироза. Поради тази причина трябва да се има предвид асимптоматична лептоспирозна бъбречна болест за диференциална диагноза на бъбречна фиброза и ХБН с неизвестни причини, особено при пациенти, които живеят в епидемични райони.

Диагнозата лептоспироза също е ключова стъпка към по-добър изход. Въпреки че вече са налични няколко бързи и подобрени диагностични теста за лептоспироза [6], отрицателните резултати не трябва да се считат за изключване на лептоспироза, особено в силно подозрителни случаи. Емпиричната терапия трябва да започне едновременно със съмнение за диагноза лептоспироза, тъй като ранното прилагане на антимикробна терапия може да попречи на пациентите да прогресират до по-тежки форми на заболяването.

2. Епидемиология

Although the actual incidence of leptospirosis worldwide is not precisely known, the age and gender-adjusted disease morbidity models estimated annually 1.03 million cases and 58,900 deaths worldwide [7], where the highest estimated disease morbidity and mortality were observed in South and Southeast Asia, Oceania, Caribbean, Andean, Central, and Tropical Latin America, and East Sub-Saharan Africa [7]. In Thailand, the incidence of leptospirosis is reported at around 6.6 per 100,000 population, with a 1.5% fatality rate. The northeastern region has the highest incidence (12.5 per 100,000 population), depending on the season, and the highest incidence occurs during the rainy season from August to October each year [8]. According to a recent study by Torgerson et al. [9], a total of 2.90 million Disability Adjusted Life Years, estimated >70% от глобалното бреме на холерата според оценката на 2010 доклада за глобалното бреме на болестта (GBD) [10]. Като такава, лептоспирозата изглежда е най-голямата тежест за здравето, свързана със зооноза [7]. Освен това, с нарастващата честота на наводненията поради глобалното затопляне както в развитите, така и в развиващите се страни, лептоспирозата не се ограничава само до тропическите страни. Друг аспект на проблема е семантичен или епистемологичен проблем, тъй като над 50% от пациентите с лептоспироза със или без бъбречно засягане са асимптоматични или проявяват леки симптоми [11]. Поради това е важно да се вземат предвид честотите на лептоспирозата при пациенти с инфекции със засягане на AKI или тези с ХБН с неясна етиология, тъй като лептоспирозата може да допринесе за неразпознатата патогенеза. Усложненията на лептоспирозата могат да включват множество органни увреждания при 5–10% от общия брой заразени случаи [12]. Нещо повече, лептоспирозата причинява AKI, при проценти, вариращи от 10–88% в зависимост от дефиницията на AKI [13,14]. Насоките за клинична практика на бъбречните заболявания, подобряващи глобалните резултати (KDIGO) за AKI през 2012 г., дефинират AKI като промяна на серумния креатинин (SCr), надвишаваща 0,3 mg/dL в рамките на 48 часа, или увеличение на SCr до 1,5 пъти над изходната стойност в рамките на предишния една седмица заедно с намалено отделяне на урина (Фигура 1). В ретроспективното проучване на Teles et al. [14] на 205 пациенти с лептоспироза с AKI, 55,1% от пациентите с AKI са класифицирани като KDIGO 3, докато 16,1% са класифицирани като KDIGO 1 и 17,6% като KDIGO 2. Въпреки това, наблюдаваното данните изглежда показват високо разпространение на AKI, както е определено от критериите на KDIGO, въпреки леката проява на лептоспироза. Това може да се дължи на свръхчувствителност на критериите на KDIGO или висока честота на AKI при лептоспироза, независимо от степента на тежест. Необходима е стабилна валидация на истинската честота на AKI при лептоспироза с различни дефиниции. Рисковите фактори за лептоспироза варират в зависимост от страната и областта на изследване и могат да бъдат класифицирани като професионални, поведенчески и екологични рискови фактори. Kamath и др. [15] провеждат популационно базирано проучване случай-контрола в Южна Индия, в което професионални фактори, като дейности на открито (коефициент на шансове [OR] от 3,95) или наличие на порязвания или рани по части на тялото по време на работа (OR: 4,88) , и фактори на околната среда, като контакт с гризачи чрез заразяване с храна (OR: 4.29) или контакт с почва или вода, замърсени с урина на плъх (OR: 4.58), се оказа, че са свързани с лептоспироза. Междувременно, ретроспективно проучване от Тайланд разкри, че живеенето в близост до насаждения от каучуково дърво, както и къпането в естествени водни басейни две седмици преди заболяването е значително свързано с повишен риск от тежка лептоспироза в сравнение с лека лептоспироза (ИЛИ: 12.{ {45}} и съответно 7,25). Трябва да се отбележи, че повечето пациенти са били изложени при къпане в застояла вода (41,9%), бавно течаща вода (29,0%) и кал (29,0%) [2]. Освен това случаите на лептоспироза се увеличават по отношение на инфекция, свързана с пътуване. Приблизителната годишна честота на лептоспироза, свързана с пътуване, в региона на Югоизточна Азия е приблизително 1,78 на 100000 пътници годишно в сравнение с честота на ендемични случаи от 0,06 на 100000 население годишно (риск съотношение [RR] 29,6), което е свързано предимно с дейности, свързани с водата [16].

Механизмите на проксималните тубулни дефекти, причинени от Leptospira spp. (A) Илюстрация на нормалната физиология и важните канали, включени в регулирането на интралуминалния бикарбонат, фосфат, сулфат, глюкоза и аминокиселини чрез аквапориновия (AQP)-1 канал, натриево-водороден обменник (NHE) 3 ( или натриево-водороден антипортер 3) и натриев/фосфатен котранспортер (Na/Pi). (B) Leptospira причинява нараняване по протежение на проксималните тубули, което води до променена регулация на тези луминални канали в апикалната и базолатералната мембрани, например намаляване на NHE3, AQP1 каналите и намалената експресия на -Na+ /K{{7} }ATPase съответно по апикалната и базолатералната мембрана. Следователно в луминалната част има натрупване на свободна вода (причиняващо полиурия), загуба на натрий и характеристики на тубулната дисфункция на Fanconi, включително бикарбонатурия, хиперфосфатурия и глюкоза

3. Патофизиология

3.1. Остра бъбречна травма при лептоспироза

AKI е често срещана проява на лептоспироза. Бъбречното засягане при лептоспироза варира от асимптоматични аномалии на урината до тежка AKI, която изисква поддържаща диализа. Най-честата бъбречна патология при лептоспирозата е остър тубулоинтерстициален нефрит (ATIN), докато хипокалиемията и загубата на натрий са обичайни лабораторни находки. Интересно е, че AKI, причинена от лептоспироза, обикновено не е олигурична и хипокалиемията представлява 45–50% от всички случаи на AKI [17]. ATIN от лептоспироза се характеризира с дифузен интерстициален оток и мононуклеарна клетъчна инфилтрация. Трябва да се отбележи, че засягането на гломерулите при лептоспироза е по-рядко. Васкулитът, предизвикан от лептоспироза, е рядък, с неблагоприятни бъбречни резултати, които могат да бъдат смекчени чрез прилагане на кортикостероиди [18–21]. Предложени са различни механизми за неолигурична, хипокалиемична ОПП при лептоспироза (обсъдена по-долу).

Тубулна дисфункция и свързаните с нея електролитни нарушения

Съобщава се също за няколко тубулни дефекта, като бикарбонатурия, глюкозурия, намалена реабсорбция на натрий в проксималните тубули и висока екскреция на фосфат и пикочна киселина, известен също като синдром на Fanconi [11,22,23]. Намаляването на натрий-водородната екс-обменна изоформа 3 (NHE3), която се експресира заедно с аквапорин 1 (AQP1) в апикалната мембрана на проксималния тубул, и намаляването на -Na+/K+–ATPase [24] причиняват няколко усложнения. Хипонатриемията при лептоспирозата се дължи на няколко причини, включително повишена загуба на натрий с урината, клетъчен ефлукс на натрий от Na+/K+–ATPase дефекти, повишени нива на антидиуретичен хормон (ADH) и нулиране на осморецепторите [25]. Съответно, комбинацията от клиничните признаци на хипонатриемия, хипокалиемия и неолигурна AKI (или полиурия) са уникални характеристики на лептоспирозната нефропатия.

В допълнение, регулирането надолу на натриево-калиев-2-хлорид ко-транспортер (NKCC2) в медуларния дебел възходящ крайник (mTAL) на бримката на Хенле може също да обясни загубата на натрий и калий в урината [24, 26,27] (Фигура 2). Полиурия или неолигурна AKI, възникваща по време на първия стадий на лептоспироза, може да бъде друг симптом, свързан с намалената експресия на аквапорин 2 (AQP2) и дефект на концентрацията в урината, дължащ се на резистентност на вътрешния медуларен събирателен канал към вазопресин. По време на фазата на възстановяване на AKI, експресията на AQP2 се увеличава като компенсаторен механизъм [24].

Хипомагнезиемията също е често срещана при пациенти с лептоспироза с AKI от загуба на магнезий [28]. Едно експериментално проучване също съобщава за загуба на магнезий в бъбреците вследствие на намаления NKCC2 върху апикалната мембрана на mTAL [27] (Фигура 2). Съответно, хипомагнезиемията и хипофосфатемията, причинени съответно от хипермагнезурия и хиперфосфатурия, трябва да бъдат внимателно наблюдавани по време на инфекция с лептоспироза. Хипомагнезиемията от тубулна дисфункция при лептоспироза може да причини драматични промени в магнезиевата хомеостаза, която се нуждае от значителни количества заместител на магнезий, особено при пациенти с миалгия, летаргия и аритмии. От друга страна, бързата корекция на хипомагнезиемията може неволно да повиши циркулиращите нива на магнезий, тъй като лептоспирозата може да допринесе за AKI, което може да намали магнезиевия клирънс. По същия начин, тежка хипофосфатемия (дефинирана като серумен фосфат<1.5 mg/dL) from proximal tubulopathy may contribute to metabolic encephalopathy and myopathy. Accordingly, as per the authors' experience, serum magnesium and phosphate levels should be evaluated every 3–5 days and 1–2 days, respectively, particularly in severe leptospirosis.

Интересно е, че свързаният с лептоспироза AKI понякога изисква поддържаща бъбречна заместителна терапия в острата фаза на инфекцията. Бъбреците могат да се възстановят напълно след пълния курс на ранна антимикробна терапия. Ефективното лечение на лептоспироза обърна тубулната дисфункция в in vitro проучване [27]. Пациентите с лептоспироза също имат по-благоприятни резултати с неолигурична, отколкото с олигурична AKI [17].

Фигура 2. Илюстрация на патогенезата на хипокалиемия, хипомагнезиемия и хипокалцемия при бъбречно заболяване с лептоспироза. (A) Натриево-калиев-2 хлорид котранспортер (специфичен за бъбрека катион Cl-свързан котранспортер, NKCC2) е важен котранспортер, който поддържа хомеостазата на интралуминалните катиони и аниони. (B) NKCC2 функционира с калиеви канали (ROMK) и параселиарни селективни протеинови канали на магнезий (главен) и калций (второстепенен), наречени клаудин 16 и 19, за поддържане на интралуминален положителен електрически заряд. (C) Подобно на фармакологичното инхибиране на NKCC2 от фуроземид, загубата на контрол върху NKCC2 поради тубулно увреждане, причинено от Leptospira, води до загуба на интралуминален положителен електрически заряд, което причинява намалена реабсорбция на магнезий и калций. По този начин ниските нива както на магнезий (хипомагнезиемия), така и на калций (хипокалцемия) в кръвообращението, от своя страна, осигуряват положителна обратна връзка (зелена стрелка) и повишават отделянето на калий в лумена, за да се поддържа хомеостазата. Ca/Mg рецепторът е разположен на базолатералната мембрана, наричана досега калциев чувствителен рецептор (CaSR), който е ключовият молекулярен играч, участващ в транспорта на натрий, калий и хлорид от дебелия възходящ крайник. По време на хипокалцемия и/или хипомагнезиемия, инактивирането на базолатералния CaSR повишава ROMK. В крайна сметка голямо количество калий ще се загуби в урината

3.2. Лептоспироза със синдром на системна възпалителна реакция (SIRS)

Тежката лептоспироза се усложнява от сепсис и септичен шок [29,30]. В ранната фаза лептоспирозата е свързана с преобладаващо активиране на инфламазоми и провъзпалителни цитокини, причинявайки възпаление на бъбреците и последващо увреждане. Leptospira може да бъде открита в проксималните тубулни клетки на 10-ия ден от инфекцията и впоследствие може да бъде открита в тубулния лумен на 14-ия ден от инфекцията [31]. Неговите антигени се намират и в проксималните тубулни клетки, макрофагите и интерстициума [32].

Протеините на външната мембрана (OMP) на Leptospira съдържат антигенни и вирулентни съединения, включително липопротеини, липополизахариди (LPS) и пептидогликани, които определят реакциите на гостоприемника. При животински модели на сепсис, LPS или ендотоксин причиняват вредни ефекти върху гостоприемника [33,34]. Leptospira LPS, разположен на OMP, изглежда е основният антиген, който влияе върху имунитета към Leptospira, и вярваме, че неговите функции са свързани с взаимодействията гостоприемник-патоген, които определят вирулентността и патогенезата. За да се изяснят механизмите на тубулно-интерстициално увреждане, причинено от Leptospira, Leptospiral OMPs бяха извлечени от култивирани бъбречни епителни клетки на мишка, което показа експресията на различни гени, свързани с увреждане и възпаление на тубулни клетки [35]. Лептоспиралните OMP активират ядрен транскрипционен фактор kappa B (NF-KB), активиращ протеин -1 и няколко гена надолу по веригата, експресирани в медуларните дебели възходящи клетки на крайника [35]. LipL32, основен патогенен липопротеин на OMP, индуцира медиирана от тубулоинтерстициален нефрит генна експресия в миши проксимални тубулни клетки и е виден имуноген по време на инфекция с лептоспироза при хора [36]. В допълнение, LipL32 е хемолизин, който причинява хемолиза на еритроцитите по време на инфекция с Leptospira [37] и засяга директно проксималните тубулни клетки чрез значително увеличаване на генната и протеинова експресия на няколко провъзпалителни цитокини, включително индуцируем азотен оксид (iNOS), моноцит хемоатрактантен протеин-1 (MCP-1) и тумор некрозисфактор- (TNF-). Следователно идентифицирането на нови OMPs на Leptospira трябва да остане основен фокус за увеличаване на знанията за патогенезата и лечението на лептоспирозата.

Toll-подобните рецептори (TLRs) са протеини, които разпознават специфични молекулярни модели на патогени и представляват първата линия от имунни защитни механизми във вродения имунен отговор. Ефектите на TLRs бяха оценени, за да се определи дали TLRs могат да медиират възпалителния отговор, индуциран от Leptospiral OMP в бъбречни проксимални тубулни клетки. Интересното е, че само TLR2, но не и TLR4 повишава експресията на iNOS и MCP-1. Съответно констатациите показват, че стимулирането на iNOS и MCP-1, причинено от патогенни лептоспирални OMPs, по-специално LipL32, в проксималните тубулни клетки изисква TLR2 (обикновено ко-експресиран с TLR1) за ранен възпалителен отговор [5].

След това се активира каскада от възпаление в клетките на бъбречните тубули, тъй като лептоспирозата индуцира секреция на интерлевкин (IL)-1 и IL-18 от клетки на човешки макрофаги чрез реактивни кислородни видове и медиирано от катепсин В активиране на инфламазома на NLRP3 [38]. Други циркулаторни цитокини и хемокини, включително IL-6, IL-10, моноцитен хемоатрактантен протеин-1 (MCP-1) ​​и TNF- [39], също се произвеждат по време на лептоспироза инфекция. Острите пикове на цитокини и хемокини, възникващи при пациенти с лептоспироза, могат да причинят пагубен синдром на сепсис и тежък сепсис поради дисбаланс между про- и противовъзпалителните реакции. Повишени нива на MCP-1, IL-11 и малък индуцируем цитокин А2 възникват по време на лептоспироза с тромбоцитопения [40]. Тези открития предполагат ролята на производството на цитокини и хемокини по време на острите и подострите фази на инфекцията с лептоспироза. Обратно, хроничното възпалително активиране може да бъде пътят, който води до фиброза на бъбречния паренхим или ХБН [41].

Така AKI след лептоспироза може да възникне поради остра тубулна некроза (ATN) от исхемия и лоша перфузия на бъбречната тъкан в резултат на сепсис и септичен шок. Освен това е възможна и свързана със сепсис AKI (сепсис-AKI) при лептоспироза, особено при пациенти с епизод на ниско кръвно налягане. Доказателства както от експериментални, така и от клинични проучвания показват, че септичният шок се развива в състояние на имуносупресия, свързано със сепсис, което води до смърт на гостоприемника поради вродени и адаптивни нарушения на имунитета [42]. Следователно циркулиращите цитокини и хемокини могат да повлияят на имунния отговор при тежка лептоспироза; например ниските нива на циркулиращи неутрофили могат да бъдат свързани с нарушена антимикробна активност [43–45].

3.3. Хронично бъбречно заболяване при лептоспироза

Последиците от ATIN, причинени от инфекция с лептоспироза, включват тубулна атрофия и интерстициален нефрит в случай на неуспешно лечение или непълно възстановяване. В опит да се изясни причинно-следствената връзка между Leptospira и бъбречна фиброза, са изследвани ефектите на OMP от патогенни Leptospira върху производството и натрупването на извънклетъчен матрикс [46]. Свързването на Leptospiral OMP с проксималните тубулни клетки, HK-2 клетки, води до увеличаване на колагените тип I и тип IV по дозозависим начин. По същия начин секрецията на активния трансформиращ растежен фактор (TGF)- 1 се увеличи два пъти след добавянето на Leptospira OMP, докато анти-TGF- 1-неутрализиращите антитела отслабиха увеличеното производство на колаген тип I и тип IV, което показва, че участието на TGF- 1 в каскадата. Това явление се потвърждава от повишената ядрена транслокация на SMAD3 след прилагането на Leptospiral OMP и свръхекспресията на доминантно-отрицателния SMAD3 предотвратява индуцираното от Leptospiral OMP увеличение на производството на колаген тип I и IV без никакви ефекти върху металопротеиназната активност [46]. Това демонстрира ефектите на Leptospiral OMP по отношение на усилване на синтеза на извънклетъчния матрикс, медииран от TGF- 1/SMAD пътя.

Въпреки че данните както от in vitro, така и от in vivo проучвания показват възможността за ХБН и бъбречна фиброза поради инфекция с лептоспироза [46–48], резултатите както от мета-анализ [49], така и от дългосрочно, тригодишно проследяване проучването е непоследователно, тъй като не са докладвани пациенти с леплептоспироза със зависимост от диализа [50]. Хроничният тубулоинтерстициален нефрит (CTIN) е често срещана лезия, свързана с дългогодишна лептоспироза, която може да доведе до ХБН с неизвестна етиология и последваща бъбречна недостатъчност. Продължителната тубулоинтерстициална лимфоцитна инфилтрация може да бъде ключов фактор, водещ до прогресия до ХБН [50]. Може би TLR могат да участват в континуума AKI-CKD при лептоспироза, тъй като е известно, че TLR са ключов фактор в първичния отговор както на вродения, така и на адаптивния имунитет [47], както и на исхемично-реперфузионно увреждане, гломерулонефрит и сепсис-AKI . Следователно по-нататъшни проучвания трябва да се стремят да идентифицират молекулярните фактори, които могат да действат като сигнал за опасност чрез задействане на възпалителния отговор към различни екзогенни и ендогенни вредни стимули.