Зелен чай Епигалокатехин{0}}галат (EGCG) Насочване към неправилно нагъване на протеини при откриване на лекарства за невродегенеративни заболявания, част 1

Резюме:

Потенциалът за лечение на невродегенеративни заболявания (NDs) на основното биоактивно съединение на зеления чай, епигалокатехин{0}}галат (EGCG), е добре документиран. Многобройни констатации сега предполагат, че EGCG е насочен към неправилно нагъване и агрегация на протеини, често срещана причина и патологичен механизъм в много NDs.

In den letzten Jahren haben Forscher herausgefunden, dass Targeting-Proteine ​​möglicherweise an unserem Gedächtnis beteiligt sind. Targeting-Protein ist ein wichtiges intrazelluläres Protein, dessen Funktion vermutlich an der Signalübertragung zwischen Neuronen und der Gedächtnisbildung beteiligt ist. Daher ist das Verständnis der Beziehung zwischen gezielten Proteinen und dem Gedächtnis von großer Bedeutung für die eingehende Forschung zur Bildung des Gedächtnisses und zur Verbesserung des Gedächtnisses.

Untersuchungen zeigen, dass Anomalien in den Zielproteinen zu Problemen wie Gedächtnisstörungen und kognitivem Verfall führen können. Beispielsweise werden die Konzentrationen gezielter Proteine ​​im Gehirn von Alzheimer-Patienten erheblich erhöht, was sich wahrscheinlich auf die Verbindungen und die Übertragung zwischen Neuronen und damit auf das Gedächtnis und die kognitiven Fähigkeiten auswirkt . Andere Studien haben gezeigt, dass mäßig aktive Targeting-Proteine ​​dabei helfen, empfindliche neuronale Verbindungen zu fördern und das Gedächtnis und die kognitiven Fähigkeiten zu verbessern.

Ако ние също наш Gedächtnis want wantto, there it Möglichkeiten, a умерено ниво на таргетирани протеини поддържане. Hold you example a certain Maß an körperlicher Aktivität aufrecht, sorgen Sie für sufficient Schlaf und Ernährung und führen you a training through, um the cognitive Fähigkeiten to improve etc. Тези методи können нас помощ, a умерени Maß an таргетирани протеини за поддържане и така наш Gedächtnis и наш когнитивен Fähigkeiten zu fördern.

Kurz gesagt, die Beziehung zwischen gezielten Proteinen und dem Gedächtnis verdient unser tiefgreifendes Verständnis und unsere Erforschung. Wenn wir diesen Zusammenhang verstehen, können wir unser Gedächtnis und unsere kognitiven Fähigkeiten besser schützen und verbessern, was zu einem gesünderen, erfüllteren und glücklicheren Leben führt. Es ist ersichtlich, dass wir das Gedächtnis verbessern müssen, und Cistanche deserticola kann das Gedächtnis erheblich verbessern, da Cistanche deserticola ein tradicionalelles chinesisches Arzneimittel ist, das viele einzigartige Wirkungen hat, darunter die Verbesserung des Gedächtnisses. Die Wirksamkeit von Cistanche deserticola beruht auf den zahlreichen darin enthaltenen Wirkstoffen, darunter Gerbsäure, Polysaccharide, Flavonoidglykoside usw. Diese Inhaltsstoffe können die Gesundheit des Gehirns auf verschiedene Weise fördern.

Кликнете върху Познаване на краткосрочната памет как да се подобри

Няколко проучвания показват, че EGCG взаимодейства с неправилно нагънати протеини, като амилоид бета-пептид (A), свързан с болестта на Алцхаймер (AD), и -синуклеин, свързан с болестта на Паркинсон (PD).

Към днешна дата НД представляват сериозен проблем за общественото здраве, причинявайки финансова тежест за здравните системи в световен мащаб. Въпреки че настоящите лечения осигуряват симптоматично облекчение, те не спират и дори не забавят прогресията на тези опустошителни разстройства. Следователно има спешна нужда от разработване на ефективни лекарства за тези нелечими заболявания.

Очаква се, че насочването към неправилно нагъване на протеини може да служи като терапевтична стратегия за много ND, тъй като неправилното нагъване на протеини е често срещана причина за невродегенерация. В този контекст EGCG може да предложи големи потенциални възможности за откриване на лекарства за ND.

Следователно, този преглед критично обсъжда ролята на EGCG в откриването на лекарства за ND и предоставя актуализирана информация за научните доказателства, че EGCG може потенциално да се използва за лечение на много от тези фатални мозъчни разстройства.

Ключови думи: натурални продукти; епигалокатехин-3-галат; катехини; невропротективно; анти-невродегенеративни; антиамилоидогенен; неправилно нагънати протеини; амилоид-; -синуклеин; Болест на Алцхаймер; Болест на Паркинсон.

1. Въведение

Невродегенеративните заболявания (ND) са глобална заплаха за общественото здраве и огромна финансова тежест за системите на здравеопазване, да не говорим за големи трудности за обществото и семействата [1–3].

Понастоящем не съществува ефективно лечение за ND, а настоящите терапии просто облекчават симптомите. Следователно има спешна нужда от нови, по-безопасни и по-ефективни лекарства [4,5]. Естествените продукти (NPs) и тяхната уникална полифармакология осигуряват значителни предимства за откриване на лекарства, особено за лечение на многофакторни и сложни NDs [6–9].

Естественото съединение епигалокатехин-3-галат (EGCG) е обстойно проучено и изследвано за неговия терапевтичен потенциал за NDs [10,11]. EGCG е диетичен полифенол, намиращ се в зеления чай, с мощни антиоксидантни и противовъзпалителни ефекти и способност да модулира множество мишени, замесени в патогенезата на много хронични заболявания, включително рак, сърдечно-съдови заболявания, диабет и ND [12].

Невропротективните ефекти на EGCG са докладвани за няколко ND, включително болестта на Алцхаймер (AD) и болестта на Паркинсон (PD), двете най-често срещани NDs [10,13].

Патогенезата на ND споделя много фундаментални процеси, свързани с прогресивна невронна дисфункция и смърт, с неправилно нагъване на протеини, оксидативен стрес, апоптоза и невровъзпаление като някои от тях [14,15].

Междувременно EGCG има многоцелеви начин на действие (Фигура 1) и действа синергично срещу неправилно нагъване на протеини, оксидативен стрес, апоптоза и невровъзпаление. Наистина, сега се признава, че ролята на EGCG в управлението на ND може да се припише на неговите антиоксидантни, противовъзпалителни, антиапоптотични и антиамилоидогенни свойства [16].

Патологичният отличителен белег на много НД е натрупването на неправилно нагънати протеинови агрегати в мозъка [17,18]. Все повече доказателства сочат, че насочването към неправилно нагъване на протеини е обещаваща стратегия за предотвратяване на НД. Неправилното нагъване и агрегация на протеини са основните причинни фактори в невродегенерацията, което прави тяхната модулация възможна цел за превенция на ND [17,19,20].

Неправилното нагъване на протеините и последващото самоасоцииране в токсични олигомери и амилоидни отлагания сега се считат за централни елементи на етиологията на широк спектър от NDs, включително силно разпространени такива като AD и PD, както и по-редки заболявания като прионни заболявания [21– 23].

Въпреки че всеки ND е свързан с аномалии в сгъването на различен протеин, молекулярните пътища, водещи до неправилно нагъване и агрегация, изглеждат подобни. Тези констатации предполагат, че може да е възможна обща терапия за ND [24].

Проучванията разкриха, че EGCG може да взаимодейства с различни протеини, свързани с неправилно нагъване на протеини, като A, тау, -синуклеин (-syn), транстиретин (TTR) и хънтингтин [25–28].

Този преглед разглежда приноса на изследването на EGCG към напредъка в откриването на лекарства за невродегенеративни заболявания. Започваме с обобщаване на наличните данни от клетъчни и животински ND модели, които подкрепят терапевтичната роля на EGCG. След това се фокусираме върху неправилното нагъване на протеина като една от най-обещаващите цели за лечение на ND с помощта на EGCG.

2. Невродегенеративни заболявания

ND са сред най-разпространените здравословни проблеми, засягащи милиони хора по света [29]. Нещо повече, броят на хората, живеещи с ND като AD и PD, се увеличава, което се отразява негативно на семействата, общностите и здравните системи в световен мащаб [1,2].

Тези разстройства стават все по-разпространени, отчасти поради глобалното увеличаване на продължителността на човешкия живот, тъй като ND са зависими от възрастта разстройства [30,31]. Наистина, стареенето е основният рисков фактор за повечето НД [32]. Въздействието на тези заболявания ще се увеличи допълнително през следващите десетилетия, тъй като хората живеят по-дълго [31].

ND са често срещани хронични заболявания, обикновено характеризиращи се с прогресивна загуба на функция и смърт на неврони в мозъка или периферната нервна система [15]. Въпреки че ND се различават по своята клинична изява, те споделят няколко общи патологични механизма, които се характеризират с множество цели. Основните патобиологични процеси са до голяма степен споделени, като повечето от тях включват образуването на анормални протеинови отлагания в началото им и всички показват общ и характерен модел на невронална дегенерация в анатомично или функционално свързани региони [14].

Тази идея, че различни НД имат обща причина и патологичен механизъм, подкрепя, че може да е възможна обща терапевтична стратегия за тези опустошителни разстройства [24]. AD, PD, амиотрофична латерална склероза (ALS) и болестта на Хънтингтън (HD) са само няколко примера за ND. които споделят подобни биохимични реакции, които водят до невродегенерация [17,29,33].

Обширни доказателства показват, че неправилно нагънати протеини като A и tau в AD, -syn в PD и TAR ДНК-свързващ протеин 43 (TDP-43) в ALS участват в образуването, натрупването и отлагането на токсични неправилно нагънати агрегати [34]. –36]. Освен това, неправилното нагъване на протеина (Таблица 1) е една от основните причини за появата и прогресията на NDs [17,21].

Предполага се също, че свръхпроизводството на реактивни кислородни видове може да има сложна роля в насърчаването на развитието на болестта [38,39]. В такива случаи невродегенерацията е резултат от прекомерното производство на свободни радикали, предизвикано от фрагменти от неразтворими и/или свръхпроизведени неправилно нагънати протеини, дължащи се на функционални промени в митохондриите, неадекватно енергийно снабдяване, производство на възпалителни медиатори и промяна на антиоксидантната защита. Следователно оксидативният стрес се счита за общ ключов играч в етиологията и прогресията на тези НД [39, 40].

Събитията с неправилно нагъване на протеини могат да насърчат прекомерен имунен отговор, причиняващ невровъзпаление, което също е често срещана характеристика на ND [41].

Хипотезата е, че освобождаването на протеинови агрегати от неврони активира микроглия, задействайки възпалителен отговор, характеризиращ се с освобождаване на възпалителни медиатори, които допринасят за прогресията и тежестта на заболяването.

Например, при AD, глиалното активиране е последвано от активиране на ядрен фактор NF-k, синтез и освобождаване на провъзпалителни цитокини, включително фактор на туморна некроза (TNF)-, интерлевкин (IL) -1, IL-6, и IL-12, които засягат невронни рецептори със свръхактивиране на протеин кинази [41].

Следователно невродегенерацията може да се разглежда като следствие от няколко вредни процеса, включително агрегация на протеини, оксидативен стрес и невровъзпаление, което накрая води до загуба на невронни функции и когнитивни увреждания [17,39,41].

Тъй като НД са многофакторни заболявания, свързани със сложни патофизиологични характеристики и сложни взаимодействия с голям брой гени и протеини, все още няма ефективно лекарствено лечение за тези състояния [42,43]. Малко вероятно е насочването към една единствена промяна да бъде ефективно при лечението на невродегенерация, тъй като настъпват няколко промени в развитието на НД.

Като се има предвид този многофакторен профил, НД изискват многоцелеви терапевтичен подход и настоящите изследвания изследват многоцелеви лекарства, които могат да се справят с повече от едно събитие по едно и също време [44–47].

2.1. Болест на Алцхаймер

AD е най-честата ND в световен мащаб и също така най-честата причина за деменция при пациенти в напреднала възраст [2,3]. През 2019 г. AD и други форми на деменция бяха класирани от Световната здравна организация (СЗО) като седмата най-честа причина за смърт в света [48].

Към днешна дата само пет лекарства (такрин, донепезил, ривастигмин, галантамин и мемантин) са одобрени от FDA за лечение на AD. Понастоящем заболяването е нелечимо, като наличните лекарства овладяват само симптомите и проявяват тежки странични ефекти [42,49,50].

Тези лекарства се основават на едноцелева стратегия и се фокусират върху възстановяването на невротрансмитерната хомеостаза. Намирането на модифициращи заболяването терапии за AD остава спешна и неизяснена клинична необходимост [5,51].

След одобрението на мемантин през 2003 г., първото лекарство, одобрено за AD, беше олигозахарид, получен от амарин, натриев олигоманат. С начин на действие, свързан с чревната микробиота и невровъзпалението, това последно съединение беше одобрено през 2019 г. в Китай за лечение на лека до умерена AD за подобряване на когнитивната функция [52,53].

AD е многофакторно заболяване, характеризиращо се с прогресивно натрупване на А фибрили и анормални тау протеини в извънклетъчните пространства и невроните, съответно, със свързана загуба на неврони и синапси в множество области на мозъка, особено във фронталния кортекс и хипокампуса [54,55].

A (A 40 и A 42 с 40 и 42 аминокиселини) и тау протеините (352 до 421 аминокиселини) са идентифицирани като ключови неправилно нагънати протеини при AD [56,57]. На микроскопично ниво мозъците на пациентите с AD са характеризиращ се с едновременното присъствие на два класа анормални структури: извънклетъчни амилоидни плаки и интраневронни неврофибриларни възли (NFTs).

И двете структури са направени от силно неразтворими, плътно опаковани нишки. Различни разтворими градивни елементи образуват тези структури: A пептиди за плаки и тау за NFT [56].

Сенилните плаки и NFT са признати за двата основни невропатологични отличителни белега на AD [58–60]. Като основен компонент на сенилните плаки, пептидът А се счита за решаващ фактор, който е в основата на невронната и синаптичната дисфункция при прогресията на AD [61].

Следователно амилоидната хипотеза предлага А като основна причина за AD, което предполага, че клинични симптоми като загуба на памет и когнитивен спад са причинени от неправилно нагъване на извънклетъчния А протеин, натрупващ се в сенилни плаки, а също и от вътреклетъчно отлагане на неправилно нагънат тау протеин [61–63] В този контекст А се очертава като обещаваща терапевтична цел в опитите за разработване на модифициращо заболяването лечение на AD.

Повечето лекарства, тествани за AD през последните 20 години, са насочени към натрупването на А с фокус върху намаляването на нивата на А мономери, олигомери, агрегати и плаки, като се използват съединения, които намаляват производството, противодействат на агрегацията или увеличават мозъчния клирънс на А, като напр. инхибитори на амилоидния прекурсор на протеиновия разцепващ ензим 1 (BACE-1) и анти-А антитела [64–66].

Въпреки големия брой анти-А лекарства, които навлизат в клинична разработка и огромните разходи за големи и сложни изпитвания, тези кандидати за лекарства досега не са показали клинични ползи за AD [65].

Поради това се предполага, че неуспехът на откриването на лекарства при AD отразява непълно разбиране на механизмите на заболяването. Тъй като А има физиологична роля, е установено, че някои анти-А лекарства, които инхибират производството на „зараждащ се“ А, като секретаза и BACE инхибитори, ускоряват когнитивния спад, вероятно поради нецелеви ефекти.

Спекулира се, че по-благоприятни резултати могат да бъдат постигнати чрез насочване към А олигомери, най-невротоксичните молекулни видове, с окуражаващи резултати от моноклонални антитела, насочени срещу тези олигомери [66–69].

Трябва да се отбележи, че има изместване от първоначалния фокус върху амилоидните плаки към по-съвременен възглед, че провалът на паметта при AD се причинява от малки разтворими олигомери на Aß, действащи като синаптотоксини, което води до когнитивно увреждане [70].

Според скорошни открития, А олигомерите играят ключова роля в мозъчното възпаление на AD чрез активиране на провъзпалителните интерлевкин-1 (IL-1) рецептори, които медиират промяната в нивата на митохондриалните протеини на делене/сливане, което води до нарушение на паметта [71].

2.2. Болест на Паркинсон

PD се счита за второто най-често срещано ND в света след AD [1,72]. Изчислено е, че глобалната тежест на PD се е увеличила повече от два пъти в световен мащаб от 1990 г. до 2015 г. в резултат на застаряването на населението, с потенциален принос от по-продължителната продължителност на заболяването и факторите на околната среда [1]. Проучванията в тази област включват фактори на околната среда и генетични рискови фактори в патогенезата на PD [73].

Рисковите фактори за околната среда включват пестициди и замърсяване на околния въздух [74–77]. PD е прогресивна ND, характеризираща се със селективна загуба на допаминергични неврони в substantia nigra pars compacta, разположена в базалните ганглии на мозъка, което води до липса на допамин в това орган [78–80].

Загубата на допаминергични клетки причинява клинични признаци и симптоми като брадикинезия, ригидност, постурална нестабилност и тремор [73]. Досега не е наличен лек за лечение на PD, като фармакологичните лечения се състоят главно от допаминергични лекарства, които са само терапии за намаляване на симптомите, които все още са ограничени от няколко странични ефекти [81].

Повечето настоящи лекарства са одобрени за клинична употреба през втората половина на двадесети век, като разработването на нови лекарства върви бавно след одобрението на FDA за леводопа през 1970 г.

Леводопа остава най-ефективната лекарствена терапия за двигателните симптоми на PD, въпреки дългосрочните усложнения [82–84]. Патологичният отличителен белег на PD е наличието на телца на Lewy в рамките на допаминергичните неврони в мозъците на засегнатите пациенти и неправилно нагънатият -syn е известен да бъде основният компонент на телата на Леви [85–88].

Въпреки че образуването на амилоидни фибрили чрез -синагрегация играе централна роля в патогенезата на PD, наскоро беше показано, че образуването на телца на Lewy - вместо фибрили - е един от основните двигатели на невродегенерацията чрез нарушаване на клетъчните функции и предизвикване на синаптични дисфункции, както и увреждане и дефицит на митохондриите [89].

Няколко проучвания показват, че -син олигомерите са основната причина за невротоксичност и играят критична роля при PD, подобно на тази на А олигомерите при AD [90].

Появяващите се доказателства предполагат, че малките разтворими -syn олигомери са най-токсичните видове сред формите на -syn агрегати и че размерът и топологичните структурни свойства са решаващи фактори за олигомер-медиирана токсичност, включваща взаимодействието или с неврони, или с глиални клетки [91].

2.3. Откриване на невродегенеративно лекарство

Повечето НД, включително AD, PD, HD и ALS, остават по същество нелечими към днешна дата. Както беше споменато по-горе, текущата терапия само облекчава симптомите, но не може да спре развитието на болестта, което подчертава спешната необходимост от по-ефективни терапевтични стратегии [4,5] .

Бариерите пред разработването на нови лекарства за NDs включват непълно разбиране на биологията на тези многофакторни разстройства, наличието на кръвно-мозъчна бариера (BBB), която ограничава потока на молекули към мозъка, и липсата на клинично значими животински модели, върху които за тестване на нови лекарства [92]. Въпреки че NDs се характеризират патологично чрез агрегация на специфични за заболяването неправилно нагънати протеини и промени в реакциите на клетъчния стрес, изследователите остават фокусирани почти изключително върху намаляването на неправилно нагънатия протеинов товар (особено този на А при разработването на лекарства за AD); резултатите обаче са разочароващи [50,93].

Като се има предвид ниската успеваемост на откриването на ND лекарства, беше необходима промяна на парадигмата за иновативни стратегии за разработване на лекарства [94]. Предложени са нови лечения, включително такива, които са насочени към различни общи реакции на стрес и превантивни мерки, насочени към първоначалните неправилно нагънати протеинови тригери, тяхната токсичност и разпространението на агрегати, което може да е обещаващо за бъдещото управление на тези заболявания [93].

В крайна сметка парадигмата за откриване на лекарства на НД постепенно се измести от дизайна на селективни лекарства, насочени към един патофизиологичен път, към разработването на многоцелеви агенти, насочени към сложни патофизиологични пътища на заболяванията [44–47].

Наистина, сложността и множеството етиологии на NDs правят предизвикателство да се получат желани терапевтични ефекти с помощта на едноцелеви лекарства. Следователно многоцелеви насочени лиганди се появиха през последните години като мощна стратегия за разработване на потенциални терапевтици за ND [95–97].

NP с множество биологични активности, които могат да повлияят на патофизиологичните промени в мозъка, които допринасят за развитието и прогресията на ND, са от особен интерес при откриването на анти-невродегенеративни лекарства [98].

2.4. Естествени продукти срещу невродегенерация

Използването на фитотерапевтици продължава да се разширява по целия свят, като много хора сега прибягват до фитомедицина за лечение и предотвратяване на широк спектър от патологии [99]. Много лечебни растения и техните NPs са докладвани като способни да облекчат симптомите на NDs, включително AD и PD [100–105]. Исторически погледнато, NPs, които са най-важните източници на лекарства, също могат да бъдат обещаващи за лечение на ND [106,107].

Няколко лечебни растения съдържат активни компоненти, за които е известно, че притежават антиоксидантно действие [108,109]. Изобилие от данни в литературата предполага, че диетичните НЧ, открити в плодовете и зеленчуците, са мощни антиоксиданти, които предлагат ползи за здравето срещу няколко предизвикани от оксидативен стрес НД, включително AD [110,111].

Повечето от тези NPs имат забележителни антиоксидантни свойства и действат главно чрез улавяне на свободните радикали [109,112]. Тъй като оксидативният стрес отдавна се свързва с невродегенерация, има значително увеличение на интереса към намирането на естествени и синтетични съединения с антиоксидантни и противовъзпалителни ефекти като обещаващи кандидати за лекарства за лечение на ND [113].

През последните години няколко естествени антиоксиданти са били използвани за техния действителен или предполагаем благоприятен ефект срещу оксидативен стрес, включително флавоноиди и полифеноли [114,115]. По същия начин антиоксидантните полифеноли с растителен произход са попаднали в центъра на вниманието на изследванията поради техния потенциал да предотвратяват оксидативния стрес [109,112] .

Няколко диетични фитохимикали с известни антиоксидантни свойства и антиамилоидогенни ефекти са изследвани за техните потенциални полезни ефекти, включително куркумин, ресвератрол и катехини от зелен чай като EGCG [111].

По-специално, катехините на зеления чай са подчертани като имащи потенциални защитни ефекти срещу NDs поради техния разнообразен набор от физиологични действия, които включват мощни антиоксидантни ефекти [116,117].

По-специално, поради техния широк спектър от фармакологични и биологични дейности, NP се считат за обещаващи алтернативи за лечение на невродегенерация, тъй като те могат да играят роля в разработването и откриването на лекарства за ND [118–121].

NP остават обещаващ пул за откриване на скелета с голямо структурно разнообразие и различни биоактивности, които могат да бъдат директно разработени или използвани като отправни точки за оптимизиране в нови лекарства [122].

Много от тези NPs са известни като многоцелеви съединения, тъй като те променят множество пътища на молекулярно ниво, което ги прави идеални терапевтични възможности за многофакторни и сложни заболявания като ND [7]. Поради това MPs се очертават като потенциални многоцелеви агенти за лечение на NDs Основните механизми, чрез които NP упражняват своите невропротективни ефекти, включват антиоксидантни, противовъзпалителни, антитромботични, антиапоптотични и невротрофични дейности, както и инхибиране на ацетилхолинестераза и моноаминооксидаза [123].

Сред невропротективните NP, фенолните молекули са от особен интерес, тъй като повечето могат да се насочат както към амилоидната агрегация, така и към оксидативния стрес, както е потвърдено от многобройни проучвания с фенолни съединения като EGCG, куркумин, ресвератрол, кверцетин и олеуропеин [123-126]. Съществуват също доказателства, че някои от тези НЧ потискат невротоксичността на повечето токсиколигомерни видове [127–131].

И накрая, насочването към неправилно нагъване на протеини с различни NPs е признато за една от най-обещаващите терапевтични стратегии срещу NDs, тъй като много NDs включват тяхното неправилно нагъване и агрегиране на специфични протеини в анормални, токсични видове [125,132].

Следователно, използването на малки молекули за спиране, забавяне или обръщане на процеса на неправилно нагъване и агрегация на протеини може да бъде ценен подход за намаляване на невродегенерацията [17,20].

Що се отнася до молекулярните механизми, чрез които NPs се насочват към неправилно нагънати протеини, вероятно е те да се намесват в електростатични и хидрофобни взаимодействия, които стабилизират листовете поради установяването на междумолекулни взаимодействия с остатъци от странична верига или скелет на протеина.

Тези междумолекулни взаимодействия могат да бъдат ковалентни и нековалентни като водородни връзки, π-π взаимодействия или взаимодействия заряд-заряд [132].

For more information:1950477648nn@gmail.com