БИЛКОВА ЦИСТАНША ЗА БЪБРЕЧНИ ЗАБОЛЯВАНИЯ, ПРОИЗВОДЯЩИ IGA - Имуноглобулин А нефропатията се характеризира с антикомменсални хуморални имунни отговори

Дискусия

Диагностичният отличителен белег на IgAN е отлагането на нефритогенни галактозо-дефицитни IgA-съдържащи имунни комплекси в гломерулния мезангиум; въпреки това, произходът и отключващият фактор за патогенния Gd-IgA1 не са известни. Проучванията за асоцииране в целия геном показват, че вариантът на TNFSF13 (APRIL) е свързан с чувствителността към IgAN (9) и допринася за патологията на IgAN в експериментален модел, а повишените нива на APRIL са документирани при пациенти с IgAN. Нашата работа предполага, че в условията на високи нива на BAFF/APRIL, патобионт-специфичният IgA се произвежда in situ в рамките набъбрекот клетки, отделящи антитела от лигавицата, които могат да допринесат за развитието на IgAN.

Фигура 2. Анти-Neisseria отговор в плазмата на пациенти с IgA нефропатия. Пациентите с IgAN показват преувеличени IgA-предубедени анти-Neisseria отговори към патогенни и непатогенни видове Neisseria. Neis seria-специфичните антитела бяха оценени в група от 4 щама N. meningitidis (Nme) (90/18311, H4476, 208 и 860800) и 4 коменсални щама (N. lactamica, N. flavescens, N. sicca и N. cinerea). Показани са средна стойност и SD, U тест на Mann-Whitney, 2-крайна P стойност).

Като се има предвид клиничната и експериментална връзка между експозицията на мукозни микроби и IgAN, ние първоначално предположихме, че ще има разлики в комензалната мукозна микробиота при пациенти с IgAN. Наблюдавахме значително по-високи нива на колонизация на сливиците с Neisseria в голяма група пациенти с IgAN в сравнение със здрави несвързани домакински контроли. Освен това, пациентите с IgAN демонстрират повишени нива на серумен IgA, специфично насочен срещу коменсални и патогенни видове Neisseria.

НОВА БИЛКОВА ФОРМУЛА ЗАБЪБРЕЧНО ЗАБОЛЯВАНЕ, ПРОДУЦИРАЩО ИГА

Спекулирахме, че увеличенаIgA отговорза Neisseria може да допринесе заIgAN патогенеза. Въпреки че е малко вероятно видовете Neisseria да са единственият микробен тригер, който допринася за патогенезата на IgAN, това откритие послужи като ценна възможност да се изследва как хуморален имунен отговор към патобионт на лигавицата може да допринесе за имунопатогенезата на IgAN. Ние се обърнахме към нашия експериментален IgAN модел, където преди това демонстрирахме, че свръхекспресията на BAFF насърчава anБъбречно заболяване тип IgANкоето зависи от наличието на комменсална микробиота (8).

Като се има предвид изискването на човешкия CEACAM рецептор да колонизира нашите B-Tg мишки с Neisseria, нашият модел предостави възможност за оценка на въздействието на колонизацията от избран организъм върху мукозните имунни отговори и клетъчната миграция, секретираща антитяло. Нашите открития в този модел потвърдиха нашите наблюдения при хора, че отговорът на гостоприемника към орофарингеален патобионт, като Neisseria, е свързан с анормално натрупване наIgA-продуциращи клетки в бъбрецитеи че оста BAFF/APRIL е ключов кофактор в този отговор.

Не наблюдавахме значителни разлики в бъбречната хистопатология след инфекцията с Nme, вероятно поради ограниченията на нашия модел. Генерирането на изразени разлики в бъбречната патология вероятно ще изисква повече време. Въпреки това, времевата рамка, в която можехме да поддържаме безопасно колонизацията на Nme, без да компрометираме здравето на мишките, беше сравнително кратка и това ограничи способността ни да оценяваме дългосрочноувреждане на бъбреците

Съществуват нови доказателства, че IgA-продуциращите клетки, реактивни срещу антигени, присъстващи на лигавичните повърхности, могат да бъдат открити извън свързаните с лигавиците лимфоидни тъкани. Например, в кръвта и костния мозък могат да бъдат открити плазмени клетки, произвеждащи IgA, насочени към коменсал (13). Наскоро открихме, че IgA-продуциращи плазмени клетки и/или плазмобласти излизат от червата и мигрират към ЦНС в отговор на индуцирането на експериментален енцефалит (2). Нашата текуща работа предполага, че IgA-продуциращи клетки, индуцирани от експозиция на Nme в дихателните пътища, мигрират към бъбрека. Скорошна статия предполага наличието на CD19-позитивни В клетки, които се локализират заедно с IgA в човешки IgAN биопсии (14). Необходима е допълнителна работа за определяне на фенотипа на анти-NmeIgA-продуциращи клетки, локализирани в бъбрекаи механизмите, отговорни за улесняване на излизането на клетките до отдалечени места.

Относителният принос на лимфоидната тъкан на сливиците спрямо свързаната с червата лимфоидна тъкан за развитието на IgAN е тема на продължаващ дебат в нефрологичната общност и има значение заклинични грижи (15, 16). 

Фигура 3. Ефектът от свръхекспресията на BAFF върху стерилизиращия имунитет срещу N. meningitidis 90/18311. (A) Скорост на колонизация на Nme според генотипа по време на наивна инфекция. (B) Бактериално натоварване 24 часа след вторична инфекция в контроли от котило. Наивни hC-Tg мишки бяха използвани като сравнение за бактериално натоварване. (C) 24 часа след назална инфекция, B × hC-Tg мишки не показват преувеличен анти-Neisseria IgA отговор в назофаринкса. Не е открит анти-Neisseria IgG при мишки (не е показано). (D) След назална инфекция, hC-Tg мишки показват засилен системен анти-Nme IgG отговор, но B × hC-Tg мишки не (1-way ANOVA F 5.0, P < {{17 }}.01, коригирано P <0,05 за посочените сравнения). (E) B × hC-Tg мишки показват усилен системен анти-Nme IgA отговор с 10-кратно производство на анти-Nme IgA (1-way ANOVA F 2.6, P=0.07) . (F) Съотношението на анти-Nme IgA/IgG разкри IgA-предубеден системен отговор в B × hC-Tg мишки (1-way ANOVA F 2.3, P=0.09, некоригирана P стойност като показано). Всички тестове са 1-way ANOVA с теста на Tukey; показани са коригирана P стойност, средна стойност и SD.

Тонзилектомията се извършва рутинно за лечение на IgAN в Япония, подкрепена отклинични изпитваниядемонстриране на ефикасност (4, 17). Производството на APRIL в проби от тонзилектомия е повишено при пациенти с IgAN в сравнение с проби без IgAN (18).

Като се има предвид важната роля на свързаната с червата лимфоидна тъкан в производството на IgA, изненадващо е, че не наблюдавахме разлики в микробиотата на изпражненията при пациенти с IgAN, особено след като това откритие е в контраст с предишни доклади (19). Има няколко възможни обяснения. Нашето проучване може да не е достатъчно захранвано, за да открие тези разлики. Както е показано при възпалително заболяване на червата, може да е необходим по-чувствителен подход, като например целенасочено секвениране на покрити с IgA бактерии, за идентифициране на болестотворни видове (20). Възможно е също при мишки или индивиди, които свръхпродуцират IgA, транспортирането на IgA в лумена през полимерния IgA рецептор да бъде ограничаваща скоростта стъпка и насищането на този транспортен механизъм може да доведе до ограничен или незначителен ефект върху микробиома. Въпреки тези потенциални ограничения, изкушаващо е да се спекулира, че нашите данни подкрепят възможността микробните експозиции на сливиците да играят по-доминираща роля в производството на нефритогенен IgA.

Фигура 4. Бъбречна патология и IgA експресия при експериментална IgA нефропатия. (A) Полуколичественото оценяване разкрива мезангиална експанзия при мишки, които свръхекспресират BAFF. (B) Представителни изображения, съответстващи на оценка на мезангиалната матрица (PAS оцветяване, 40× оригинално увеличение) в BAFF-Tg × hCEACAM+ (a), BAFF-tg × hCEACAM + (B × hC-Tg) (b) , BAFF-wt × hCEACAM–/– (c) и BAFF-wt × hCEACAM1–/– (d). Червената стрелка показва клетъчна пролиферация; синята стрелка показва мезангиално разширение. (C) Представителни срезове, показващи IgA оцветяване чрез имунохистохимия (същия ред като B), потвърждаващи мезангиалното отлагане на IgA. (D) Количествена оценка на експресията на IgA РНК (секретирана сплайс форма) в бъбречната тъкан. Бъбреците, получени от двойни трансгенни мишки (B × hC-Tg), демонстрират най-високата степен на експресия на IgA mRNA (коригирано на Dunn P <0,05 за сравнения с други групи чрез 1-way ANOVA тест на Kruskal-Wallis). Общо оригинално увеличение, ×40. Показани са средно и SD.

Въпреки дългогодишната подозирана връзка между микробните експозиции и IgAN, проучванията на системните микробно-специфични IgA отговори са ограничени. Нашето проучване показа, че IgA отговорите към комензален микроб на горните дихателни пътища са увеличени в IgAN. Нашият миши модел демонстрира, че оста BAFF/APRIL може да провокира потенциално неадаптивни IgA реакции към бактериални предизвикателства на горните дихателни пътища. Освен това, специфични за организма IgA-продуциращи клетки се откриват в бъбречната тъкан. По този начин, в случай на генетично податливи индивиди, нормално безобиден коменсален организъм може да поеме ролята на патобионт, доколкото той има способността, в съгласие с имунната система на гостоприемника, да провокира патогенен отговор, който причинява IgA-доминантно бъбречно заболяване.