Подчертаване на имунната система и стреса при голямо депресивно разстройство, болестите на Паркинсон и Алцхаймер, с връзка със серотонина, част 2

2.3. При болестта на Паркинсон

Идеята, че стресът е свързан с PD, се разглежда повече от 100 години. Започна, когато Гоуърс свърза безпокойството и стреса като общи предшественици на PD. Освен това екстремният стрес, преживян по време на Холокоста или по време на война, се свързва с това заболяване. Стресът пречи на развитието на PD и може драстично да изостри често срещаните симптоми, като ригидност и треперене. Наистина има доказателства, които демонстрират тази роля [55,56].

Съществува силна връзка между тревожността и паметта. Когато се чувстваме тревожни, нивата на хормоните на стреса в мозъка се повишават и тези хормони влияят на мозъка ни, като по този начин засягат паметта ни. Неблагоприятните психични състояния могат да навредят на мозъчната функция, като стрес, тревожност и депресия, което може да навреди на способностите за учене и памет на индивида.

Хроничната тревожност може да повлияе негативно на паметта, да накара човек да се чувства умствено отпуснат и да повлияе на способността му да работи и да се социализира в ежедневието. Тревожността може да доведе до когнитивно стесняване, липса на фокус и внимание и свръхвъзбудимост на мозъка, което може да отслаби способността на хората да запомнят и мислят. На първо място, тревожността кара хората да се чувстват нервни и неспокойни, което пречи на вниманието на мозъка и затруднява концентрацията върху ученето и паметта. Второ, тревожността може да повлияе на качеството на съня на индивида, което е ключово за способността на мозъка да съхранява спомени. При лош сън мозъкът не може правилно да обработва и съхранява информация, което може да доведе до загуба на памет при хората.

Това обаче не означава, че безпокойството непременно ще ви накара да загубите паметта си. Правилният подход може да ви помогне да се възстановите от тревожни ситуации и да поддържате добра памет. Активно управлявайте стреса и безпокойството чрез методи като дълбоко дишане, медитация, упражнения и общуване. Освен това поддържането на добри навици за сън и хранене ви насърчава да оптимизирате подсъзнателно терапевтичните модели на паметта на мозъка си, за да подобрите паметта си. В допълнение, непрекъснатото разширяване на знанията и научаването на нови неща също може да насърчи подобряването на паметта.

В обобщение, връзката между безпокойството и паметта е сложна, но поддържането на позитивна нагласа и правилния подход може да ви помогне да преодолеете безпокойството и да поддържате отлична памет. Нека да се изправим положително пред безпокойството, да развием паметта си и да постигнем повече в ежедневието си. Вижда се, че трябва да подобрим паметта си. Cistanche може значително да подобри паметта, тъй като Cistanche може също да регулира баланса на невротрансмитерите, като например повишаване на нивото на ацетилхолин и растежни фактори. Тези вещества са много важни за паметта и ученето. Освен това месото може също да подобри притока на кръв и да насърчи доставката на кислород, което може да гарантира, че мозъкът получава достатъчно храна и енергия, като по този начин подобрява жизнеността и издръжливостта на мозъка.

Щракнете върху познайте начините за подобряване на мозъчната функция

При животните двигателните способности се влошават и има загуба на черни неврони, когато се потвърждават повишени нива на глюкокортикоиди и кортикостерон [4,57]. При пациенти с PD кортизолът е повишен в сравнение със здрави контроли. Съществува връзка между хиперфункцията на HPA оста и допамина, подчертана от факта, че лечението с леводопа може да намали нивата на кортизол при пациенти с PD.

Наистина, глюкокортикоидите ускоряват прогресията на заболяването. Освен това емоционалният стрес може да изостри двигателните симптоми на PD. След излагане на стрес индивидите с PD имат хедонични реакции, в по-малка степен. Наистина, съществува значителна връзка между стреса, допаминергичната невродегенерация и метаболизма и производството на допамин, а именно изчерпване на допамин в нигростриаталните и ненигростриаталните системи и изострена експресия на нигростриатални и ненигростриатални -синуклеин [3,54,56].

В друго проучване, след като MPTP (1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрахидропиридин) индуцира увреждане на невроните и увреждане на придобиването на двигателни умения при мишки, резултатите разкриват смъртта на допаминергичните неврони в substantia nigra, както и обостряне на симптомите на PD, а именно двигателни и учебни дефицити [58]. Като се има предвид всичко това, важно е да се вземат предвид тези проучвания и ролята на стреса при PD, за да се подобрят бъдещите изследвания, както и клиничните грижи за пациентите [57].

Симптоми като депресия и тревожност често се наблюдават при пациенти с ПД. Наскоро едно проучване имаше за цел да оцени предизвиканите от стрес ефекти след лечение с флувоксамин (SSRI) върху допаминергичните неврони в миши модел с PD. Проучването заключава, че животните, които са били изложени на стрес, имат високи плазмени нива на кортикостерон и малондиалдехид, ефект, който е отслабен при лечение с флувоксамин. Също така изглежда, че това лекарство намалява уязвимостта на допаминергичните неврони към стрес и невротоксични лечения, като 6-хидроксидопамин (6-OHDA) [59]. По този начин това проучване предполага връзката между серотонина и стреса, свързан с PD.

Всъщност чрез няколко проучвания, при които животните са стресирани от раздялата на майката, е доказано, че стресът засяга не само HPA системата, но и серотонинергичната система, присъстваща в хипокампуса. Освен това стресът причинява дисфункция на централната допаминергична система, което е много важно при симптомите на PD, като двигателни симптоми [60]. Наистина има нарастващо признание за серотонинергичната система при PD.

В проучване с възрастни A53T мутация - експресиращи синуклеин мишки, се наблюдава дегенерация на аксоните на серотонинергичните влакна в префронталния кортекс на тези мишки, както и променена мрежа от влакна. Освен това, повишени нива на триптофан хидроксилаза 2 иРНК и 5-HT1B експресия са наблюдавани в трансгенен животински модел за PD и могат да бъдат свързани с процеси на компенсация в рамките на серотонинергичната система [61].

Все още подчертавайки ролята на серотонина при PD, Pimavanserin е обратен антагонист на серотониновия 5-HT2A рецептор, който представя ползи в контекста на индуцирана от леводопа психоза, често наблюдавана при PD. Имайки афинитет към този рецептор и по-малък афинитет към D2 или хистаминовите рецептори, това лекарство има предимството да намалява седацията и двигателните странични ефекти, като е алтернатива за пациенти с психоза, свързана с PD [62]. Друго интересно напречно проучване за взаимодействието на серотонин и PD съобщава, че дисфункциите в серотонинергичната система могат да предшестват допаминергичните дисфункции и двигателните симптоми, наблюдавани при пациенти с PD, които имат A53T мутация в -синуклеин.

Тези констатации подкрепят използването на молекулярно изобразяване на серотонинергични компоненти (като транспортери) като допълнение към диагнозата на PD [63]. В друго проучване при мишки, трансфекцията на мезенхимни стволови клетки с вътреклетъчен домен на гена Notch1 (важен за регулиране) демонстрира намалена дегенерация не само на допаминергичните, но и на серотонинергичните неврони при пациенти с PD, осигурявайки по-добри резултати и представлявайки потенциална клетъчна терапия [64].

3. Участие на имунната система

3.1. При голямо депресивно разстройство

Някои имунни клетки, като циркулиращи гранулоцити и моноцити, хемокини и цитокини, могат да повлияят директно на мозъка, влияейки върху невронните мрежи, които участват в депресията. Наистина, възпалението играе важна роля при MDD. По този начин има благоприятна връзка между лечението с антидепресанти и психотерапията и намаляването на възпалителните признаци.

Има доказателства, че както освобождаването на цитокини с провъзпалителен характер, така и стимулирането на противовъзпалителни цитокини се инхибират и стимулират съответно от антидепресанти [65–67]. Провъзпалителните цитокини могат да активират HPA оста, което води до повишени нива на резистентност на кортизол и глюкокортикоиден рецептор, механизми, включени в MDD [68].

Също така, тези провъзпалителни цитокини влошават патогенезата на MDD чрез модулиране на триптофан-кинурениновия път и синтеза на хинолинова киселина (NMDA рецепторен агонист) и 3-хидроксикинуренин [69]. Депресивните пациенти с трудности в отговор на лечението с антидепресанти имат повишени концентрации на TfR, IL-6, sIL-6, CRP, sIL-2R и AGP в тяхната плазма и може да притежават абнормни алели на IL -1 и TNF гени, както и проблеми в нормалното функциониране на Т клетки [65,67,70,71]. Освен това, проучвания с мета-анализи, сравняващи пациенти с MDD и здрави индивиди, разкриха, че при индивиди с MDD се повишават нивата на молекули като TNF, IL10, sIL-2 IL-18, IL-12, и IL-1RA се наблюдава, контрастиращо с намаляване на нивата на интерферон-g (IFN-g), спрямо здравите контроли [72].

На геномно ниво, повишена регулация на експресията на гени, които кодират важни медиатори във възпалителни пътища (като IL-1b и IL-6) също се наблюдава в мононуклеарни клетки на периферната кръв на пациенти с MDD [73]. Много проучвания подкрепят ролята на активирането на микроглията при психични разстройства, като MDD [74]. Пример е проучване, което демонстрира наличието на повишени нива на провъзпалителни цитокини, последвано от активиране на микроглията и последващо транспортиране на моноцити към мозъка, което води до поведение на тревожност [74,75].

Освен това, при пациенти с MDD, наличието на провъзпалителни цитокини, произхождащи от микроглията (като TNF-), намалява присъствието на невротрансмитерите серотонин, допамин и норадреналин по няколко начина, включително намаляване на техния синтез [76]. Освен това невроналната апоптоза и по-ниските нива на синтез на невротрансмитери могат да бъдат резултат от хронично активиране на микроглия, което допринася за депресивни епизоди [77]. Подкрепяйки тази роля на микроглията при MDD, се предполага, че някои антидепресанти (като имипрамин) имат противовъзпалителни ефекти чрез намаляване на микроглиалната активация, като по този начин намаляват нивата на провъзпалителни цитокини [78]. В друго проучване също беше демонстрирано, че пътят на глюкокортикоидния рецептор-NF-κB-NLRP3, когато се активира в микроглия, е важен за медииране на невровъзпалението, предизвикано от хроничен стрес и депресивно поведение. Наистина, дексаметазон (използван за имитиране на глюкокортикоидно възпаление) повишава нивата на NF-κB и NLRP3.

След това, след инхибиране на NF-κB и нокаут на NLRP3, нивата на възпаление и подобно на депресия поведение намаляват [79]. Друго важно проучване разкрива, че повишени нива на TSPO (транслокаторен протеин - присъстващ в активираната микроглия) присъстват в предния цингуларен кортекс на пациенти по време на умерени и тежки депресивни епизоди, подчертавайки значението на противовъзпалителните терапии за MDD [80].

Повишаването на йонизираната калций-свързваща адапторна молекула 1 (IBA1) и моноцитен хемоатрактант протеин 1 (MCP-1) гени и, следователно, повишена плътност на IBA1-позитивна микроглия, също се наблюдава в мозъчните тъкани след смъртта на силно депресирани пациенти [81].

Няколко възпалителни заболявания, като ревматоиден артрит и множествена склероза, се характеризират с повишен риск от депресия. Например пациентите с диабет имат два пъти по-висок риск от развитие на депресия, както и до 70% от пациентите с ревматоиден артрит или системен лупус еритематозус [82]. Също така при мишки с депресивно поведение се наблюдава повишен брой моноцити в кръвта и неутрализирането му е достатъчно, за да се получи намаляване на депресивното поведение [83]. Допълнителни проучвания сочат, че лечението на мишки с липополизахарид (LPS), който предизвиква вроден имунен отговор, предизвиква неспособност да изпитват удоволствие и загуба на тегло. Подчертавайки значението на имунната система при депресия, мишките с дефицит на възпалителната каспаза -1 също проявяват резистентност към LPS-индуцирано депресивно поведение [84].

Друго проучване разкрива, че експресията на HMGB1-RAGE (протеин с висока подвижност на кутия 1 — рецептор за напреднали крайни продукти на гликиране) в микроглия постоянно повишава вероятността от развитие на депресивни епизоди, главно след хронични нива на стрес [85]. На ниво микробиом също има разлики между здрави и депресирани индивиди, което допринася за нерегулирани имунни отговори [86]. Например, бактериите Coprococcus и Dialister присъстват много по-малко при пациенти с MDD в сравнение със здрави контроли.

Тези бактерии са важни за нормалното регулиране на редица функции. Coprococcus взаимодейства с допаминовите пътища, обикновено засегнати при депресирани индивиди. Въпреки това, тази бактерия също произвежда бутират, противовъзпалителна молекула [87]. Проучвания, които се фокусираха върху връзката на нестероидните противовъзпалителни лекарства (НСПВС) като кандидати за антидепресивна терапия, разкриха, че като цяло този клас лекарства води до изразено намаляване на депресивното поведение, със специален акцент върху инхибиторите на циклооксигеназата{ {5}} (COX-2), като целекоксиб [88].

В друго проучване повишените нива на анхедония също са свързани с намаляване на връзката между префронталния кортекс и стриатума. Тези открития също са свързани с повишени нива на провъзпалителни цитокини и С-реактивен протеин при пациенти с MDD [89]. Едно интензивно изследване на връзката между имунната система и MDD със сигурност ще обогати нашето разбиране за това разпространено и сложно заболяване, проектирайки по-добри лечения и подобрявайки качеството на живот на пациентите [90]. Като се има предвид, че вроденият и адаптивен имунитет са нерегулирани при пациенти с MDD, добрата терапевтична стратегия включва контролиране на тези възпалителни процеси [91].

В допълнение към всичките му известни роли, серотонинът също има важни функции в имунната система. Няколко проучвания показват, че всъщност различни видове имунни клетки, като Т-клетки, произвеждат, съхраняват и реагират на серотонин. Тази връзка също е свързана с разстройства на настроението [92]. Проучвания, които оценяват ролята на лечението със SSRI при автоимунни заболявания и последващото влияние върху съотношението Th17:Treg, показват, че модулирането на нивата на серотонин с лечение с SSRI намалява това съотношение и следователно тези лекарства изглежда имат противовъзпалително действие [ 92–94]. В контекста на MDD е показано, че пациентите с тази патология имат високи нива на съотношението Th17:Treg, като имат нисък процент на Treg в сравнение с пациенти без тази патология [95–97].

В този контекст лечението със SSRI като цяло води до увеличаване на тези типове Т клетки, като по този начин води до нормализиране на съотношението Th17:Treg до нива, идентични на здравите контроли [95]. Други проучвания също демонстрират тази връзка, а именно проучване, при което мишки са лекувани с рапамицин, лекарство, чиято функция е да увеличава Treg клетките. В това проучване животните, лекувани с това лекарство, показват подобрени когнитивни функции и повишени нива на серотонин и допамин в сравнение с контролите [92]. Въпреки тези доказателства обаче, все още са необходими допълнителни проучвания по тази тема. Например, различните SSRI могат да модулират имунния отговор по различен начин един от друг и следователно по-нататъшните изследвания на връзката на серотонина с имунната система са от решаващо значение [92,98].
3.2. При болестта на Алцхаймер

Няколко нарушения на имунната система се считат за рискови фактори за AD. Главно поради възпалителния компонент на заболяването, със специален акцент в IgA, имунната система е нерегулирана при пациенти, диагностицирани с AD. Индивидите със или без AD са показали различни нива на IgA. В конкретно проучване нивата на IgA при пациенти с AD и пациенти без AD са съответно 103,97 ± 65,62 и 23,79 ± 16,1. Тези данни показват, че пациентите с AD страдат от имунна промяна [99]. В действителност, невровъзпалението се счита за критична характеристика на AD. Невритните плаки, съставени от А и неврофибриларни възли, наистина са заобиколени от астроцити и микроглия с реактивни характеристики [100].

Известно е, че тази микроглия освобождава провъзпалителни фактори. Примерите включват тумор некротизиращ фактор-алфа (TNF) и интерлевкин 1 бета (IL-1) [101,102], подчертавайки ролята на невровъзпалението при AD. В допълнение, взаимодействието между имунната система и AD беше демонстрирано чрез прикрепването на комплементни протеини към увредената тъкан и чрез активирането на клетки, които са свързани с имунната система [103,104]. Изследователско проучване се фокусира върху комплемента C3, молекула на имунната система, която помага на микроглията при изчистването на плаките и се регулира нагоре при AD, допринасяйки за загубата на синапси, което води до когнитивен спад. Беше демонстрирано, че нокаутирането на гена на тази молекула в мишки модели на AD подобрява представянето на животните както в тестовете за учене, така и в паметта, въпреки че имат повече плаки в мозъка си и по-малко и по-слабо активирана микроглия [105].

Друго проучване има за цел да анализира амилоид-бета-стимулирани Т-лимфоцити при пациенти с AD спрямо леко когнитивно увреждане при здрави индивиди. Резултатите показват, че A стимулира CD4(+) Т клетки, които произвеждат IL-21 и IL-9 и които експресират ROR и NFATc1 транскрипционните фактори, както и моноцити, които произвеждат IL-23- и IL-6-, бяха значително увеличени. От друга страна, моноцитите, продуциращи IL-10-, са в малък брой при AD в сравнение с другите състояния [106].

Други проучвания също посочват, че различни провъзпалителни цитокини като TNF, IL-1 и IL-18 и противовъзпалителни цитокини, като интерлевкин-1 рецепторни антагонисти, са повишени в цереброспиналната течност на пациенти с AD, което показва имунно нарушение при пациенти с това заболяване [107–109]. Геномните изследвания също свързват AD с дисрегулация на вродената имунна система и неконтролирани възпалителни процеси. Въпреки това, точните механизми, чрез които вроденият имунитет влияе на AD, остават неуловими [110]. Th17 клетките също са много важни за патогенезата на AD и е изследвано тяхното участие в невровъзпалението, наблюдавано при пациенти с AD. Например, това участие се наблюдава при модели на гризачи на AD, предизвиквайки невродегенерация на 1–42.

Чрез разрушения ВВВ тези клетки могат да се инфилтрират в мозъка, което води до производството на провъзпалителни цитокини като IL-22 и IL-17 [111]. Наистина, в друго проучване при мишки модели на AD, ефектите на IL-17 неутрализиращото антитяло (IL-17Ab) намаляват невродегенерацията, подобряват паметта и намаляват провъзпалителните фактори, подчертавайки значението на Th17 клетките при AD [112]. Друго проучване свързва увреждането на сигнализирането на микроглиалния TREM2 (Triggering Receptor Expressed On Myeloid Cells 2) с намалени нива на невровъзпаление и невродегенерация, важни в контекста на AD [113]. По този начин по-доброто разбиране на тези процеси може да улесни изучаването на нови терапевтични стратегии.

Както вече беше споменато, невровъзпалението е подчертана характеристика на AD.

Проучванията показват, че лечението със SSRIs намалява броя на цитокините в кръвообращението, както и отслабва няколко възпалителни пътища, които обикновено са повишени при тази патология. По този начин е очевидна връзката между серотонина, невровъзпалението и AD [114,115]. Проучванията показват, че промените във функцията на транспортера на серотонин се причиняват от провъзпалителни цитокини, повишени при AD, като интерлевкин-1 бета [116]. Също така, в проучвания с невронни клетъчни линии и in vivo проучвания е доказано, че TNF увеличава максималната скорост на усвояване на серотонин [117]. На свой ред, лечението с IL-6 намалява нивата на SERT иРНК в хипокампуса на плъх. По този начин тези данни показват, че по време на AD тези цитокини взаимодействат със серотонинергичната система по специфични начини за всеки цитокин, с необходимостта от проучвания в тази област [118]. Въпреки това е важно да се има предвид, че изследванията по тази тема подчертават, че прогресията на церебеларната амилоидоза, характеристика на AD, е свързана с невровъзпаление, което се отразява в събития като промени в целостта и пресинаптичната серотонинергична активност [ 116].

Друго проучване свързва AD, депресията и имунната система. Наистина, това проучване съобщава, че натрупването на А олигомери и токсини, присъстващи при пациенти с AD, води до депресивни епизоди при мишки чрез микроглиално активиране, промени в TNF-сигналния път и намалено присъствие на серотонин в мозъка. В това проучване авторите разкриват, че серотонинът намалява активирането на микроглията, отрицателен регулатор на тези клетки. Освен това, това проучване демонстрира, че при мишки с 4-дефицит на Toll-подобен рецептор, присъствието на А олигомери не предизвиква депресивни епизоди. Подкрепяйки връзката между AD и серотонина, беше наблюдавано, че смущенията в серотониновите сигнални пътища, индуцирани от А пептид, насърчават възпалението на мозъка. От друга страна, серотонинът може да предотврати активирането на микроглиални клетки, които са индуцирани от A [119]. В допълнение, прилагането на SSRI върху животински модели на AD, повишените нива на серотонин водят до по-ниско производство на A, подкрепяйки идеята, че индуцираните от серотонин пътища влияят отрицателно върху отлаганията на A [120].

3.3. При болестта на Паркинсон

Значително количество доказателства подчертават ролята както на вродената, така и на адаптивната имунна система в патофизиологията на PD [121]. Наистина, постмортален анализ на мозъци от пациенти с PD показва адаптивен имунитет и активиране на микроглията като фактори, допринасящи за прогресията на заболяването [122,123]. Сега е известно, че в отговор на агрегацията и токсичността на -syn, активирането на микроглия възниква в началните етапи на заболяването, което е критично за изчистване на агрегатите на -syn и по този начин инициира серия от възпалителни реакции.

Това активиране на микроглия от -syn също води до инфилтрация на моноцити и макрофаги чрез процеса CCL2- CCR2. Също така, съответно, адаптивен имунен отговор чрез CD8 или CD4 ще бъде иницииран от факта, че пептидите на -syn ще бъдат представени от неврони чрез MHCI и от микроглия, моноцити или макрофаги чрез MHCII. В отговор на активирането на CD4-Th клетки се произвеждат цитокини, които могат да доведат до потенциране на провъзпалителни събития, главно ако настъпи диференциация в Th1 или Th17 клетки [124].

Проучванията установяват, че CD8+ и CD4+ Т клетки присъстват в по-високи нива при пациенти с ПД [125]. В друго проучване, в проби от човешка кръв на пациенти с ПД, се наблюдава намален брой лимфоцити (като цяло), докато CD8 + Т клетките се увеличават, както и съотношението IFN- /IL-4, в сравнение към здрави контроли [126]. Освен това, в изследователско проучване, концентрациите на IL-1 бета и IL-6 в допаминергичните, стриатални области са значително по-високи при пациенти с PD в сравнение с контролите [127]. От друга страна, производството на реактивни кислородни и азотни видове и цитокини вероятно ще насърчи апоптотични сигнали, които компрометират оцеляването на невроните. Освен това, производството на хемокини от микроглия има критична роля в задействането на инфилтрацията на имунните клетки в централната нервна система, което може да бъде важно при прогресирането на заболяването и да повлияе на здравето на невроните [128,129]. Много проучвания подчертават важната роля на астроцитите при невровъзпалението на PD.

Тези клетки стават реактивни и провъзпалителни в отговор на няколко сигнала, като TNF- и C1q, секретирани от микроглията [130]. В съответствие с това, в постморталните тъкани на пациенти с PD е наблюдаван провъзпалителният фенотип на астроцитите [131]. Наследствените случаи на PD са свързани с мутации в DJ-1 в 1% от случаите. Тази молекула е изследвана и проучванията съобщават, че унищожаването на тази молекула в микроглията води до увеличаване на невротоксичността на микроглията, главно поради допаминергичните неврони. Освен това, в нокдаун микроглията на DJ-1, се съобщава за увеличаване на производството на IL-6 и IL-1 цитокини, стимулирани от -Syn.

В тези микроглии също се наблюдава увреждане на автофагичните процеси, засягащи клирънса на -Syn [132].

Невровъзпалението е характеристика, която определя PD. В контекста на невроимунологията допаминът, въпреки че е невротрансмитер, също играе важна роля в регулацията на клетките в имунната система. Допаминовият транспортер, известен като DAT, съществува в лимфоцити и други клетки на имунната система, като моноцити и макрофаги, като по този начин демонстрира връзка между имунната система и допаминергичната система, която е изключително важна за патофизиологията на PD [133]. Освен тази връзка между допамина и невровъзпалението, присъстващо при PD, се разглежда и връзката между серотонин и невровъзпалението, свързано с това заболяване, въпреки оскъдните проучвания в тази област. Въпреки това, знаейки, че има връзка между серотонина и имунната система, както се обсъжда в тази статия, и знаейки, че серотонинът играе важна роля в PD, като факта, че количеството кортикален А пептид при пациенти с PD се свързва по обратен начин с серотонинергична инервация [134], се заключава, че връзката между тези три фактора е важен фокус за бъдещи изследвания. По-задълбоченото разбиране на имунния отговор и как той взаимодейства с PD със сигурност ще доведе до разработването на нови и по-ефективни имунотерапии, подобряващи качеството на живот на пациентите.

4. Взаимодействие между стреса и имунната система

Много системи в тялото са засегнати от стреса, като имунната система не е изключение (Фигура 3). Тази система има ключови роли по време на реакцията на стрес, засилена или потисната от различни стресори. Стресът предизвиква широк спектър от възпалителни дейности, важни при различни патологии. Пример е случаят с имунния отговор, предизвикан от психологически стрес и риска от AD при индивиди, които са преживели травматични състояния, като война или загуба [2,135,136]. По-специално, повишаването на концентрациите на IL-1 и IL-6 е свързано с отговора на стреса, важен за подобряване на имунната система и допринасящ за оцеляването. Действително, мозъчните функции се модулират от цитокини, където те могат да регулират процеси като реакцията на стрес, като двупосочен отговор.

Острият стрес води до преразпределение на имунните клетки в тялото, засилвайки функции като имунното наблюдение. Освен това норепинефринът (NE), кортизолът и епинефринът (EPI) (свързани със стреса хормони) влияят на имунната система. Като пример, норепинефринът води до увеличаване на броя на левкоцитите и мобилизирането на имунните клетки да навлязат в кръвта. Хроничните стресови фактори обаче са свързани с потискане както на клетъчния, така и на хуморалния имунитет [137]. Наистина, микроглиалното активиране след стресови състояния води до освобождаване на норепинефрин, който активира няколко сигнални пътя в много имунни клетки, включително самата микроглия. Това доказателство се подкрепя от факта, че антагонистите на -адренергичните рецептори могат да нарушат този механизъм на активиране на микроглията [138]. Като индуцира производството на цитокини, стресът индуцира и пътя (IDO—индоламин 2,3-диоксигеназа)/кинуренин, като по този начин взаимодейства с имунната система. IDO е важен в процеса на катаболизъм на триптофан, което води до намалени нива на серотонин, който се произвежда от триптофан. По този начин тези намалени нива на серотонин насърчават депресивни състояния. Чрез действието на огромен набор от провъзпалителни цитокини (като TNF и IL-1b), IDO се активира в клетки като глиални клетки и макрофаги [139].

При пациенти с MDD вече са описани проблеми във функционирането на BBB [140]. След стресови състояния отварянето на BBB може да доведе до инфилтрация на имунни клетки. Доказано е, че след стрес Т клетки и моноцити проникват в мозъка. При депресирани мишки Th17 клетките могат да се натрупват в няколко области на мозъка, като хипокампуса, насърчавайки депресивно поведение [141,142]. Друго проучване, което подкрепя връзката между стреса и имунния отговор, е проучване, при което авторите изследват ефекта от нокаута на гена Cx3cr1 в микроглията, ген, който е важен за регулирането на микроглията. Получените резултати показват, че този ген е важен в отговора на стреса, координиран от микроглията, и неговият нокдаун предотвратява ефектите на стреса и депресивното поведение при мишки [143]. Освен това, при Cx3cr1-GFP репортерни мишки, микроглията фагоцитира повече синаптичен и невронален материал след излагане на хронични нива на стрес.

Друго проучване разкрива, че след излагане на мишки на различни видове хроничен стрес са настъпили много промени, а именно загуба на ендогенна микроглия на хипокампа и намаляване на дължината на процеса и маркерите за активиране на тези клетки. Този процес на загуба на хипокампална микроглия беше описан по-рано като важен за медииране на развитието на MDD при мишки [144]. Нещо повече, друго проучване при плъхове разкри, че изразено увеличение на плътността на Iba1+ микроглиалните клетки се наблюдава при потомство преди пубертета след продължително лишаване от сън на майката. Тези констатации са придружени от дефицити в неврогенезата и увреждане на паметта.

След лечението с миноциклин, тези промени бяха обърнати. Това се обяснява с факта, че това лекарство предотвратява микроглиалната трансформация, подчертавайки връзката между стресови събития (като лишаване от сън) и промени в имунната система [145]. След прилагане на LPS (липополизахарид) при бременни мишки, проучване показа, че индуцираните от пренаталния стрес модификации в микроглията на потомството водят до уязвимост към депресивно поведение. Наистина, стресирани животни разкриха увеличени пропорции на Iba1-имунореактивни клетки, главно в хипокампуса [146]. След излагане на високи нива на стрес при мишки от див тип също се съобщава за загуба на допаминергични неврони и намалени нива на IBA1-положителна микроглия, присъстваща в substantia nigra [147].

Друг важен медиатор в отговора на стреса е ATP/P2X7R-NLRP3 възпалителен път, усетен от вродената имунна система. Наскоро беше съобщено, че прилагането на антагонисти на P2X7 рецептори блокира освобождаването на индуцирани от стрес цитокини (като TBF-a и IL-1B) чрез тази каскада, намалявайки възпалителния отговор и представлявайки интересен подход за лечение на свързани със стреса разстройства като MDD (148). Освен това, в гена, кодиращ този рецептор, единичен нуклеотиден полиморфизъм (Gln460Arg) е свързан с повишен риск от депресия [149]. В друго проучване, когато депресивното поведение при мишки е обърнато, колония-стимулиращ фактор 1 обърна дистрофията в микроглията в областта на хипокампа, демонстрирайки ролята на микроглиалните функционални промени и подобно на депресия поведение (150).

Връзката между стреса и имунните функции прави това интересен обект на изследване, важен за бъдещи проучвания за по-добро разбиране и по този начин нови постижения в медицината.

5. Изводи

Неврологичните заболявания, като гореспоменатите AD, PD и MDD, се изследват все повече. Това интензивно изследване на тези преобладаващи заболявания генерира повече знания и преди всичко възможността за по-добри резултати и лечения по отношение на тези състояния. Имунните състояния и стресът, както и тяхното взаимодействие и връзка с невротрансмитери като серотонин, са фактори от съществено значение в болестите. Следователно те могат да бъдат важни цели за дизайна на нови лекарства или подобрения във вече съществуващи лекарства. За тази цел тепърва предстои да бъдат предприети много изследвания в тази област, която днес придоби огромно значение. Тези проучвания несъмнено ще помогнат за по-доброто разбиране на тези заболявания и най-вече за подобряване на качеството на живот на пациентите.
Авторски принос:

Концептуализация, НВ; формален анализ, ASC, AC и NV; писане - оригинална чернова подготовка, ASC; писане—преглед и редактиране, ASC; AC и NV; супервизия, НВ; администрация на проекта, NV; придобиване на финансиране, NV Всички автори са прочели и са съгласни с публикуваната версия на ръкописа.

Финансиране:

Това изследване е финансирано от FEDER—Fundo Europeu de Desenvolvimento Regional чрез COMPETE 2020—Оперативна програма за конкурентоспособност и интернационализация (POCI), Португалия 2020, и от португалски фондове чрез Fundação para a Ciência ea Tecnologia (FCT) в рамките на проекта IF/00092/2014/CP1255/CT0004.

Препратки

1. Мора, Ф.; Сеговия, Г.; дел Арко, А.; де Блас, М.; Garrido, P. Стрес, невротрансмитери, кортикостерон и интеграция на тялото и мозъка. Brain Res. 2012, 1476, 71–85. [CrossRef] [PubMed]

2. Уонг, ML; Луис, М.; Licinio, J. 2.2 Транслационни изследвания в ендокринологията и невроимунологията, приложени към депресията. По биомедицинска химия; De Gruyter Open: Берлин, Германия, 2015 г.; стр. 119–131. ISBN 9783110468755.

3. Ваз, Р.П.; Cardoso, A.; Serrão, P.; Перейра, Пенсилвания; Madeira, MD Хроничният стрес води до дълготраен дефицит в поведението, ръководено от обонянието, и до невропластични промени в ядрото на страничния обонятелен тракт. Horm. поведение. 2018, 98, 130–144. [CrossRef] [PubMed]

4. Hemmerle, AM; Херман, JP; Seroogy, KB Стрес, депресия и болест на Паркинсон. Exp. неврол. 2012, 233, 79–86. [CrossRef]

5. Den Buuse, M.; Hale, MW Серотонин при стрес. При стрес: Наръчник по физиология, биохимия и патология от серия стрес, том 3; Elsevier: Амстердам, Холандия, 2019 г.; стр. 115–123. ISBN 9780128131466.

6. Бетея, CL; Centeno, ML; Камерън, JL Невробиология на индуцирана от стрес репродуктивна дисфункция при женски макаци. Mol. Neurobiol. 2008, 38, 199–230. [CrossRef]

7. Houwing, DJ; Buwalda, B.; Van Der Zee, EA; De Boer, SF; Olivier, JDA Транспортерът на серотонин и стресът в ранния живот: Транслационни перспективи. Преден. клетка. Neurosci. 2017, 11, 117. [CrossRef]

8. Леонард, Белгия; Myint, A. Промени в имунната система при депресия и деменция: Причинно-следствени или случайни ефекти? Диалози Клин. Neurosci. 2006, 8, 163–174.

9. Туфекчи, КУ; Meuwissen, R.; Genc, ​​S.; Genc, ​​K. Възпаление при болестта на Паркинсон. В напредъка в химията на протеините и структурната биология; Academic Press Inc.: Кеймбридж, Масачузетс, САЩ, 2012 г.; Том 88, стр. 69–132.

10. Су, Я.; Лин, JY; Liu, Q.; Lv, XZ; Wang, G.; Wei, J.; Zhu, G.; Чен, QL; Тиан, HJ; Джан, KR; et al. Асоциации между серумни маркери на възпаление, жизнен стрес и риск от самоубийство при пациенти с голямо депресивно разстройство. J. Psychiatr. Рез. 2020, 129, 53–60. [CrossRef]

11. Cowen, PJ; Браунинг, М. Какво общо има серотонинът с депресията? Световна психиатрия 2015, 14, 158–160. [CrossRef] [PubMed]

12. Англия, MJ; Sim, LJ Депресия при родители, родителство и деца: възможности за подобряване на идентификацията, лечението и превенцията; National Academies Press: Вашингтон, САЩ, 2009 г.; ISBN 0309121787.

13. Янг, Л.; Zhao, Y.; Wang, Y.; Лиу, Л.; Джан, X.; Li, B.; Cui, R. Ефектите на психологическия стрес върху депресията. Curr. Неврофармакол. 2015, 13, 494–504. [CrossRef] [PubMed]

14. Саполски, Р.; Krey, L.; McEwen, B. Продължителната експозиция на глюкокортикоиди намалява броя на невроните на хипокампа: Последици за стареенето. J. Neurosci. 1985, 5, 1222–1227. [CrossRef]

15. Тиен, Л.; Hui, CW; Бишт, К.; Тан, Й.; Шарма, К.; Чен, С.; Джан, X.; Трембле, М.-Е. Микроглия при психосоциални стресови фактори по траекторията на стареене: Последици върху невронните вериги, поведението и мозъчните заболявания. Прог. Невропсихофармакол. Biol. Психиатрия 2017, 79, 27–39. [CrossRef]

16. Такахаши, Т.; Кимото, Т.; Танабе, Н.; Хатори, ТА; Ясумацу, Н.; Kawato, S. Кортикостеронът остро удължава медиираното от N-метил-даспартат рецептор повишаване на Ca 2+ в култивирани хипокампални неврони на плъх. J. Neurochem. 2002, 83, 1441–1451. [CrossRef]

17. Тата, Да; Марчиано, Вирджиния; Anderson, BJ Загуба на синапс от хронично повишени глюкокортикоиди: Връзка с обема на невропила и броя на клетките в хипокампалната област CA3. J. Comp. неврол. 2006, 498, 363–374. [CrossRef] [PubMed]

For more information:1950477648nn@gmail.com