Част 1: Как Cistanche помага при диабет тип 2?
Mar 14, 2022
Асоциации между серумните нива на PFOA и PFOS и риска от хронично бъбречно заболяване при пациенти с диабет тип 2
За повече информация:ali.ma@wecistanche.com
Ключови думи: Диабетмелитус, Хроничнабъбрекзаболяване
РЕЗЮМЕ
Хронично бъбречно заболяванее често срещано съпътстващо заболяване при пациенти с тип 2диабет. Излагането на перфлуорооктанова киселина (PFOA) и перфлуорооктан сулфонат (PFOS) е свързано с по-лоша бъбречна функция в общата популация, но свързаните проучвания при индивиди сдиабетбяха много ограничени. Имахме за цел да проучим надлъжните асоциации на експозицията на PFOA и PFOS ихрониченбъбрекзаболяванечестота среддиабетпациенти. Изходните нива на PFOA и PFOS са измерени в серума при 967 пациенти с диабет от кохортата Dongfeng-Tongji. Мултивариантни логистични регресионни модели бяха използвани за характеризиране на връзката между серумните нива на PFOA и PFOS и инцидентахрониченбъбрекзаболяванериск (дефиниран като изчислена скорост на гломерулна филтрация (eGFR) < 60="" ml/min/1,73="" m2).="" по="" време="" на="" 10-годишно="" проследяване,="" 267="">хрониченбъбрекзаболяванебяха идентифицирани случаи. Само нивото на PFOS е значително свързано с по-нисък риск отхрониченбъбрекчестота на заболяването (коригирано ИЛИ: {{0}}.67; 95 процента CI: 0.51, 0.88). Такава обратна връзка се наблюдава само сред участниците с по-ниски нива на eGFR (< 70="" ml/min/1.73="" m2),="" although="" the="" interaction="" did="" not="" achieve="" statistical="" significance.="" notably,="" an="" inverted="" u-shaped="" relationship="" between="" egfr="" and="" serum="" pfos="" level="" (p="" for="" nonlinearity="" <="" 0.001)="" was="" observed="" based="" on="" the="" 1825="" subjects="" with="" available="" data="" at="" baseline.="" pfos="" exposure="" was="" negatively="" associated="" with="">хрониченбъбрекзаболяванечестота при пациенти сдиабет, особено при тези с изходни нива на eGFR < 70="" ml/min/1,73="" m2.="" това="" може="" да="" се="" обясни="" с="" импликацията="" на="" базовата="">бъбрекдействат върху серумните концентрации на PFAS, което от своя страна влияе върху връзката между експозицията на PFOS и инцидентахрониченбъбрекзаболяванериск среддиабет.
1. Въведение
Разпространението надиабет мелитусе нараснал значително в целия свят и най-новият доклад изчислява, че 463 милиона души са го направилидиабетпрез 2019 г. в световен мащаб и близо 90 процента от тях са тип 2диабет(Saeedi et al., 2019). Като често срещано съпътстващо заболяване при хора с тип 2диабет, хрониченбъбрек заболяванезасяга почти половината от пациентите с диабет. Дори през последните години, поради активния контрол на различни рискови фактори за сърдечно-съдови заболявания (ССЗ) сред пациентите с диабет, броят на смъртните случаи, причинени от ССЗ, е намалял, но това е увеличило разпространението нахрониченбъбрекзаболяване(Томас и др., 2016 г.). И възникването и съжителството нахрониченбъбрекзаболяванеможе допълнително да увеличи икономическото и медицинско потребление на пациенти с диабет по време на лечение (Thomas et al., 2016). В Китай един голям анализ на данни показа, че броят на свързаните с диабетхрониченбъбрекзаболяванее постоянно по-висок от този на свързания с гломерулонефритхрониченбъбрекзаболяванесред хоспитализирани градски пациенти от 2011 г. насам (Zhang et al., 2016). Следователно цялостното идентифициране на рисковите фактори е важна стъпка за осигуряване на указания за първична превенция нахрониченбъбрекзаболяваневдиабетпациенти. Последните изследвания постепенно разкриват, че пациентите с диабет може да са по-уязвими към излагане на неблагоприятни фактори на околната среда като висока температура (Lam et al., 2018) и замърсяване на въздуха (Liu et al., 2021; Yang et al., 2020). По този начин е възможно да се изследват рисковите фактори захрониченбъбрекзаболяванесред пациентите с диабет от гледна точка на замърсителите на околната среда. Пер- и полифлуороалкиловите вещества (PFAS), група от синтетични флуорсъдържащи химикали, са широко използвани в много промишлени и потребителски продукти поради техните силно полярни и силни въглеродно-флуорни връзки (Sunderland et al., 2019) от 1950 г. с.
Перфлуорооктанова киселина (PFOA) и перфлуорооктанова сулфонова киселина (PFOS) са двете най-често изследвани PFAS и се съобщава, че са свързани с различни неблагоприятни ефекти върху здравето (Sunderland et al., 2019). Въпреки че PFOS и PFOA бяха добавени към списъка на Стокхолмската конвенция за устойчивите органични замърсители през 2009 г. и 2019 г. (Zhang et al., 2020), и двата все още могат да бъдат открити в световен мащаб в човешките био-проби (Jain, 2021a), тъй като те са силно устойчиви в околната среда и дори могат да бъдат получени чрез разграждането на други PFAS (Sunderland et al., 2019). Едно последно проучване анализира 847 проби от цяла кръв (410 здрави възрастни жени и 437 мъже) от общото население в 13 града на Китай и съобщава, че PFOA и PFOS могат да бъдат открити в почти всички кръвни проби (846/847). Междувременно те откриха значителна корелация между концентрациите на PFOA в питейната вода и кръвта на общото население за първи път (Zhang et al., 2019).
Theбъбреке признат за една цел на PFAS, тъй като тези химикали се екскретират отбъбрекбез да претърпява биотрансформация (Lau et al., 2007). Междувременно, тубулни хистологични и клетъчни промени, причинени от експозиция на PFAS, са наблюдавани при няколко животински модела (Stanifer et al., 2018). Проучванията in vitro също показват цитотоксичния потенциал на PFAS чрез промяна на пътищата, свързани с оксидативния стрес и възпалението (Stanifer et al., 2018). В общата популация бездиабет, асоциациите на експозицията на PFAS с бъбречната функция са демонстрирани с противоречиви резултати. Няколко проучвания на напречно сечение предполагат, че експозицията на PFAS е свързана с по-ниска изчислена скорост на гломерулна филтрация (eGFR), прегледана от Stanifer et al. (2018), докато Dhingra et al. (2016) не откриват връзка между изчислените ретроспективни годишни концентрации на серумната PFOA ихрониченбъбрекзаболяваневъз основа на надлъжен анализ. Но най-скорошно проспективно проучване, базирано на 14 години проследяване, съобщава, че (Lin et al., 2021) изходните нива на PFAS са отрицателно свързани с eGFR сред възрастни с предшестващодиабет.
Неочаквано едно кръстосано проучване сред 5210 индивида сдиабетизбрани от Здравния проект C8 на САЩ (Conway et al., 2018) съобщават, че PFAS е положително свързан с eGFR, особено сред пациенти с диабет. Междувременно две предишни напречни проучвания, изследващи връзката между PFOA ихрониченбъбрекзаболяване(дефиниран като eGFR<60 ml/min/1.73="" m2="" )="" in="" adults="" (dhingra="" et="" al.,="" 2017)="" and="" children="" (watkins="" et="" al.,="" 2013)="" even="" emphasized="" that="" the="" reduced="">бъбрекса по-скоро причините, отколкото резултатите от повишената серумна PFOA. Освен това, едно скорошно проучване разкри обърната U-образна връзка между нивото на eGFR и перфлуороалкиловите вещества (Jain и Ducatman, 2019b). Преди всичко проспективни доказателства, обясняващи асоциациите на експозицията на PFAS схрониченбъбрекзаболяванечестотата сред пациентите с диабет е критична.
Съответно, целта на това проучване беше да се оценят надлъжните връзки между експозицията на PFOA и PFOS и риска от инцидентхрониченбъбрекзаболяванепри пациенти сдиабет.
2. Методи
2.1. Проучване на населението
Всички участници в проучването бяха от кохортата Dongfeng-Tongji (DFTJ), а методите за записване и събиране на данни за кохортата DFTJ бяха описани подробно по-рано (Wang et al., 2013). Накратко, DFTJ стартира през 2008 г. от септември 2008 г. до юни 2010 г. чрез записване на 27 009 пенсионери на Dongfeng Motor Corporation. Участниците бяха поканени да присъстват на последващ преглед на всеки 5 години, за да повторят интервюто с въпросника и физическия преглед. Досега са извършени две последващи посещения съответно през 2013 г. от юни 2013 г. до октомври 2013 г. и през 2018 г. съответно от юни 2018 г. до декември 2018 г. Участниците попълниха информация от въпросника, преминаха физически измервания и клинични прегледи и предоставиха кръвни проби на гладно. Настоящата извадка от проучване се състои от 2027диабетпациенти, за които са налични серумни измервания на концентрациите на PFOA и PFOS в началото. Освен това изключихме участници с рак на изходно ниво, с липсващи данни за ковариати (време на диагностика надиабети индекс на телесна маса (ИТМ)) и субекти, които са починали по време на проследяването. В допълнение, ние изключихме участници с липсващи данни, отнасящи се до серумния креатинин за определяне на eGFR в началото и по време на периода на изследването. В крайна сметка общо 1825 и 967 индивида бяха включени съответно в напречното сечение и надлъжния анализ (фиг. S1). Базовите характеристики бяха сходни сред лицата, включени в проспективните анализи, и тези с липсващи данни, отнасящи се до серумния креатинин за определяне на eGFR на изходно ниво (n=323) (Таблица S1).
Настоящото проучване е одобрено от Комитета по медицинска етика към Училището по обществено здраве, Медицински колеж Тонгджи, HUST и Обща болница Dongfeng,ДиабетМелитус. Всички участници дадоха своето писмено информирано съгласие.
2.2. Измерване на серумната концентрация на PFOA и PFOS
Серумните нива на PFOA и PFOS се определят чрез високоефективна течна хроматография (Agilent 1290, Technology, САЩ) тандемен API6500 троен квадруполен масспектрометър (ABSCIEX, САЩ) в режимът на множествена реакция с отрицателни йони ESI (MRM) и методите за анализ бяха подобни на процеса, описан подробно в предишната литература (Nie et al., 2021). Накратко, след добавяне със смесени вътрешни (13C4-PFOA и 13C4-PFOS), серумните проби бяха поставени в инжекционните бутилки за откриване след серия от процеси на екстракция. По отношение на контрола на качеството, една празна и една смесена проба за контрол на качеството бяха приготвени по едно и също време по време на всеки партиден експеримент. Границата на количествено определяне (LOQ) на PFOA и PFOS е съответно 0,05 ng/mL и 0,02 ng/mL, а границата на откриване (LOD) на PFOA и PFOS е съответно 0,01 ng/mL. За тези с концентрации на PFOA или PFOS под LOD е определена стойност LOD/√2 (Richard and Hornung 1990).
2.3. Оценка на ковариатите
Въз основа на литературата, изследваща независимите рискови фактори нахрониченбъбрекзаболяване(Ku et al., 2019; Muntner et al., 2000; Obermayr et al., 2008; Shankar et al., 2011), ковариати като възраст, пол, хиперлипидемия, хипертония, кръвна захар на гладно (FBG) и пикочна киселина бяха включени в настоящото изследване. По-конкретно, информация за ковариати, като социално-демографски фактори (възраст и пол), начин на живот (статус на пушене, статус на пиене на алкохол и физическа активност) и фамилна история на заболяването, бяха събрани от обучени интервюиращи по време на лице в лице интервюта. А класификацията и дефиницията на ковариатите са описани подробно в предишната литература (Wang et al., 2013). Например статусът на пушене или пиене беше категоризиран в настоящи, бивши и групи, които никога не пушат или пият. Хипертонията се определя като индивиди с хипертония, диагностицирана от лекар, или кръвно налягане 140/90 mmHg, или текуща употреба на антихипертензивно лекарство. Хиперлипидемията се определя като общ холестерол > 5,72 mmol/L или триглицериди > 1,70 mmol/L при медицинския преглед, или предишна лекарска диагноза хиперлипидемия, или приемане на липидо-понижаващо лекарство. ИТМ се изчислява като теглото в килограми се раздели на височината в метри на квадрат. В допълнение, нивата на eGFR бяха изчислени споредХроничнаБъбрекболестЕпидемиологично сътрудничество (хрониченбъбрекзаболяване-EPI) уравнение (Levey et al., 2009).
2.4. Установяване на диабет тип 2
Дефиницията на тип 2диабетбеше базиран на американскияДиабетКритерии за асоцииране (ADA) (американскиДиабетAssociation, 2011), ако е изпълнен поне един от следните критерии: (1) самоотчитане на диагнозата на лекарядиабет, (2) Ниво на FBG по-голямо или равно на 7.0 mmol/L, (3) Ниво на хемоглобин A1C (HbA1c) по-голямо или равно на 6,5 процента, (4) 2-h {{ 10}}g стойност на орален тест за глюкозен толеранс (OGTT) е по-голяма или равна на 11,1 mmol/L и (5) употреба надиабетлекарства (инсулин или перорален хипогликемичен агент). Тъй като тестът OGTT не е проведен и нивата на HbA1c не са определени на изходно ниво, пациентите с диабет са установени по този начин според данните от самооценката, нивата на кръвната захар на гладно и употребата надиабетлекарства.
2.5. Установяване на нови случаи на хронични бъбречни заболявания
Развитие нахрониченбъбрекзаболяванесе определя като eGFR < 60="" ml/min/1,73="" m2="" по="" време="" на="" 10-годишния="" период="" на="" проследяване.="" по-конкретно,="" извършени="" са="" две="" последващи="" посещения="" съответно="" през="" 2013="" г.="" и="" 2018="" г.="" egfr="" беше="" оценен="" въз="" основа="" на="" стойността="" на="" креатинина="" в="" кръвта,="" измерена="" при="" лабораторния="" преглед="" при="" двете="" последващи="">
2.6. статистически анализи
Базовите променливи бяха сравнени с помощта на t-тестове или U тестове на Mann-Whitney за непрекъснати променливи и хи-квадрат тестове за категорични променливи. Концентрациите на PFOA и PFOS бяха трансформирани в натурален логаритъм (ln), за да се намали асиметрията.
Връзки между нивата на PFAS и инцидентахрониченбъбрекзаболяванериска до 2018 г. бяха оценени чрез многопроменливи модели на логистична регресия, в които PFOA и PFOS бяха включени поотделно или едновременно в моделите. Регресионните анализи бяха извършени с инцидентхрониченбъбрекзаболяванериск по отношение на зависимата променлива, спрямо независимите променливи (в трансформирани концентрации на PFOA и PFOS), коригирани за ковариати (възраст, пол, ИТМ, образование, статус на тютюнопушене, статус на алкохолизъм, статус на физическа активност, хиперлипидемия, хипертония, продължителност надиабет, ниво на FBG, ниво на пикочна киселина и eGFR на изходно ниво). Междувременно, като се вземат предвид корелациите между серумните концентрации на двата химикала (тествани чрез корелационния анализ на ранга на Spearman), беше използван наказан регресионен анализ на оператора за най-малко абсолютно свиване и избор (LASSO), за да се избере най-значимият химикал, свързан с инцидентахрониченбъбрекзаболяванериск с корекция за същите ковариати, включени в логистичната регресия. Освен това беше проведена регресия с ограничен кубичен сплайн (RCS), свързана с модели на логистична регресия, за да се открие потенциална нелинейност между експозицията на PFAS и инцидентахрониченбъбрекзаболяваневдиабетпациенти, с корекция за същите ковариати, както при надлъжните анализи.
Бяха извършени стратифицирани анализи чрез включване на PFAS в многопроменливите модели и съответните дихотомни променливи за базовите характеристики, включително възраст (<65, ≥65="" years),="" gender="" (male,="" female),="" bmi=""><24, ≥24="" kg/m2),="" hypertension="" (yes,="" no),="" hyperlipidemia="" (yes,="" no),="" smoking="" status="" (never-smokers,="" ever-smokers),="" drinking="" status="" (never-drinkers,="" ever-drinkers),="" fbg="" level=""><7, ≥7="" mmol/l),="" egfr="" (60–70,="" 70–80,="" 80–90,="" ≥90="" ml/min/1.73="" m2),="" and="">диабетпродължителност (<5, ≥5="" years).="" in="" addition,="" we="" tested="" the="" potential="" interaction="" by="" adding="" interaction="" terms="" of="" these="" covariates="" (continuous)="" with="" the="" untransformed="" pfas="" (continuous)="" in="" the="" adjusted="" statistical="">
Извършени са серия от анализи на чувствителността. Първо, ние изключихме индивиди с липсващи данни, отнасящи се до протеинурия на изходно ниво и допълнително коригирани за протеинурия (5 категории). Второ, ние изключихме субекти, които са били на 80 или повече години в началото за забележителното увеличение на разпространението нахрониченбъбрекзаболяванесред по-възрастните хора поради спада на eGFR (Hommos et al., 2017). Трето, ние изключихме субекти, чиито концентрации на PFOA или PFOS бяха по-ниски от LOD. Четвърто, включихме хора с липсващи данни за BMI, чиито стойности на BMI бяха запълнени със средното ниво. Пето, тъй като броят на участниците, които са отпаднали от надлъжния анализ, е доста значителен, ние използвахме метода на обратно претегляне на вероятността (IPW), за да отчетем потенциалното отклонение от отпадането на участниците. Шесто, тъй като увредената бъбречна функция може също да наруши баланса на бъбречната секреция и реабсорбцията на PFAS, което от своя страна променя концентрациите на PFAS в кръвта (Olsen et al., 2007), ние изключихме субектите, чиито нива на eGFR бяха по-ниски от 70 mL/min/1,73 m2 в началото.
изключихме участници с фамилна анамнеза за нефрит. И накрая, за да се оцени потенциалното влияние от употребата надиабетмедикаменти (инсулин или перорален хипогликемичен агент) върху резултатите, допълнително коригирахме за антидиабетното. Последната литература показва, че PFAS варира по величина в различните етапи на гломерулната функция (Jain и Ducatman, 2019b). По този начин сравнихме средните нива на PFOS и PFOA по етапите на нивата на eGFR (<45, 45–60,="" 60–70,="" 70–80,="" 80–90,="" ≥90="" ml/min/1.73="" m2="" )="" among="" the="" 1825="" participants="" with="" available="" data="" at="" baseline.="" meanwhile,="" rcs="" linked="" to="" linear="" regression="" models="" were="" conducted="" to="" accommodate="" nonlinearity="" in="" the="" associations="" of="" continuous="" serum="" pfas="" concentrations="" and="" baseline="" egfr,="" with="" adjustment="" for="" the="" same="" covariates="" as="" in="" the="" longitudinal="" analyses.="">
В допълнение, връзките между нивата на PFAS и разпространението нахрониченбъбрекзаболяванена изходно ниво бяха оценени чрез моделите на многопроменлива логистична регресия, в които PFOA и PFOS бяха индивидуално или едновременно включени в моделите. Регресионните анализи са извършени с преобладаването нахрониченбъбрекзаболяванекато зависима променлива, спрямо независимите променливи (в трансформирани концентрации на PFOA и PFOS), коригиращи за ковариати, които са същите като тези в надлъжните анализи. Всички данни бяха анализирани с помощта на софтуер SPSS (версия 22.0, SPSS Inc., Чикаго, Илинойс) и софтуер R (версия 3.6.1, R Foundation for Statistical Computing). Двустранна P-стойност < 0.05="" се="" счита="" за="" статистически="">
Кликнететукза част 2