Матричната металопротеиназа 12 е независим прогностичен фактор, предсказващ следоперативен рецидив на конвенционален бъбречноклетъчен карцином – кратък доклад

за повече информация:ali.ma@wecistanche.com

Бенс Берес¹· Мария Юсенко²· Лехел Петерф¹· Гюла Ковач^1,3· Даниел Баняи¹

Резюме

Предназначение Приблизително 15 процента от клинично локализираните конвенционалнибъбречнаклетъчни карциноми(cRCC) развиват метастази в рамките на 5 години от проследяването. Саркоматозният cRCC е силно злокачествен рак на бъбрека. Целта на нашето проучване беше да се идентифицират биомаркери за оценка на постоперативната прогресия на cRCC.

Методи Глобален анализ на генната експресия на базата на микрочипове на RCCs със и без саркоматозни промени разкри, че висок MMP12 (Матрична металопротеиназа 12)експресията е свързана със саркоматозна хистология. Освен това анализирахме експресията на MMP12, използвайки мултитъканен масив, включващ 736 пациенти с cRCC без метастази по време на операцията. Средното време на проследяване е 66±29 месеца.

Резултати Имунохистохимията разкрива експресия на MMP12 в 187 от 736 cRCC с добри данни за проследяване. Последващият анализ на Каплан-Майер разкри, че пациенти с MMP12 положителни тумори показват значително по-кратка преживяемост без тумор (p<0.001). in="" multivariate="" cox="" regression="" analysis,="" a="" weak="" to="" strong="">(Матрична металопротеиназа 12)експресията показва 2,4–2,8 пъти по-висок риск от следоперативен рецидив на тумора (стр<0.001;><0.003,>

Заключения MMP12(Матрична металопротеиназа 12)може да служи като биомаркер за оценка на следоперативния рецидив на cRCC и като възможна цел за терапия с пенфуридол.

Ключови думи Конвенционаленбъбречнаклетъчен карцином · Саркоматознибъбречнаклетъчен карцином· MMP12 · Имунохистохимия · Прогноза

1. Въведение

Конвенционалните RCC (cRCC) съставляват 85 процента от всичкибъбречназлокачествени заболявания [1]. Приблизително 20-25 процента от пациентите, диагностицирани с cRCC, вече носят метастази по време на представянето. Метастатичните cRCCs са резистентни към химио- и лъчетерапия и показват слаб отговор към таргетни терапии [2]. Понастоящем ранната диагностика във връзка с операцията е най-добрият вариант за лечение на cRCC, докато адювантната терапия може само да удължи живота на пациенти с метастатично заболяване.

В резултат на широкото използване на образни техники все по-голям брой пациенти са диагностицирани със случайно открити малкибъбречнамаси, ограничени до бъбрека [3]. Броят случайно открити pT1a (<4 cm="" in="" diameter)="" and="" pt1b=""><7 cm="" in="" diameter)="" tumours="" is="" increasing="" in="" the="" operation="" statistics="" of="" most="" urological="" centres.="" however,="" approximately="" 15%="" of="" clinically="" localised="" crccs="" operated="" with="" curative="" intent="" will="" develop="" metastases="" within="" 5="" years.="" in="" the="" case="" of="" pt1="" crcc="" confined="" to="" the="" kidney,="" tnm="" classification="" cannot="" be="" used="" to="" estimate="" the="" postoperative="">

Общоприето е, че cRCC възниква от проксималните тубули на възрастния бъбрек. По време на развитието и прогресията по-голямата част от cRCC запазват епителните си характеристики. Въпреки това, най-агресивните варианти на cRCC претърпяват епителен-мезенхимален преход (EMT) чрез постепенна загуба на епителни характеристики и получаване на саркоматозна хистология [4]. По време на EMT туморните клетки губят експресията на няколко мембранни протеини, които играят семенна роля в поддържането и функционирането на нормалните поляризирани проксимални тубулни клетки. Инвазивният и метастатичен растеж на cRCC разчита не само на придобиването на фибробластоподобна/рабдоидна хистология, но и на способността за разграждане на базалната мембрана и модифициране на екстрацелуларния матрикс [5].

Тук анализирахме моделите на глобална генна експресия на cRCC и папиларни RCC (pRCC) и на тези, показващи саркоматозна хистология и бърза прогресия. Ние идентифицирахме MMP12 като най-значително свръхекспресирания ген в саркоматозните cRCC. Последващият имунохистохимичен анализ на голяма кохорта cRCC разкрива, че експресията на MMP12(Матрична металопротеиназа 12)значително корелира с постоперативния рецидив на cRCC, ограничен до бъбрека по време на операцията.

Кликнете, за даcistanche para que sirve за лечение на бъбречно заболяване

2. Материали и методи

2.1 Анализ на генна експресия, базиран на микрочипове

Пробите от RCC и съответните нормални проби от бъбреците са събрани в Катедрата по урология, Университет в Хайделберг, Германия в периода 1995–1996 г. Хомогенни участъци от туморните проби се замразяват бързо в течен азот веднага след операцията и се съхраняват при –80 градуса за последващ анализ. Успоредно с това, туморни проби се фиксират в 4% формалдехид за хистологично изследване. За анализ на глобалната генна експресия избрахме 17 cRCC, 18 pRCC с епителна хистология. както и 3 cRCC и 2 pRCC със саркоматозна хистология. Диагнозата на туморите е потвърдена генетично преди употреба в това проучване. РНК се изолира с помощта на Qiagen RNeasy Mini Kit (Qiagen, Hilden, Германия). Последващият cDNA синтез и хибридизация бяха извършени в Genomics Core Facility на EMBL, Хайделберг, като се използва Affymetrix Human Genome U133 Plus 2.0 масив (Affymetrix, Санта Клара, Калифорния, САЩ), съдържащ 54.675 сонди. Нормализацията беше извършена с помощта на R алгоритъм, предоставен от Biocon ductor. Диференциално експресираните гени бяха идентифицирани с помощта на анализ на обогатяване на генния набор. Визуализацията на диференциално експресирани гени беше извършена с помощта на софтуера Multiple Array Viewer (HTTP://www.tm4.org/index.html). Данните за профила на експресия са депозирани в NCBI Gene Expression Omnibus под номер за достъп GSEA 11151.

2.2 Пациенти и туморни проби

Използваната кохорта се състои от 736 пациенти, подложени на радикална или частична туморна нефректомия между 2000 г. и 2015 г. Хистологичната диагноза и TNM класификацията са определени от един от авторите (GK) съгласно класификацията на Heidelberg и TNM системите, прилагащи степен на 3 trier [6] , 7]. Въздържахме се от Хайделбергската класификация, тъй като тя се основава на стабилни специфични за тумора генетични промени, а не на променливи цитологични характеристики. Приблизително 70 процента от cRCC са съставени от "прозрачни" клетки, а останалата част от "еозинофилни" (по-рано наричани "гранулирани") клетки или смесени прозрачни и еозинофилни клетки. Данни за редовно проследяване и смърт, специфична за тумора, са получени от Регистъра на отделението по урология. Проследяването се определя като времето от операцията до последната записана контрола или специфична за рака смърт. Пациентите, починали по причини, различни от RCC, не са включени в този анализ. Предоперативното клинично стадиране включваше компютърна томография (CT) на корема и гръдния кош. Сканиране на кости и компютърна томография на мозъка са получени само когато са показани от клинични признаци. Наличието на нодални метастази се потвърждава чрез хистологично изследване, а на далечни метастази - чрез радиографско изследване. Постоперативните пациенти се преглеждат на всеки 6 месеца чрез абдоминален ултразвук и измерване на серумен креатинин и eGFR и на всеки 12 месеца чрез компютърна томография.

2.3 Конструкция на тъканни микрочипове (TMA).

Представителни туморни области бяха идентифицирани с помощта на оцветени с хематоксилин и еозин предметни стъкла и избрани за конструиране на ТМА. От тумори с участъци с различна морфология или класификация са взети 2–4 биопсии. Биопсии с диаметър 0.6 mm бяха поставени в приемен блок с помощта на ръчен тъканен масив (MTA1, Beecher Instruments, Inc., Sun Prairie, САЩ). Биопсиите на бъбреците, мозъка и черния дроб на плода и възрастни са включени в TMA.

2.4 Имунохистохимия

4 µm ТМА срезове се депарафинизират в ксилен и се рехидратират в градуиран етанол. След това беше извършено извличане на антиген чрез кипене на слайдовете в EnVision FLEX Target Retrieval Solution, високо pH (DAKO, Glostrup, Danemark) в 2100-Retriever (Pick-Cell Laboratories, Амстердам, Холандия). Ендогенната пероксидазна активност и неспецифичното оцветяване бяха блокирани с помощта на Envision FLEX пероксидазен блокиращ реагент (DAKO) за 10 минути при стайна температура. Получените слайдове впоследствие се инкубират за един час във влажна камера с анти-ММР12(Матрична металопротеиназа 12)антитяло (NBP{{0}}, Novus Biologicals, Littleton, CO, USA) при разреждане 1:250. EnVision, последвано от FLEX конюгирано вторично антитяло с кон-рад иш-пероксидаза (DAKO) за 30 минути при стайна температура. Като отрицателна контрола, слайдовете се инкубират само с вторичното антитяло. Сигналите се визуализират с DAB (3,3'-диаминобензидин) (DAKO). Тъканните срезове бяха насрещно оцветени с хематоксилин на Mayer (модификация на Lillie, DAKO) и след 10 s посиняване в разтвор на амониев хидроксид, монтирани в Glycergel (DAKO). Имунните реакции бяха оценени от BB и GK, заслепени от клиничните данни. Снимките са направени с помощта на микроскоп Leitz DMRBE, оборудван с обектив HC PLAN APO 20 × 0.70 и камера Progres C14. Тъй като процентът на положително оцветените клетки представлява най-малко 90 процента от туморните клетки във всички положителни биопсии, ние не оценихме броя на положителните клетки като параметър. Класифицирахме интензитета на оцветяване като липса на оцветяване, слабо оцветяване или силно оцветяване (вижте Фиг. 1 bd).

Cistanche за подобряване на бъбречната функция

2.5 Статистически анализ

Анализът на данните беше извършен с помощта на софтуерен пакет SPSS Statistics версия 20.0 (IBM, 35 Armonk, NY, USA). Корелации между MMP12(Матрична металопротеиназа 12)експресията и клинико-патологичните параметри бяха оценени с помощта на Хи-квадрат теста. Ефектът на различните променливи (възраст, пол, размер на тумора, TNM класификация, степен, стадий и експресия на MMP12) върху времето за оцеляване на пациентите беше оценено с помощта на анализ на Kaplan-Meier. Сравненията на кривите на оцеляване бяха направени с помощта на Log-rank теста. Бяха извършени едновариантни и многовариантни анализи на преживяемостта с помощта на COX регресионния модел. Пациентите живи и без заболяване бяха цензурирани. Разликите се считат за значителни на стр<>

3 Резултати и обсъждане

Ние оценихме профилите на експресия на 17 cRCCs и 18 pRCCs с епителна хистология срещу тези на три cRCCs и два pRCCs със саркоматозна хистология. След това избрахме 50 гена чрез анализ на обогатяване на генен набор (GSEA), които бяха регулирани нагоре в саркоматозните RCC. Резултатите от трите най-видно експресирани гена (MMP12, ANLN и ADAM12) са показани на Фиг. 1А. MMP12(матрична металопротеиназа 12)е свръхекспресиран и в четири агресивно растящи епителни cRCC. Нито един от pRCCs не показва свръхекспресия на MMP12.

Фиг. 1 MMP12(Матрична металопротеиназа 12)експресия в нормален бъбрек ибъбречнаклетъчен карцином(RCC). (A) Част от топлинна карта, показваща диференциална генна експресия в конвенционален RCC (cRCC), папиларен RCC (pRCC) и саркоматозен RCC (sRCC). Експресията на MMP12, както и тази на ANLN и ADAM12, се регулира нагоре в sRCC (червено). Нито един от pRCCs, но 4 cRCCs без саркоматозна хистология, показват висока експресия на MMP12. (B) Имунохистохимия на експресията на MMP12. ( а ) Силна експресия на ММР12 в дисталните тубули (DT) на възрастния бъбрек; проксималните тубули (PT) са отрицателни. ( b ) Липса на експресия на MMP12 в cRCC. ( c ) Дифузна, слаба експресия на MMP12 в cRCC с епителна хистология. ( d ) Силна експресия на MMP12 в sRCC. ( д ) Силна цитоплазмена експресия на ММР12 в рабдоиден cRCC. (f) Папиларно нарастващ епителен cRCC, показващ силна експресия на MMP12 в базалните области на туморните клетки (стрелки).

Експресията на MP12 се открива изключително в дисталните тубулни клетки на нормалните фетални и възрастни бъбреци, докато проксималните тубулни клетки са отрицателни (Фиг. 1B, a). Имунохистохимията разкри слабо или силно цитоплазмено оцветяване с ММР12 в 187 от 736 cRCCs, докато 549 cRCCs бяха отрицателни (фиг. 1B, bf). Положителното оцветяване беше ограничено до туморните клетки и не беше открит MMP12 протеин в туморната микросреда с изключение на някои макрофаги, свързани с тумора. Повечето от слабите положителни cRCCs показват епителна хистология, докато туморите със силен MMP12(Матрична металопротеиназа 12)изражението показва саркоматозни или рабдоидни характеристики (фиг. 1B. d, e). При няколко тумора се наблюдава натрупване на протеин MMP12 на границата на тумор-строма (фиг. 1B f).

От 736 пациенти с cRCC, 426 (58 процента) са мъже и 310 (42 процента) са жени. Средната възраст на пациентите е 60,9±11,2 години (диапазон 23-88 години). Средният размер на тумора е 49,5±25,3 mm. По време на средно проследяване от 66±29 месеца, рецидив на тумора е наблюдаван при 119 пациенти (16 процента). От 736 тумора, 574 (78 процента) са класифицирани като pT1. По-голямата част от cRCCs (510 от 736; 69 процента) показват туморна степен G1. По отношение на стадия на тумора, 668 (91 процента) от случаите са класифицирани като стадий I или II. Асоциации между MMP12(Матрична металопротеиназа 12)експресия и клинико-патологични параметри като следоперативен туморен рецидив и размер, степен, Т-стадий и туморен стадий, както и коагулационна некроза са показани в таблица 1. Всички параметри показват значителна корелация (p<0.001) with="" mmp12="">

Анализът на Kaplan-Meier разкри, че пациентите с cRCC, показващи слаба или силна експресия на MMP12, имат значително по-кратка преживяемост без заболяване в сравнение с тези без експресия на MMP12 (фиг. 2). 5-Общата честота на преживяемост за MMP12 със силна, слаба положителна и отрицателна групи е съответно 52,8 процента, 75,2 процента и 95,3 процента. Средната преживяемост за пациенти със силна MMP12(Матрична металопротеиназа 12)оцветяването е 74 (61–87)±7 месеца, със слабо оцветяване 105 (85–125) ± 10 месеца и с отрицателно оцветяване 176 (164–188)±6 месеца, с обща преживяемост 154 (143–164) ±5 месеца. Унивариантният регресионен анализ на Кокс разкрива, че размерът на тумора, степента, Т класификацията, некрозата и позитивността на MMP12 са значително свързани с постоперативната прогресия на тумора (всички p<0.001). however,="" in="" multivariate="" cox="" regression="" analysis="" only="" tumour="" grade,="" stage="" and="" mmp12="" positivity="" remained="" as="" independent="" predictors="" of="" relapse.="" in="" this="" correlation,="" a="" weak="" or="" strong="" mmp12="" staining="" indicated="" a="" 2.4–2.8="" times="" higher="" risk="" of="" postoperative="" tumour="" relapse=""><0.001 and=""><0.003, respectively)="" (table="">

Таблица 1 Асоциация на експресията на MMP12 с клинично-патологичните параметри на конвенционалните RCC без метастази по време на операцията (n=736)

Фиг. 2 Оценки на Kaplan-Meier за преживяемост без рецидив според имунохистохимия при 736 пациенти без метастатично заболяване по време на операцията. Слаб или силен MMP12(Матрична металопротеиназа 12)изразът отразява своята прогностична стойност (стр<>

Таблица 2 Многовариантен анализ: експресия на ММР12(Матрична металопротеиназа 12)протеинът е независим прогностичен фактор, показващ 2-3 пъти по-висок риск от рецидив на рак (p По-малко или равно на 0.001; p По-малко или равно на 0,003)

Общоприето е, че cRCC възниква от проксималните тубули на бъбрека, който е с мезодермален произход. По време на развитието на бъбреците бластемните клетки претърпяват мезодермален към епителен преход (MET), за да образуват поляризирани клетки на проксималната тубулна система. При силно злокачествен саркоматозен cRCC възниква противоположният биологичен процес, т.е. EMT, което води не само до загуба на поляризирания епителен характер на туморните клетки, но и до загуба на клетъчен контакт [4]. Едновременните промени в туморната микросреда (TME), включително промени в извънклетъчния матрикс (ECM), могат да проправят пътя за инвазивен растеж и метастази [8]. ECM се състои от фибриларни и нефибриларни протеини, разтворими извънклетъчни протеини, цитокини и ECM-разграждащи ензими като MMP12(Матрична металопротеиназа 12). По време на метастази, туморните клетки пробиват базалната мембрана, която ги отделя от ТМЕ, като по този начин нахлуват в ТМЕ и след това в кръвоносните съдове. В този сложен процес свързаните с тумора фибробласти и имунни клетки играят фундаментални роли, като произвеждат интерлевкини, растежни фактори и ензими, разграждащи матрицата [9]. Туморните клетки могат също така да модифицират собствената си микросреда, като произвеждат растежни фактори и ензими, разграждащи матрицата, като MMP12. Тъй като ММР играят важна роля в метастатичния растеж на тумори, те могат да имат прогностично значение [10]. Известно е, че ММР участват в нормални физиологични процеси като ембрионално развитие, заздравяване на рани и ремоделиране на тъкани, и че поддържат инвазивния растеж и разпространението на ракови клетки [11, 12]. Установено е, че експресията на MMP12 е свързана с прогресирането на няколко вида рак [13–16]. В допълнение към ролята си в елиминирането на физическите бариери, MMP12 може да генерира проангиогенни фактори като VEGF за образуване на нови кръвоносни съдове, необходими за растежа на тумора [8]. Обратно, установено е, че ММР12 може да има антитуморогенен ефект чрез хидролиза на плазминоген за образуване на мощния инхибитор на ангиогенезата ангиостатин [17–19]. Следователно, MMP12 може да има както туморогенни, така и антитуморогенни ефекти, в зависимост от вида на засегнатата тъкан.

Тук показваме, че MMP12 действа като про-туморогенен фактор в cRCC. MMP12(матрична металопротеиназа 12)експресията корелира значително с появата на следоперативен рецидив на RCC. Експресията на MMP12 може да се използва за идентифициране на пациенти с висок риск от прогресия на тумора, за внимателно следоперативно наблюдение и за прилагане на таргетна терапия възможно най-рано. Наскоро беше показано, че високата експресия на MMP12 може да бъде свързана с прогресията на белодробния аденокарцином и че лечението с пенфуридол може да ограничи миграцията и метастатичния растеж на експресиращи MMP12 туморни клетки [20]. Предлагаме MMP12(Матрична металопротеиназа 12)може също да служи като терапевтична цел за пенфуридол при RCC.

Авторски принос GK замисля и ръководи проекта и конструира TMA. BB извърши IHC оцветяване и с помощта на GK анализира резултатите. MY извърши статистическия анализ. BB, PL и DB написаха първата чернова, а GK прегледа документа. Всички автори са прочели и са се съгласили с изпратената версия на ръкописа.

Финансиране Финансиране с отворен достъп, предоставено от Университета в Печ. Това проучване е подкрепено от безвъзмездна помощ от Медицинския факултет, Университет в Печ, Унгария (PTE-AOK-KA-2018/41) на DB

Наличност на данни Пълните данни ще бъдат достъпни от съответния автор при разумно искане.

Cistanche - симптоми на бъбречно заболяване

Декларации

Изявление на институционалния съвет за преглед Събирането и използването на всички тъканни проби за това проучване бяха одобрени от Комитета по етика на университета в Печ, Унгария (№ 5343/2014).

Изявление за информирано съгласие Информираното съгласие е получено от всички пациенти, включени в това проучване.

Конфликт на интереси Авторите декларират, че нямат конфликт на интереси.

Отворен достъп. Тази статия е лицензирана съгласно международен лиценз Creative Commons Attribution 4.0, който позволява използване, споделяне, адаптиране, разпространение и възпроизвеждане във всякакъв носител или формат, стига да посочите подходящото признание на оригиналния автор( s) и източника, осигурете връзка към лиценза Creative Commons и посочете дали са направени промени. Изображенията или други материали на трети страни в тази статия са включени в лиценза Creative Commons на статията, освен ако не е посочено друго в кредитната линия към материала. Ако материалът не е включен в лиценза Creative Commons на статията и предвидената от вас употреба не е разрешена от законови разпоредби или надвишава разрешената употреба, ще трябва да получите разрешение директно от притежателя на авторските права. За да видите копие на този лиценз, посетете http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.

Препратки

1. F. Bray, J. Ferlay, I. Soerjomataram, RL Siegel, LA Torre, A. Jemal, Глобална статистика за рака 2018: Оценки на GLOBOCAN за заболеваемостта и смъртността в световен мащаб за 36 вида рак в 185 страни. CA Cancer J. Clin. 68, 394–424 (2018)

2. V. Mollica, V. Di Nunno, L. Gatto, M. Santoni, M. Scarpelli, A. Cimadamore, A. Lopez-Beltran, L. Cheng, N. Battelli, R. Montironi, F. Massari, Resistance на системни агенти вбъбречна клетъчен карциномпрогнозиране и преодоляване на геномни стратегии, възприети от тумора. Ракови заболявания 11, 830 (2019)

3. WH Chow, LM Dong, SS Devesa, Епидемиология и рискови фактори за рак на бъбреците. Нац. преп. Урол. 7, 245–257 (2010)

4. JL Conant, Z. Peng, MF Evans, S. Naud, K. Cooper, Sarcomatoidбъбречноклетъчен карциноме пример за епителен-мезенхимен преход. J. Clin. Патол. 64, 1088–1092 (2011)

5. K. Kessenbrock, V. Plaks, Z. Web, Матриксни металопротеинази: регулатори на туморната микросреда. Клетка 141, 52–67 (2010)

6. G. Kovacs, M. Akhtar, BJ Beckwith, P. Bugert, CS Cooper, B. Delahunt et al., Хайделбергската класификация набъбречнаклетъчни тумори. J. Pathol. 183, 131–133 (1997)

7. JD Brierley, MK Gospodarowicz, C. Wittekind (eds.), TNM класификацията на злокачествените тумори, 8-ми ден. (Уайли Блекуел, Оксфорд, 2017 г.)

8. M. Wang, J. Zhao, L. Zhang, F. Wei, Y. Lian, Y. Wu, Z. Gong, S. Zhang, J. Zhou, K. Cao et al., Роля на туморната микросреда в туморогенеза. J. Рак 8, 761–773 (2017)

9. AD Theocharis, SS Skandalis, C. Gialeli, NK Karamanos, Екстрацелуларна матрична структура. адв. Лекарство Deliv. Rev. 97, 4–27 (2016)

10. G. Gonzalez-Avila, B. Sommer, AA García-Hernández, C. Ramos, Ролята на матричните металопротеинази в туморната микросреда. адв. Exp. Med. Biol. 1245, 97–131 (2020)

11. J. Lyu, CK Joo, Wnt-7a регулира експресията на матриксната металопротеиназа-12 и насърчава клетъчната пролиферация в епителните клетки на роговицата по време на зарастване на рани. J. Biol. Chem. 280, 21653–21660 (2005)

12. LA Schuman-Moss, S. Jensen-Taubman, WG Stetler-Stevenson, Matrix metalloproteinases: променящи се роли в туморната прогресия и метастазите. Am. J. Pathol. 181, 1895–1899 (2012)

13. E. Ella, Y. Harel, M. Abraham, H. Wald, O. Benny, A. Karsch Bluman et al., Matrix metalloproteinase 12 насърчава размножаването на тумор в белия дроб. J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 155, 2164–2175 (2018)

14. FZ Lv, JL Wang, Y. Wu, HF Chen, XY Shen, Нокдаун на MMP12(Матрична металопротеиназа 12)инхибира растежа и инвазията на белодробни аденокарциномни клетки. Вътр. J. Immunopathol. Pharmacol. 28, 77–84 (2015)

15. F. Ren, R. Tang, X. Zhang, WM Madushi, D. Luo, Y. Dang, Z. Li, K. Wei, G. Chen, Свръхекспресията на членове на семейството на MMP функционира като прогностичен биомаркер за рак на гърдата пациенти: систематичен преглед и мета-анализ. PLoS ONE 10, e0135544 (2015)

16. R. Yang, Y. Xu, P. Li, X. Zhang, J. Wang, D. Gu, Y. Wang, JM Kim, HJ Kim, BS Koo et al., Експресия на матриксна металопротеиназа{{1} } корелират с екстракапсулното разпространение на тумора от възли с метастази в плоскоклетъчен карцином на главата и шията. Евро. арх. Оториноларингол. 270, 1137–1142 (2012)

17. LA Cornelius, LC Nehring, E. Harding, M. Bolanowski, HG Velgus, DK Kobayashi, RA Pierce, SD Shapiro, Матричните металопротеинази генерират ангиостатин: Ефекти върху неоваскуларизацията. J. Immunol. 161, 6845–6852 (1998)

18. MS O'Reilly, L. Holmgren, Y. Shing, C. Chen, RA Rosenthal, M. Moses, WS Lane, Y. Cao, EH Sage, J. Folkman, Angiostatin: нов инхибитор на ангиогенезата, който медиира потискането на метастази от белодробен карцином на Люис. Клетка 79, 315–328 (1994)

19. MJ Gorrin Rivas, S. Arii, M. Furutani, M. Mizomoto, A. Mori, K. Hanaki, M. Maeda, H. Furuyama, Y. Kondo, M. Imamura, Трансфер на ген за металоеластаза на макрофаг на мишка в мишка меланомът потиска растежа на първичния тумор чрез спиране на ангиогенезата. Clin. Cancer Res. 6, 1647–1654 (2000)

20. WY Hung, WJ Lee, GZ Cheng, CH Tsai, YC Yang, TC Lai, JQ Chen, CL Chung, JH Chang, MH Chien, Блокиране на MMP12-модулиран епителен-мезенхимален преход чрез повторно предназначение на пенфуридол, който ограничава белодробния аденокарцином метастази чрез uPA/uPAR/TGFb/AKT път. клетка. Oncol. 44, 1087–1103 (2021)

Бележка на издателя Springer Nature остава неутрален по отношение на претенциите за юрисдикция в публикувани карти и институционални връзки.