Как перитонеалната диализа трансформира перитонеума и васкулатурата при деца с хронично бъбречно заболяване - какво можем да научим за бъдещото лечение?

За повече информация. контактtina.xiang@wecistanche.com

Резюме

Деца схронично бъбречно заболяване (CKD) страдат от възпаление и предизвикан от реактивен метаболит стрес, което значително ускорява стареенето на тъканите и съдовете. Перитонеалната диализа (PD) е предпочитаният режим на диализа при деца, но използваните в момента течности за PD съдържат далеч надфизиологични концентрации на глюкоза за отстраняване на течности и токсини и продукти на разграждане на глюкозата (GDP). Докато перитонеалната мембрана на деца с ХБН G5 проявява само незначителни изменения, PD течностите задействат многобройни молекулярни каскади, водещи до голямо възпаление на перитонеалната мембрана, хиперваскуларизация и фиброза, с различни молекулярни и морфологични модели в зависимост от съдържанието на GDP на използваната PD течност. PD допълнително влошава системнотосъдово заболяване. Процесът на системно съдово стареене е особено изразен, когато се използват PD течности с високи концентрации на GDP. GDP индуцира разпадане на ендотелната връзка, апоптоза, фиброза и удебеляване на интимата. Този преглед прави преглед на молекулярните механизми на перитонеална и съдова трансформация и стратегии за подобряване на перитонеалното и васкуларното здраве при пациенти с PD.

Ключови думи: Хронично бъбречно заболяване, Перитонеална диализа, Перитонеална мембрана, Съдово заболяване, Продукти на разграждане на глюкоза, Ендотелиум, Мезотелиум

Перитонеалната диализа (PD) е животоспасяваща бъбречна заместителна терапия, която се възползва от свойствата на перитонеума като полупропусклива биомембрана, улесняваща изчистването на излишната вода, разтворени вещества и токсини при пациенти с бъбречна недостатъчност. PD е предпочитаният и най-широко използван метод при деца схронично бъбречно заболяване(ХБН), особено при кърмачета и малки деца, при които постоянният съдов достъп за хемодиализа може да бъде голямо предизвикателство. Автоматизираната циклична диализа през нощта осигурява висока съвместимост със социалния живот и обучението. Освен това, тъй като заболяванията, изискващи хронична бъбречна заместителна терапия, са редки, в повечето страни има само няколко специализирани педиатрични диализни центъра; разстоянията често са дълги и проследяването три пъти седмично, както се изисква за хемодиализа, е трудно осъществимо при много деца. PD също се предпочита, когато има противопоказания за системни антикоагуланти, както се изисква при хемодиализа и при пациенти със сърдечно-съдова нестабилност, която може да се влоши при хемодиализа от екстракорпоралния обем на кръвта и високите скорости на отстраняване на течността (ултрафилтрация) в рамките на няколко часа. При възрастни ранната преживяемост е по-добра при PD в сравнение с хемодиализа.

Инициативата за стандартизирани резултати в нефрологията (SONG) обедини пациенти, болногледачи и здравни специалисти, за да идентифицират основните резултати. Инициативата SONG-PD идентифицира инфекции, свързани с PD,сърдечно-съдови заболявания, смъртност, неуспех на техниката на PD и участие в живота като основни крайни параметри, които трябва да се докладват във всяко клинично изпитване, свързано с PD. Ефикасността и устойчивостта на терапията на PD, т.е. запазването на целостта и функцията на перитонеалната мембрана са от значение за всички тези резултати. За съжаление, настоящите течности за PD са бионесъвместими, съдържат големи количества глюкоза и продукти на разграждане на глюкозата (GDP), които влияят отрицателно на местната париетална перитонеална цялост и системно здраве, напр. артериоли, които не са пряко изложени на течности за PD. Сърдечно-съдовите инциденти може вече да се появят в ранна зряла възраст и са основната причина за смърт по-късно в живота [4]. Задълбоченото разбиране на индуцираната от PD перитонеална и съдова патофизиология е от съществено значение за подобряване на резултатите за пациентите. Децата са изключително подходящи за чувствителни и специфични изследвания на основните молекулярни механизми на перитонеална и съдова трансформация, тъй като те до голяма степен са лишени от промени в начина на живот и стареенето, а основното заболяване в повечето случаи е ограничено до бъбреците и пикочните пътища. Настоящият преглед обобщава скорошни констатации относно свързаното с PD париетално перитонеално увреждане, както и свързаните ефекти върху системното съдово заболяване, техните основни молекулярни патомеханизми и терапевтични стратегии за смекчаване на тези неблагоприятни ефекти.

Париеталният перитонеум, полупропусклива биомембрана, хронично изложен на токсични PD течности

Париеталната перитонеална мембрана покрива коремната стена и интраперитонеалните органи. Състои се от мезотелиален клетъчен монослой, покриващ субмезотелиалното интерстициално пространство, което достига до подлежащите мускули, мазнини и органна тъкан. Субмезотелиумът се състои от колагенови влакна и съдържа кръвоносни капиляри и лимфни съдове заедно с нерви и оскъдна тъкан, обитаващавъзпалителенклетки. Дебелината на перитонеалния субмезотелиум при индивиди с нормалнабъбречна функциязависи от възрастта, със средни стойности от 230 μm при кърмачета до 400 um в пубертета и 170 μm в късна зряла възраст. Плътността на кръвните капиляри следва U-образна крива с около 2-кратно по-висока плътност при кърмачета и късна зряла възраст в сравнение с юноши. Плътността на перитонеалните лимфни съдове е ниска във възрастовите групи. Кръвоносните и лимфните съдове и нервите са организирани в три слоя в субмезотелиалното пространство. В първите два слоя капилярите присъстват заедно с лимфните и нервните снопове, докато артериолите с диаметър около 100 um се намират най-вече в третия, дълбок субмезотелиален слой [5]. Течностите на PD съдържат натрий, хлорид и магнезий в ниски физиологични концентрации и калций в концентрации от 1.25-1.75 mmol/l. Високите концентрации на калций в диализата позволяват компенсация на

свързаните с ултрафилтрацията загуби на калций и обслужват търсенето на растящия скелет. Буферното съединение, лактат или бикарбонат, присъства в концентрации от 34-35 mmol/l и коригира метаболитната ацидоза на ХБН. Глюкозата присъства в далеч над-физиологични концентрации до 4250 mg/dl, за да се установи кристалоиден осмотичен градиент за отстраняване на водата. Излишните електролити и малки, водоразтворими уремични токсини дифундират през градиента на концентрация в PD течността, заедно с разтворените разтворени вещества в ултрафилтрата (конвективно пречистване). Клирънсът на по-големите средни молекули е значително по-нисък; и свързаните с протеини токсини трудно се изчистват [6,7] и тяхното ефективно отстраняване до голяма степен зависи от остатъчната бъбречна функция. Капилярният ендотел се счита за основната обменна бариера при PD, докато субмезотелиалният интерстициум не е бариера, освен ако не е настъпила голяма фиброза [8]. Бариерната функция на монослоя на мезотелиалните клетки е несигурна.

Перитонеалната мембрана и васкулатурата при ХБН G5

При деца с ХБН 5-та степен преди диализа се развиват само незначителни промени на перитонеалната мембрана [9]. Те включват инфилтрация на изолирани CD45 положителни възпалителни клетки в субмезотелиалното пространство и перитонеални фибринови отлагания. Само няколко мезотелиални клетки могат да бъдат открити в субмезотелиалното пространство. Те са преминали през епителен към мезенхимален преход (EMT) и са придобили миграционен фенотип. Плътността на микросъдовете се увеличава с 30 процента, главно поради увеличаване на плътността на кръвоносните съдове, докато плътността на лимфните съдове остава непроменена. В сравнение със здрави деца на същата възраст, изобилието от трансформиращ растежен фактор-B (TGF-B) ефекторна молекула pSMAD2/3, отразяващо профиброзното сигнализиране, се увеличава, докато перитонеалното изобилие на проангиогенния цитокин съдов ендотелен растежен фактор (VEGF) е сравним. Перитонеалните съдове вече показват лека, но значителна облитерация на съдовия лумен, дори при по-малки деца; поразително откритие, което е в съответствие с изследванията за съдова образна диагностика при деца с ХБН [10]. Съдовете на пациенти с ХБН показват артериосклеротични лезии, облитерация на лумена и съдови калцификации. Многобройни класически рискови фактори като хипертония, тютюнопушене, хиперхолестеролемия, затлъстяване и специфични за ХБН фактори като натрупване на уремични токсини и минерална костна болест на ХБН водят до ускорено съдово заболяване. Ранните механизми включват ендотелно увреждане и дисфункция [11], които се отразяват на молекулярно ниво чрез реорганизация на междуклетъчните ендотелни връзки, които осигуряват правилна поляризация и функция, на прилепналите връзки и актиновия цитоскелет, и в крайна сметка водят до загуба на ендотелни клетки [12] . В артерии със среден размер, получени от деца с ХБН G5, набори гени, участващи в организацията на извънклетъчния матрикс, включително еластин, колаген тип I, версикан и тъканен инхибитор на матриксната металопротеиназа 2, wase downer reguliraни и свързани с калцификация гени osterix, runt- свързаният транскрипционен фактор 2 и инхибиторът на циклин-зависимата киназа 2А са повишени в сравнение с деца с нормална бъбречна функция. Съдържанието на калций в тъканите е значително повишено[13]. Като цяло, тези дълбоки патофизиологични промени, присъстващи при деца с ХБН, демонстрират необходимостта от задълбочено и цялостно разбиране на молекулярните патомеханизми на съдовите заболявания при деца с ХБН и, фокусът на настоящия преглед, специфичното въздействие на PD.

Трансформация на париеталната перитонеална мембрана в хода на PD

Конвенционалните, киселинни, еднокамерни PD течности все още се използват в много страни, включително Обединеното кралство и САЩ. Освен високи концентрации на глюкоза, те съдържат множество силно реактивни GDP, генерирани по време на процеса на топлинна стерилизация и продължително съхранение, като метилглиоксал и 3,4-дидеоксиглюкозон-3-ен (3,4-DGE) . В забележителна статия Williams et al демонстрират прогресивна загуба на монослоя на перитонеалните мезотелиални клетки, субмезотелиална фиброза и стесняване на съдовия лумен с хронична PD[14]. В сравнение с малкото здрави контроли, но не и с пациенти с ХБН G5, които показват известно увеличение на васкуларизацията [9], броят на съдовете на mm дължина на секция се увеличава само в подгрупи пациенти, изискващи хирургични интервенции, и при пациенти с неуспех на ултрафилтрацията [14] .

Основните молекулярни механизми на париеталните перитонеални промени, предизвикани от течности на PD с висок БВП, са изследвани при гризачи. Ежедневното излагане на GDP течности повишава перитонеалното и васкуларното перитонеално отлагане на напреднали крайни продукти на гликиране (AGE) и свързаното с AGE RAGE активиране и води до апоптоза на перитонеалните клетки, фиброза и ангиогенеза [15]. Свързаните с фиброза пътища включват индуциране на TGF-ß и сигнализиране на растежен фактор на съединителната тъкан заедно с възпаление и EMT. Предложени са множество фармакологични модулатори, насочени към профиброзните и ангиогенните процеси, които включват интерференция с AGE сигнализирането чрез неутрализиране на анти-RAGE антитела [16], инхибитори на циклооксигеназа-2, инхибитори на системата ренин-ангиотензин и костен морфогенен протеин [17]. Въпреки това, преводът в човешка среда е предизвикателство поради предполагаемите системни неблагоприятни ефекти [18].

Преди двадесет години бяха въведени неутрално pH, двукамерни PD флуиди, които отделят глюкозата при много ниско pH от буфера. Образуването на GDP е до голяма степен предотвратено, след смесване на двете отделения преди инсталиране в перитонеалната кухина, pH е неутрално до физиологично.

In vitro и експериментални in vivo проучвания предполагат по-малко перитонеално GDP и натрупване на AGE, подобрена локална защита на гостоприемника, намалено мезотелиално увреждане, по-малко субмезотелиална фиброза и ангиогенеза, т.е. по-добро запазване на перитонеалната мембрана. Скорошно проучване при мишки обаче демонстрира голяма клетъчна инфилтрация, а именно провъзпалителни M1 макрофаги и CD4 клетки, експресиращи интерлевкин-17, с течности с нисък GDP в сравнение с течност с висок GDP[19]. По този начин подобреният профил на биосъвместимост с по-ниска експозиция на токсичен GDP повишава възпалителния отговор към PD течностите, съдържащи високи концентрации на глюкоза.

При хора малко наблюдателни проучвания сравняват трансформацията на перитонеалната мембрана с PD течности с нисък и висок БВП. Осемдесет и четири деца с нисък БВП PD течности бяха систематично сравнявани за хистоморфометрични промени и молекулярни механизми във времето при PD с 90 деца с CKD G5 (време на поставяне на катетър). В рамките на само 4 месеца от PD, плътността на перитонеалните съдове е два пъти по-висока в сравнение с CKD G5. Изобилието на VEGF-A беше увеличено и се разви значителна инфилтрация на активирани фибробласти, положителни за актин на алфа-гладката мускулатура, CD45-позитивни левкоцити, CD68-позитивни макрофаги и EMT клетки [9]. Активирането на индуцираното от TGF- - pSMAD2/3 и субмезотелиалното удебеляване са по-слабо изразени; значителна фиброза се развива при дълготраен PD с нисък БВП и присъства при повечето пациенти след повече от 4 години PD. При мултивариантни анализи, плътността на перитонеалните съдове независимо предсказва перитонеалната транспортна функция (D/Doglucose и D/Pereatinine). Субмезотелиалната фиброза се прогнозира чрез продължителността на PD и наличието на EMT, плътност на перитонеалните кръвоносни микросъдове чрез експозиция на диалитична глюкоза [9]. За разлика от пациентите, лекувани с течности с висок GDP PD, въздействието на епизодите на перитонит върху перитонеалната хистоморфология [20] и транспортната функция изглеждат по-слабо изразени [21] и клиничната тежест на епизодите на перитонит е намалена.

Констатацията за ранно и значително увеличение на плътността на перитонеалните кръвоносни съдове с богати на глюкоза течности с нисък GDP, достъпни за транспортиране на разтворени вещества и глюкоза, в сравнение с до голяма степен непроменена плътност на съдовете при пациенти, лекувани с течности с висок GDP PD, е в съответствие с функционалните данни получени в проучването BalANZ [23]. По време на първата година от PD, пациентите, рандомизирани на течност с нисък БВП, неутрално рН, са имали по-високи скорости на транспортиране на разтворени вещества, измервани на всеки 3 месеца, и по-ниски нива на ултрафилтрация, отколкото пациентите на течности с висок БВП, кисели PD течности. След това тези различия изчезнаха. Цялостната мембранна функция на PD беше стабилна в групата пациенти с течности с нисък БВП, като същевременно се повишава транспортният статус с по-ниски нива на ултрафилтрация, развити при дългосрочна употреба на течности с висок БВП. Подобни функционални разлики във времето бяха демонстрирани в по-нататъшни проучвания, включващи общо 430 пациенти, отразяващи морфологични промени, специфични за PD течност (Таблица 1)[21,24]. Проучвания при възрастни, систематично сравняващи въздействието на течности за PD с висок спрямо нисък БВП върху перитонеалната мембрана, демонстрират по-малко перитонеално отлагане на AGE, по-добро запазване на мезотелиалния клетъчен слой и по-малко перитонеална васкулопатия с течности за PD с нисък БВП[25-27].In деца, използването на течности с висок GDP PD се свързва с повече субмезотелиална фиброза, по-ниска плътност на перитонеалните кръвоносни съдове и по-малко възпалителна клетъчна инвазия.

Освен съдържанието на GDP, буферното съединение на PD може да повлияе дългосрочната функция на перитонеалната мембрана. Малко рандомизирано проучване при деца демонстрира по-добро запазване на ултрафилтрационния капацитет на грам експозиция на диалитична глюкоза с чист бикарбонат спрямо буферирана с лактат течност с нисък БВП [28]. In vitro, буферираният с бикарбонат нисък БВП PD флуид индуцира по-малко ендотелна ангиогенеза, отколкото базираната на лактат течност. Бикарбонатната течност повишава съотношението ангиопоетин 1/2, т.е. индуцира изместване към съзряване на съдовете, както и транслокация на тирозин киназен рецептор към ендотелната клетъчна мембрана, където се локализира заедно с VE-кадхерин, насърчавайки ендотелното съзряване. В съответствие с констатациите in vitro, перитонеалните съдове от деца, лекувани с бикарбонатни PD течности, показват по-голяма площ на напречното сечение, отразяваща съзряването на съдовете, в сравнение с деца, съответстващи на възрастта и експозицията на глюкоза, лекувани със съответната лактатна PD течност [29] .

Разтворите на базата на икодекстрин са алтернатива на разтворите на PD на основата на глюкоза за еднократно дълго задържане на ден. Скорошен мета-анализ на Cochrane потвърди отново повишените нива на ултрафилтрация, по-малко епизоди на претоварване с течности заедно с намалена дневна абсорбция на глюкоза, което като цяло вероятно намалява риска от смъртност при възрастни [30]. Не са наблюдавани морфологични разлики в перитонеални биопсии от пациенти, използващи течности с нисък GDP заедно с течности с икодекстрин [9, 31], но броят на изследваните пациенти е нисък и чувствителността на специфичните за икодекстрин перитонеални ефекти при прилагане веднъж дневно вероятно е ниска. In vitro е доказано значително увреждане на мезотелиалните клетки при излагане на икодекстрин. В мезотелиални клетки, получени от пациенти, и перитонеални биопсии от педиатрични пациенти, мезотелиалният aB-crystallin (CRYAB) е специфично повишен в отговор на icodextrin PD течност и корелира с маркери за ангиогенеза и фиброза [32]. Като цяло има убедителни доказателства от рандомизирани клинични проучвания, че веднъж дневно прилагане на икодекстрин за продължителен престой подобрява ултрафилтрацията, състоянието на хидратация и кръвното налягане и това вероятно намалява рисковете от смъртност. Изследванията ex vivo и in vitro обаче не подкрепят единодушно локалната перитонеална биосъвместимост на икодекстриновите течности, необходими са съответните дългосрочни проучвания.

Аминокиселините представляват друга, свободна от БВП алтернатива на глюкозата, която освен това може да подобри хранителния статус на пациенти с ПД, ако се прилага в съотношение едно към три заедно с разтвори на основата на глюкоза. Подобно на икодекстрина, те се прилагат веднъж дневно за предотвратяване на риска от ацидоза и азотемия. При възрастни няколко проучвания предполагат подобрен протеинов синтез заедно с поддържане на азотния баланс [33], но скорошен мета-анализ, включващ 14 проучвания, от които девет са рандомизирани, не демонстрира постоянно подобрение в антропометричните мерки и дава лек спад в серумен албумин с използване на аминокиселинна течност [34]. Като се има предвид ограниченият ефект на базираните на аминокиселини PD течности върху хранителния статус и критичното значение на адекватното хранене, ентералното хранене чрез сонда обикновено се предпочита при малки деца [35]. Въздействието на аминокиселинните течности върху перитонеалната мембрана не е изследвано систематично. In vitro, анализите на транскриптоми на мезотелиални клетки демонстрират регулиране нагоре и надолу на 464 гена в рамките на 24 часа от инкубацията с PD течности на базата на аминокиселини, в сравнение с 208 с PD течност с висок БВП и 45 до 71 с различни PD течности с нисък БВП. Регулираните гени са свързани главно с процесите на клетъчния цикъл [36]. При плъхове PD течност, съдържаща аминокиселини, предизвиква по-малко възпаление и ангиогенеза в сравнение с PD течност, съдържаща глюкоза [15,37]. В рандомизирано кръстосано проучване при шест пациенти на автоматизирана PD, ефлуентният IL-6 е повишен в дневни отпадъчни води след престой през нощта с разтвор на аминокиселини [38]. Дългосрочният ефект на аминокиселинните течности върху перитонеалната мембрана е несигурен.

Системно съдово заболяване, свързано с PD, GDP се абсорбира бързо от перитонеалната кухина и повишава системните концентрации на AGE. Преминаването от течности с висок към нисък БВП намалява циркулиращите концентрации на AGE с 20 процента при деца [39] и възрастни [40] и обратно. Има все повече доказателства, че допълнителното реактивно метаболитно натоварване, свързано с PD течности с висок БВП, има големи неблагоприятни системни ефекти. Няколко рандомизирани проучвания демонстрират превъзходно запазване на остатъчната бъбречна функция с ниска в сравнение с висока употреба на течности от GDP, ключов предиктор за изхода [40]. Трябва да се е развило намалено гломерулно, тубулно и/или съдово увреждане. Съдови молекулярни патомеханизми наскоро бяха демонстрирани при деца на PD с нисък и висок БВП PD течности, съобразени с възрастта, диализната реколта и експозицията на диалитична глюкоза в менталните артериоли, защитени от директни ефекти на PD течности от околната мастна тъкан и по този начин представляващи системно съдово заболяване [27] . Тези артериоли претърпяха щателна микродисекция от мастната тъкан и бяха подложени на транскриптомни и протеомни анализи. Групите бяха съпоставени по възраст, реколта на PD, експозиция на диалитична глюкоза и история на перитонит, докато експозицията на диалитичен GDP беше 10-кратно по-висока с богати на GDP течности на PD. Богатите на GDP PD течности водят до трикратно по-високи артериоларни AGE концентрации, регулиране на пътищата на клетъчна смърт/апоптоза и потискане на клетъчната жизнеспособност/оцеляване, организация на цитоскелета и биофункции на имунния отговор. Свързаните с васкулопатия канонични пътища, регулирани съгласувано на генни и протеинови нива с експозиция на висок БВП, включват клетъчна смърт/пролиферация, апоптоза, организация на цитоскелета, метаболизъм и детоксикация, сигнализиране на клетъчно свързване и имунен отговор. Валидирането в париетални перитонеални артериоли, изложени на GDP и високите концентрации на глюкоза в PD течности, в независими кохорти потвърждава отново разрушаването на плътното свързване в едномолекулни клъстерни анализи и апоптоза на ендотелни клетки. Броят на ендотелните клетки за дължина на ендотелната повърхност е обратно пропорционален на експозицията на диализния GDP, с AGE, RAGE, IL-6 и изобилието на p16. TGF- -индуцираното фосфорилиране на pSMAD2/3 корелира положително с IL-6, p16 и AGE/RAGE. Изобилието на ZO-1 корелира обратно пропорционално на стесняването на лумена, т.е. удебеляването на интимата [27]. Независимо от PD, разрушаването на връзката и разграждането на ендотелната бариера в предразположените към атеросклероза региони е доказано, че позволява субендотелно натрупване на атерогенни липиди [41,42]. В същата посока актиновият цитоскелет играе ключова роля в регулирането на стабилността на контактите на ендотелните клетки и съдовата пропускливост с реорганизацията на цитоскелета, която е в основата на съдовото ремоделиране и васкулопатия. Образуването на контрактилни стресови влакна, например при възпалителни състояния, допринася за дестабилизирането на връзката и инициирането и прогресирането на атеросклеротичния процес. In vitro, ние демонстрирахме намаляване на антиапоптотичния Lamin-A/C и мембранния ZO-1 монтаж с 3,4-DGE, докато pSMAD2/3, йонна и 4 и 10 kDa декстранна пропускливост на артериални ендотелни клетки увеличен [27]. Като цяло, тези открития силно предполагат по-малко системно съдово заболяване с намалена експозиция на диалитичен GDP.

Съдовите молекулярни патомеханизми при деца с PD с нисък БВП обаче все още са различни от тези с ХБН G5. В сравнение с CKD G5, ние демонстрирахме подчертано активиране на оменталния артериоларен комплемент, което в париеталния перитонеум корелира с експозицията на диалитична глюкоза, артериоларна TGF-ß индукция и стесняване на лумена [44].

Стъпки напред за подобряване на клиничния резултат

Има все повече доказателства, че PD течности с ниско съдържание на GDP имат по-малко дългосрочни вредни ефекти върху морфологията на перитонеалната мембрана [26, 45] и по-добре поддържат дългосрочната функция на перитонеалната мембрана [23, 24, 46]. Преминаването от течности с висок към нисък БВП в няколко страни беше свързано с намалена честота на капсулираща перитонеална склероза, животозастрашаващо усложнение на дългосрочна PD [47, 48]. Освен намаленото локално перитонеално увреждане, нарастващите доказателства сочат системни ползи от намалената диалитична експозиция на GDP. Те включват превъзходно запазване на остатъчната бъбречна функция с ниско потребление на течности в GDP [49] и различни молекулярни патомеханизми като цяло, което води до по-слабо изразено съдово заболяване. Все още обаче трябва да се докаже дали тези предимства се превръщат в подобрени дългосрочни резултати за пациенти с PD. Все още липсват проспективни проучвания, потвърждаващи подобряването на клинично значимата крайна точка с течности с нисък БВП. Обратно, заместващата глюкоза с икодекстрин за едно дълго престой на ден намалява не само претоварването с течности, но е доказано в рандомизирани проучвания, че подобрява преживяемостта на пациентите с ПД. Като цяло, въвеждането на нови типове флуиди на PD е голяма стъпка напред към подобрената биосъвместимост на PD, макар и без решаване на спешната нужда от инертен осмотичен агент, лишен от локална перитонеална и системна токсичност, напълно заместващ глюкозата. За постигане на адекватна ултрафилтрация, пациентите все още са изложени на изключително високи концентрации на глюкоза в диализата от 1300-2500 mg/dl) в по-голямата част от обмените и случаи на намален капацитет на ултрафилтрация дори до 4250 mg/dl. Това създава тежка диабетна среда в перитонеалната кухина и предизвиква масивни локални и системни увреждания, както е описано по-горе и в Таблица 1 и Фиг.1[9,44,45]. Не е сигурно дали ползите от лечението на PD, постигнати досега, водят до по-добри резултати при пациенти с PD в сравнение с хемодиализата, тъй като лечението с хемодиализа се е подобрило в същото време, например чрез въвеждането на хемодиализа с висок конвективен поток при деца [50, 51]. Липсват рандомизирани сравнения на двата оптимизирани режима на диализа.

В процес на разработване са няколко алтернативни осмотични решения. L-карнитинът е водоразтворимо, химически стабилно съединение, което има подобен осмотичен капацитет като глюкозата, основно участващ в окислението на митохондриалните мастни киселини и производството на енергия. In vitro, карнитинът има намалено въздействие върху мезотелиалните и ендотелните клетки и при зайци запазва перитонеума по-добре от течностите с бикарбонатна глюкоза и икодекстрин PD. Рандомизирано контролирано клинично изпитване демонстрира подобрена инсулинова чувствителност, което прави това PD решение обещаваща терапия, особено при пациенти с диабет. Ксилитолът е петвъглероден захарен алкохол, пентитол, захарен заместител на глюкозата, използван при парентерално хранене. Проучванията in vitro предполагат превъзходна жизнеспособност на мезотелиални и ендотелни клетки, по-малко мезенхимна трансдиференциация, намален оксидативен стрес, намалена секреция на възпалителни цитокини, намалено образуване на ендотелна тръба и запазена функция на мезотелната бариера. В ход са по-големи клинични изпитвания, комбиниращи различни концентрации на ксилитол с L-карнитин и ниски концентрации на глюкоза в една торба (NCT04001036 и NCTO3994471). В предклиничните изпитвания тауринът, сулфонова бета-аминокиселина и хиперразклоненият полиглицерол предизвикват по-малко неблагоприятни ефекти, в случая на последния, включително по-добро запазване на перитонеалната мембрана и бъбречната функция, заедно с по-малко неблагоприятни системни метаболитни ефекти, но транслацията в клиничните изпитвания предстои .

Друга стратегия за смекчаване на отрицателното въздействие на базираните на глюкоза PD разтвори е добавянето на защитно съединение. Добавянето на аланил-глутамин към PD течност с нисък БВП дава обещаващи резултати, т.е. фаза II на клинични изпитвания. Той повишава маркера за мезотелиална клетъчна маса CA125, подобрява имунокомпетентността на изтичащите клетки и, което е от особен интерес, намалява загубата на диалитичен протеин и увеличава клирънса на малки разтворени вещества, което общо предполага подобрена полупропускливост на PD мембраната [56]. В съответствие с това, добавянето на аланил-глутамин подобрява бариерната функция на ендотелните клетки и повишава изобилието на тесни връзки и групирането in vitro, и регулира нагоре запечатващата връзка claudin-5 при мишки, третирани с добавена аланил-глутамин PD течност с висок БВП [57] , 58]. Тече фаза II на изпитание. Друга обещаваща PD течност добавка с благоприятни ефекти е литиевият хлорид, модулатор на пътя на GSK-3ß, който в предклинични проучвания намалява EMT и ангиогенезата чрез регулиране надолу на медиатора на ангиогенезата, малък протеин на топлинен шок CRYAB. Въз основа на експериментални проучвания, добавянето на литий е обещаващо, но изисква разширени проучвания за системна абсорбция, натрупване и потенциална дългосрочна токсичност при пациенти с хроничен PD.

Освен подобряването на биосъвместимостта на флуидите на ПД и смекчаването на неблагоприятните ефекти на защитните добавки, текущите изследвания са фокусирани върху идентифицирането на пациенти с особен риск от неефективна терапия на ПД и сърдечно-съдови заболявания. Проучване за асоцииране в целия геном идентифицира 23 единични нуклеотидни варианта в четири локуса, свързани със скоростта на транспортиране на перитонеално разтворено вещество и оценена наследственост на перитонеалната транспортна функция от 19 процента [59]. По време на ранната фаза на престой ултрафилтрацията се осъществява главно чрез водоселективния канал аквапорин-1; глобалните AQP-1 нокаут мишки имат 50 процента намалена ултрафилтрация. Неотдавнашно широкомащабно забележително проучване демонстрира зависещи от AQP1 генетични варианти резултати при пациенти. Вариантът на TT AQP1 промотор, присъстващ при 10 до 16 процента от пациентите с ПД и придаващ намалена активност на промотора на AQP1, се свързва с 20-35 процента по-ниски скорости на ултрафилтрация и 70 процента повишен риск от неуспех на техниката или смърт в сравнение с 35 до 47 процента от пациентите са носители на често срещан CC AQP-1 вариант [61]. Изненадващо, AQP-1 в момента е единственият добре характеризиран транспортер на перитонеалната мембрана; други трансцелуларни транспортери като натриево-глюкозния ко-транспортер SGLT-2 [62] са демонстрирани; и точната роля обаче не е сигурна. Относителният принос на парацелуларните плътни връзки е неизвестен. Те трябва да определят полупропускливостта на перитонеалната мембрана и да упражняват основен транспорт на разтворени вещества и вода и по този начин да представляват обещаващи терапевтични цели.