Част 1: Лечение на сърдечна недостатъчност при пациенти с хронично бъбречно заболяване: съмнения и новости от последните насоки на ESC

За повече информация. контактtina.xiang@wecistanche.com

Резюме: Пациенти ссърдечна недостатъчност(HF) и свързанихронично бъбречно заболяване(CKD) са популация, по-слабо представена в клиничните изпитвания; освен това, субекти с по-тежка оценкаскорост на гломерулна филтрациячесто са изключени от големи проучвания. В тази обстановка повечето от данните идват от post hoc анализи и ретроспективни проучвания. Съответно, при пациенти с напреднала ХБН няма специфични проучвания, оценяващи дългосрочните ефекти на традиционните лекарства, които обикновено се прилагат при СН. Настоящите опасения могат да повлияят на практическия подход към традиционното лечение и в тази ситуация лекарите често не са склонни да прилагат и титрират някои агенти, действащи върху системата ренин-ангиотензин-алдостерон и симпатиковата активност. Следователно широкото приложение при различни подтипове на HF с широко свързани състояния и различни етиологии на бъбречна дисфункция остава предмет на дебат. Ролята на новите лекарства, като блокери на ангиотензин рецептори неприлизин инхибитори и инхибитори на натриево-глюкоза свързани транспортери 2 изглежда предлага нова перспектива при пациенти с ХБН. Поради протективното съдово и хормонално действие, употребата на тези агенти може безопасно да се разшири при пациенти сбъбречна дисфункцияв дългосрочен план. В този преглед обсъдихме най-големите проучвания, докладващи данни за субекти със СН и свързаната ХБН, като същевременно предложихме практичен поетапен алгоритъм за избягване на бъбречни и сърдечни усложнения.

Ключови думи: сърдечна недостатъчност; хронично бъбречно заболяване; изчислена скорост на гломерулна филтрация; натрий-глюкоза свързани транспортери 2 инхибитори; лечение; ангиотензин рецепторен блокер неприлизин инхибитори

Щракнете тук, за да научите за цистанче за продажба

1. Въведение

Най-новите насоки за HF предлагат ревизиран алгоритъм за лечение на сърдечна недостатъчност с намалена фракция на изтласкване (HFrEF), с подхода на "четворната терапия" с използване на SGLT-2 инхибитори, ангиотензин рецепторен блокер, неприлизин инхибитори (ARN) (като заместител на инхибитори на ангиотензин-конвертиращия ензим (ACE-I) и блокери на ангиотензин рецептори (ARBs) или при пациенти с de novo HFrEF с препоръчителен клас llb), в допълнение към B-блокерите и минералокортикоидните рецепторни антагонисти (MRAs) , със значително подобрение на клиничните резултати по отношение на хоспитализация и смъртност[1]. Въпреки това, инхибиторите на ренин-ангиотензиновата система (RAAS), MRAs, инхибиторите на неприлизиновите блокери на ангиотензин рецепторите (ARNI) и инхибиторите на натриево-глюкоза свързани транспортери 2 (SGLT2) значително влияят на бъбречната функция поради промени в бъбречната физиология. Тези лекарства нулиратбъбречна функциякрива, засягаща връзката интрагломерулно хидростатично налягане-натриуреза чрез механизма на тубулно-гломерулната обратна връзка и чрез контрастиране на ефектите върху аферентната и еферентната гломерулна артериола, индуцирани от различни агенти. Тези ефекти модифицират физиологичната филтрационна фракция, имат различни прецепторни и хемотаксични последици върху макулата денса и могат да повлияят на тубулната функция (Фигура 1). Едновременната употреба на инхибитори на RAAS, MRAs и нови лекарства като инхибитори на SGLT2 и ARNI може да усили процеса на преходно бъбречно увреждане, възникващо след ранното приложение, което води до инертност при започване и титриране на тези животоспасяващи терапии. В повечето случаи бъбречното увреждане е преходно и бъбречната функция има тенденция да се върне към предишното си състояние или да остане стабилна в дългосрочен план [2]. Въпреки това ефектът върху бъбречната функция, предизвикан от политерапията, не е достатъчно анализиран. Следователно пациентите със СН със съпътстваща бъбречна дисфункция е по-малко вероятно да получат препоръчани от ръководството терапии, въпреки че това не винаги е оправдано. В този преглед докладвахме ефектите върху бъбреците на лекарствата за сърдечна недостатъчност (СН) при пациенти със СН и хронично бъбречно заболяване (ХБН) и предложихме правилното прилагане на тези животоспасяващи терапии в клиничната практика.

2. Клинични характеристики на пациенти с хронично бъбречно заболяване и сърдечна недостатъчност

Предишни проучвания върху амбулаторни пациенти с хронична сърдечна недостатъчност показват, че едно от най-високите случаи на разпространение сред не-сърдечно-съдовите съпътстващи заболявания е свързано с бъбречна недостатъчност, варираща от 30 до 50 процента [3]. Сърцето и бъбреците са тясно свързани; дисфункцията на един от тези органи води до функционално влошаване на другия поради различни механизми, като възпаление, оксидативен стрес, нарушена хидро-солна хомеостаза и диуретична резистентност [4, 5]. При хронична сърдечна недостатъчност има понижен сърдечен дебит, главно поради HFrEF, което води до намалена органна перфузия. При пациенти с HFpEF, повишеното налягане на пълнене е основната хемодинамична характеристика, а пониженото систолно пълнене води до неадекватен запазен ударен обем, което в крайна сметка причинява намален сърдечен дебит. Доказано е, че намаляването на сърдечния дебит при пациенти с хронична СН води до намаляване на бъбречния кръвоток. Освен това, в отговор на намален сърдечен дебит, бъбрекът насърчава механизми, които водят до задържане на вода и натрий, което в крайна сметка причинява субклинична конгестия, която от своя страна причинява допълнителна бъбречна дисфункция. Както в експериментални условия, така и при пациенти с хронична или остра СН, повишаването на централното венозно налягане или абдоминалното налягане се свързва с повишен риск от влошаване на бъбречната функция. При кардиоренален синдром тип 2 ХБН се наблюдава при 45 до 63 процента от пациентите. Бъбречна конгестия, хипоперфузия и повишено налягане в дясното предсърдие представляват отличителни белези на това клинично състояние [6]. Пациентите със СН и ХБН споделят лошо качество на живот и показват високо бреме на сърдечно-съдов (СС) риск поради няколко общи рискови фактора, като диабет, хипертония и коронарна артериална болест (ИБС)[7]. Фенотипизирането на пациенти с бъбречна дисфункция остава истинско предизвикателство; патофизиологичните механизми и прогностичната роля на бъбречната дисфункция могат да се различават при HFrEE, HFmrEF и HFpEF. ХБН често се свързва с по-тежки СН състояния и стадии, независимо от левокамерната фракция на изтласкване (LVEF). Връзките между ХБН, напреднала възраст, женски пол, диабет и стадий на СН са сходни в трите групи със СН, но няколко проучвания показват, че ХБН е по-разпространена при сърдечна недостатъчност със запазена фракция на изтласкване (HFpEF), отколкото при сърдечна недостатъчност с леко намалена фракция на изтласкване (HFmrEF) и HFrEF [8,9]. Други проучвания показват по-висока честота на ХБН при пациенти с HFrEF [10]. Връзката между HFpEF и влошаването на бъбречната функция е независима от наличието на ХБН в началото. Бъбречната дисфункция при HFpEF може да се счита за основно съпътстващо заболяване, с общо прогностично въздействие без никаква връзка с по-лош статус на HF: обратното, при пациенти с HFrEF, бъбречната дисфункция може да отразява прогресирането на HF, вероятно поради нисък сърдечен дебит, хемодинамична хипоперфузия и симпатикова и неврохормонална активация [11].

Сред коморбидностите, различни от CV, ХБН е заболяването, което се свързва по-често с хоспитализация[12]. Бъбречната дисфункция, независимо от дефиницията и метода на скрининг, дава клинично значим риск за повишена смъртност при пациенти със СН[13]. ХБН се свързва с по-лоши резултати при всички фенотипове на СН; обаче, литературата за смъртността при HFpEF и CKD показва противоречиви резултати. В по-големите мета-анализи, които включват кохорта от пациенти с HFpEF, ХБН е по-мощен предиктор за смърт [14]. Обратно, мета-анализ на Глобалната група за хронична сърдечна недостатъчност (MAGGIC) показва по-нисък процент на смъртност и по-ниска връзка между ХБН и смърт при пациенти с HFpEF, отколкото при тези с HFrEF [15]. Този резултат е потвърден в Шведския регистър на сърдечната недостатъчност, в който връзката между ХБН и риска от смъртност е по-слабо изразена при пациенти с HFpEF [16].

При пациенти с остра сърдечна недостатъчност (AHF) можем да различим два различни фенотипа: пациенти с изходна бъбречна дисфункция, дефинирана като CKD, и пациенти, развиващи влошаваща се бъбречна функция (WRF) по време на хоспитализация [17]. Предложена е нова класификация на WRF според резолюцията или устойчивостта на времевата рамка. Първият клиничен сценарий беше пациент с добра бъбречна функция и поява на "псевдо" WRF по време на хоспитализация за остра сърдечна недостатъчност, която се счита за вторична по отношение на терапията за деконгестия. Повишаването на вътреболничния креатинин обикновено не персистира след изписването, без последствия за прогнозата, ако пациентът е бил добре лекуван, с ефективна деконгестия при изписване. Вторият сценарий беше пациент с истинска WRF поради конгестия (повишено бъбречно венозно налягане) и хипоперфузия (намалена артериална перфузия), при което бъбречното влошаване персистира, с повишаване на креатинина също в периода след изписването и с по-голямо натоварване на СН рехоспитализация [18]. И накрая, в третия сценарий WRF може да възникне при наличие на ХБН, свързано с намален кортикален кръвен поток и хронична гломерулосклероза с намалена кортикална стена. Този подтип е често срещан при по-възрастни пациенти с няколко съпътстващи заболявания, където WRF отразява реалното влошаване на бъбречната функция, с по-лоша прогностична стойност. Настоящата класификация беше незавършена, тъй като не отчита серийната оценка на бъбреците след изписването и тежестта на увреждането на ефективната изчислена скорост на гломерулна филтрация (eGFR) (Таблица 1).

3. Терапевтична цел и ограничения при пациенти със сърдечна недостатъчност и хронично бъбречно заболяване

Всички лекарства, използвани при пациенти със СН, имат потенциално вредно въздействие върху бъбречната функция и излагат пациентите със СН с бъбречна дисфункция на по-голям риск от неблагоприятни бъбречни усложнения, като хиперкалиемия и диализа. В исторически план данните от рандомизирани контролирани проучвания за ефекта на лекарствата за СН при пациенти със СН и ХБН са ограничени, поради изключването на пациенти с ХБН.

Проучванията на левокамерна дисфункция (SOLVD) включват 36 процента от пациентите с ХБН и eGFR<60 ml/min/1.73="" m;33%="" of="" all="" patients="" presented="" a="">0.5 mg/dL increase in serum creatinine; in the final analyses, the benefits on all-cause mortality were maintained across the entire CKDspectrum [19]. This finding was confirmed by the survival and ventricular enlargement (SAVE) trial, which demonstrated the improvement in survival and reduced morbidity in patients with asymptomatic left ventricular dysfunction treated with captopril vs. placebo regardless of CKD(exclusion criteria Cr>2.5 mg/dL,33%of patients with CKD). After 42 months of follow-up, the risk for death associated with renal events was a hazard ratio (HR) of 1.63 (95%CI 1.05-2.52)in the placebo group, versus HR of 1.33 (95% CI 0.81-2.21) in the captopril group (p=0.49 for interaction)[20]. Similar findings were found in the trandolapril cardiac evaluation (TRACE)study group, in which 40% of patients with post-myocardial infarct LV dysfunction had CKD. In this group, trandolapril significantly reduced the risk of CV mortality and HF progression [21]. More recently, in the NETWORK and ATLAS trials, patients with Cr>2.3 mg/dL and Cr>2.5 mg/dL were excluded, and no specific therapeutic data on advanced CKD could be extrapolated. The valsartan heart failure trial (Val-HeFT) included a higher percentage of patients with HF and CKD (58% of the entire cohort); valsartan significantly reduced the combined endpoint of mortality and morbidity and improved HF symptoms also in HF patients with CKD[22]. Notably, candesartan in heart failure assessment of reduction in mortality and morbidity (CHARM)-added and CHARM-alternative trials, which included a significant proportion of the CKD population, confirmed the previous data. However, patients with more severe CKD (creatinine>3.0 mg/dL) бяха изключени. В това проучване значителен процент от пациентите (7,1%) са прекратили терапията поради повишаване на креатинина, при липса на достатъчно данни относно постоянния ефект върху бъбречния резултат [23].

Моделите на регресия на пропорционалните рискове на Cox в проучването SOLVD показват, че в сравнение с плацебо, ACE-I не намалява спада на eGFR, който е сходен и в двете групи. Проучването обаче препоръчва избягване на спирането на ACE-I при пациенти с нисък и умерен спад на eGFR поради благоприятния ефект върху цялостния сърдечносъдов резултат [24]. Освен това, както ACE-I, така и ARBs показаха значително забавяне на спада на eGFR при диабет и нефропатия поради техния благоприятен физиологичен ефект [25] (Таблица 2).

При пациенти със синусов ритъм със СН и ЛКФИ<50%, b-blockers="" reduced="" mortality="" versus="" placebo="" without="" any="" deterioration="" in="" renal="" function="" over="" time="" in="" patients="" with="" moderate="" or="" moderate="" to="" severe="" renal="" impairment="" [26].="" these="" beneficial="" results="" were="" lost="" in="" patients="" with="" hf="" and="" atrial="" fibrillation(af)at="" any="" level="" of="" egfr.="" metoprolol="" was="" analyzed="" in="" three="" renal="" function="" subgroups="" and="" demonstrated="" an="" effective="" reduction="" in="" all-cause="" death="" and="" hospitalizations="" for="" worsening="" hif="" in="" patients="" with=""><45 ml/min/1.73="" m²="" and="" egfr="" 45="" to="" 60ml/min/1.73="" m²,="" as="" in="" those="" with="" egfr="">60 mL/min/1,73 m²【27】. Мета-анализи от проучванията CAPRICORN (карведилол постинфарктен контрол на преживяемостта при изследване на левокамерна дисфункция) и COPERNICUS (карведилол проспективно рандомизирано, кумулативно проучване за преживяемост) показват, че карведилол се понася добре от пациенти със и без ХБН, с повишена относителна честота при преходни повишаване на серумния креатинин, без сериозни неблагоприятни ефекти върху бъбреците и електролитни промени при пациенти с ХБН. Терапията с карведилол намалява комбинирания резултат от сърдечно-съдова смъртност или хоспитализация със СН, без значителни ефекти върху внезапната смърт при наличие на лека до умерена ХБН[28]. Carvedilol намалява заболеваемостта и смъртността при диализирани пациенти с дилатативна кардиомиопатия [29]. Настоящите контрастни открития показват, че употребата на B-блокери при диализа или при пациенти с тежко бъбречно влошаване трябва да бъде допълнително проучена (Таблица 3).

Исторически MRAs се считат за противопоказани при пациенти с бъбречна дисфункция, поради по-високия риск от хиперкалиемия. Благоприятният ефект както на спиронолактона, така и на еплеренона върху резултатите при пациенти със сърдечна недостатъчност наскоро се разшири и при тези с бъбречна дисфункция; въпреки това нито едно изпитване не се фокусира върху ефектите на MRA върху бъбречния изход и свързаната смъртност при пациенти със HF и eGFR<30ml in/1.73m2="" [30].="" a="" recently="" published="" secondary="" analysis="" of="" the="" eplerenone="" in="" mild="" patients="" hospitalized="" and="" a="" survival="" study="" in="" heart="" failure="" (emphasis-hf)="" examined="" the="" beneficial="" and="" adverse="" effects="" of="" eplerenone="" on="" renal="" function.="" even="" though="" patients="" with="" an=""><50 ml/min/1.73m2="" were="" assigned="" lower="" target="" doses="" of="" eplerenone="" (25="" mg="" versus="" 50="" mg),="" the="" drug="" showed="" a="" beneficial="" effect="" on="" the="" outcome="" versus="" placebo;="" however,="" patients="" with="" egfr="" 30-49ml/min/1.73m²="" experienced="" higher="" incidences="" of="" hyperkalemia,="" renal="" failure,="" and="" drug="" discontinuation="" [31]patients="" with="" moderate="" renal="" dysfunction="" should="" be="" monitored="" closely="" after="" the="" initiation="" of="" an="" mras,="" with="" frequent="" k="" analyses="" and="" a="" slower="" up-titration="" of="" therapy,="" due="" to="" the="" higher="" risk="" of="" hyperkalemia="" and="" the="" potential="" arrhythmic="" and="" renal="" consequences.="" mras="" treatment="" did="" not="" affect="" renal="" function="" in="" subjects="" without="" evidence="" of="" hf;="" finerenone,="" a="" non-steroidal="" selective="" mra,="" resulted="" in="" a="" lower="" risk="" of="" ckd="" progression="" and="" cv="" events="" than="" placebo="" in="" patients="" with="" ckd="" and="" type="" two="" diabetes="" [32].="" the="" aforementioned="" data="" reinforced="" the="" use="" of="" mras="" in="" patients="" with="" either="" hf="" and="" mild="" to="" moderate="" ckd,="" or="" in="" patients="" with="" high="" cv="" risk="" associated="" with="" renal="" dysfunction,="" but="" a="" larger="" use="" in="" more="" advanced="" hf="" and="" ckd="" stages="" was="" not="" extensively="" carried="" out,="" and="" it="" deserves="" specific="">

При пациенти със СН, благоприятният ефект на ARNI показва няколко физиологични механизма, включително повишаването на вътреклетъчния цикличен GMP, който противодейства на констриктивните ефекти на тубулно-гломерулната обратна връзка върху аферентната артериола. В ретроспективен анализ на проспективното сравнение на ARNI с ACE-i за определяне на въздействието върху глобалната смъртност и заболеваемост при сърдечна недостатъчност (PARADIGM-HF) изпитване, сакубитрил и валсартан подобряват сърдечносъдовите резултати и водят до по-бавна скорост на намаляване на eGFR в сравнение с еналаприл (разлика от 0.4 mL/min/1,73 m² на година）. Относителното намаление на риска, свързано със сакубитрил и валсартан, е сходно при пациенти с и без бъбречна дисфункция, въпреки че причинява умерено повишаване на албумина в урината до креатинина съотношение[33].Степента на ползата е по-голяма при пациенти с диабет, отколкото при тези без [34].Този ефект е потвърден и при пациенти с HFpEF, при които сакубитрил и валсартан намаляват риска от по-голям или равен на 50 процента намаляване на eGFR, краен стадий на бъбречно заболяване или смърт поради бъбречна причина и забавя спада на eGFR по време на проследяването в сравнение с валсартан.Ползите за бъбреците са по-очевидни при пациенти с LVEF между 30-60 процента; ho Въпреки това, цялата популация, включена в проучването, има намаление на eGFR от 1,8 mL/min/1,73 m² годишно в групата на сакубитрил и валсартан, спрямо 2,4 mL/min/1,73 m² годишно в групата с инхибитори на RAAS, независимо от LVEF[35]. ].

Ко-транспортерите на SGLT-2 са разположени главно в проксималния бъбречен извит тубул; чрез инхибиране на Na plus и реабсорбцията на глюкоза, инхибиторите на SGLT-2 насърчават глюкозурията и натриурезата и намаляват обема на извънклетъчната течност и плазмата. Тези ефекти намаляват следнатоварването и преднатоварването на лявата камера и намаляват кръвното налягане и артериалната скованост, като същевременно подобряват ендокардния кръвен поток на субекта [36]. Бъбречните хемодинамични ефекти на инхибирането на SGLT-2 се дължат на намаляването на вътрегломерулното налягане. Ефектът на SGLT-2 за противодействие на гломерулната хипертония и хиперфилтрацията е от решаващо значение при захарен диабет тип 2 (T2DM), където хипергликемията води до бъбречна реабсорбция на Na плюс, причинявайки аферентен бъбречен вазодилататорен отговор чрез тубулогломерулната обратна връзка [37] Емпаглифозин подобрява диабетното бъбречно заболяване чрез облекчаване на митохондриалното делене чрез AMPK/SP1/PGAM5 пътя [38,39]. С всички тези благоприятни ефекти инхибиторите на SGLT-2 доведоха до защита на нефрона и намалиха прогресията на диабетната нефропатия. Освен това, натриево-водороден обменник 3 (NHE3) се експресира в проксималния тубул и обменя Na плюс в клетката с износ на протони [40]. NHE3 повишава експресията на SGLT-2 в мембраната на нефрона, което води до активиране на симпатикус/RAAS и ацидоза. Възстановяването на Na плюс хомеостазата зависи също от инхибирането на бъбречния NHE3 от SGLT-2 инхибитори. И накрая, в мета-анализ на рандомизирани контролирани проучвания, SGLT-2 намалява албуминурията, забавяйки прогресирането на микроалбуминурия към макроалбуминурия и намалявайки риска от краен стадий на бъбречно заболяване.

През последните години забележителни проучвания установиха ползите за CV и бъбречните резултати от инхибиторите на SGLT-2 в популацията на HFrEF. Проучването за резултатите от емпаглифлозин при пациенти с хронична сърдечна недостатъчност и намалена фракция на изтласкване (EMPEROR-Reduced) показа, че емпаглифлозин намалява както сърдечносъдовата смърт, така и хоспитализацията при пациенти със HFrEF, въпреки ОМТ. Проучването включва пациенти с eGFR над 20 mL/min/1,73 m2 и 48 процента от включените субекти са имали eGFR<60 ml/min/1.73="" m².="" empagliflozin="" reduced="" the="" primary="" outcome="" and="" the="" total="" number="" of="" hf="" hospitalizations="" in="" patients="" with="" and="" without="" ckd,="" and="" had="" the="" beneficial="" effect="" of="" reducing="" the="" decline="" of="" renal="" function,="" regardless="" of="" the="" severity="" of="" renal="" function="" at="" baseline="" [43].="" the="" analyses="" of="" the="" credence="" (canagliflozin="" and="" renal="" events="" in="" diabetes="" with="" established="" nephropathy="" clinical="" evaluation)trial="" showed="" the="" effects="" of="" canagliflozin="" in="" reducing="" the="" incidence="" of="" kidney-related="" adverse="" events="" in="" patients="" with="" t2dm="" and="" ckd[44].="" moreover,="" the="" dapagliflozin="" and="" prevention="" of="" adverse="" outcomes="" in="" heart="" failure="" (dapa-hf)="" trial="" included="" 41%of="" patients="" with=""><60 ml/min/1.73="" m²="" and="" excluded="" those="" with=""><25 ml/min/1.73="" m².="" the="" results="" of="" the="" trial="" showed="" that="" the="" benefits="" of="" dapagliflozin="" on="" morbidity="" and="" mortality="" in="" hfref="" did="" not="" differ="" by="" egfr="" category="" or="" by="" examining="" egfr="" as="" a="" continuous="" variable,="" with="" a="" significantly="" slower="" rate="" of="" decline="" in="" egfr,="" regardless="" of="" the="" presence="" of="" diabetes="" [46].="" in="" the="" dapa-ckd(dapagliflozin="" and="" prevention="" of="" adverse="" outcomes="" in="" chronic="" kidney="" disease)="" trial,="" properly="" designed="" for="" patients="" with="" ckd,="" dapagliflozin="" significantly="" reduced="" the="" decline="" in="" egfr,="" the="" end-stage="" kidney="" disease,="" or="" death="" from="" renal="" or="" cv="" causes="" [47](table="">

В клиничната практика, както е демонстрирано в няколко проучвания, започването на инхибитори на SGLT-2е свързано с първоначално лек спад на яйцеклетката през първите седмици. Това намаление на eGFR е обратимо и бъбречната функция постепенно се връща към изходните си нива със стабилизиране на бъбречната функция по време на проследяването. Първоначалният лек спад на eGFR не трябва да води до преждевременно прекъсване на лечението с SGLT-2 инхибитори.

Наскоро бяха предложени нови терапии за HFrEF. Глобалното проучване на верицигуат при пациенти със сърдечна недостатъчност с намалена фракция на изтласкване (VICTORIA) демонстрира ефекта на верицигуат, разтворим стимулатор на гуанилат циклаза, за намаляване на първичния съставен резултат от сърдечносъдова смърт или хоспитализация поради СН. За първи път в терапиите на HF проучването включва пациенти с eGFR над 15 mL/min/1,73 m²2; благоприятните ефекти на верицигуат са последователни в целия диапазон на eGFR, независимо от WRF [48].

Използването на хидралазин и изосорбид динитрат (H-ISDN) при HFrEF рядко се използва в клиничната практика. Въпреки това, лечението с H-ISDN се препоръчва в последните насоки за пациенти с HFrEF, които имат непоносимост към инхибитори на RAAS, и при афро-американски пациенти с HFrEF, които са симптоматични въпреки оптималната неврохуморална терапия. Лечението с H-ISDN е безопасно при пациенти с ХБН. Въпреки това, в скорошно проучване, H-ISDN в допълнение към стандартната медицинска терапия не подобрява капацитета за упражнения при пациенти с кардиоренален синдром и HFrEF [49]. Тези констатации са в съответствие с данните от реалния свят за голяма група пациенти с HFpEF и HFmrEF, записани в шведския регистър на сърдечната недостатъчност, където пациентите в подгрупата анализират със СН и ХБН（eGFR 30-59 mL/min/1,73 m² и eGFR<30 ml/min/1.73="" m²）benefitted="" from="" nitrate="">