Хипотермия, предизвикана от окскарбазепин след преходна исхемия на предния мозък, упражнява терапевтична неврозащита чрез преходен рецепторен потенциал Ванилоиден тип 1 и 4 при гербили, част 1

Резюме:

В настоящото проучване ние изследвахме невропротективния ефект на пост-исхемичното лечение с окскарбазепин (OXC; антиконвулсивно съединение) срещу исхемично увреждане, предизвикано от преходна исхемия на предния мозък и неговите механизми при гербили.

Окскарбазепин е лекарство, използвано за лечение на психични заболявания като депресия и тревожност. Много хора се притесняват, че приемането на окскарбазепин ще навреди на паметта им. Дали обаче това безпокойство е основателно?

Първо, трябва да разберем, че формирането на памет е сложен процес в човешкия мозък. Невроните в мозъка предават информация между химикалите, за да постигнат функциите на мислене и памет. Окскарбазепин действа, като намалява влиянието на химикал в мозъка, наречен серотонин, като по този начин подобрява емоционалното състояние на пациента. Това лекарство не е специално насочено към паметта на хората, така че в клиничната практика обикновено не причинява неблагоприятни ефекти върху паметта на хората.

Някои проучвания показват, че пациентите, които използват окскарбазепин за лечение на психични заболявания като депресия и тревожност, често имат подобрение във функцията на паметта. Това подобрение може да е свързано с тяхното емоционално подобрение, тъй като емоционалната стабилност може също да подобри паметта им в работата и живота.

Разбира се, това не означава, че трябва да използваме окскарбазепин на воля, за да подобрим паметта си. Използването на такива лекарства по съвет от лекар и приемането им в съответствие с дозировката и употребата на инструкциите за лекарството може да намали отрицателните им ефекти върху здравето. По-добър начин е да подобрите паметта и цялостното си здраве чрез реални методи за растеж, като упражняване на мозъка и поддържане на добри навици на живот.

В обобщение, окскарбазепин не повлиява неблагоприятно паметта на нормалните хора. При клинично лечение може да помогне на някои пациенти да облекчат психичните заболявания като депресия и тревожност и може да помогне за подобряване на паметта им. Въпреки това трябва да го използваме разумно и предпазливо, да го използваме според съвета на лекар и да използваме други методи за подобряване на паметта и здравето си. Вижда се, че трябва да подобрим паметта си и Cistanche може значително да подобри паметта ни, тъй като Cistanche е традиционна китайска медицина с много уникални ефекти, един от които е да подобри паметта. Ефикасността на Cistanche идва от неговите различни активни съставки, включително танинова киселина, полизахариди, флавоноидни гликозиди и т.н., които могат да насърчат здравето на мозъка по много начини.

Щракнете върху познайте добавките за увеличаване на паметта

Преходна исхемия беше предизвикана в предния мозък чрез оклузия на двете общи каротидни артерии за 5 минути при нормотермични условия (37 ± 0.2 ◦C). Исхемичните песчанки бяха третирани с носител, хипотермия (охлаждане на цялото тяло; 33. 0 ± 0.2 ◦C), или 200 mg/kg OXC.

Постисхемичните лечения с носител и хипотермия не успяха да намалят и подобрят съответно предизвиканата от исхемия хиперактивност и когнитивно увреждане (намаляване на пространствената и краткосрочната памет). Въпреки това, пост-исхемичното лечение с OXC значително отслабва хиперактивността и когнитивното увреждане, показвайки, че лечението с OXC значително намалява телесната температура (до около 33 ◦C).

Когато хипокампусът беше хистопатологично изследван, пирамидалните клетки (основните неврони) бяха мъртви (загубени) в подполето Cornu Ammonis 1 (CA1) на гербилите, третирани с носител и хипотермия на ден 4 след исхемия, но тези клетки бяха запазени в гербилите, третирани с OXC .

При гербилите, третирани с OXC след исхемия, експресията на преходен рецепторен потенциал ванилоид тип 1 (TRPV1; един от катионните канали на преходния рецепторен потенциал) е значително повишена в CA1 региона в сравнение с тази при гербилите, третирани с носител и хипотермия.

Накратко, нашите резултати показват, че OXC-индуцираната хипотермия след преходна исхемия на предния мозък ефективно защитава срещу исхемично-реперфузионно увреждане чрез увеличаване на експресията на TRPV1 в CA1 региона на хипокампа на песчанка, което показва, че TRPV1 участва в OXC-индуцирана хипотермия.

Ключови думи: антиепилептично лекарство; познание; хипокампус; исхемия-реперфузия; пирамидални клетки; преходни рецепторни потенциални катионни канали

1. Въведение

Телесната температура може да повлияе на резултатите от мозъчна исхемия [1–3]. Хипотермията е една от наличните терапии за инсулт, както е оценено от критериите на Кръглата маса на Академичната индустрия за терапия на инсулт [4].

Невропротективните ефекти на хипотермията са установени в експериментални модели [5,6]. Въпреки че точният механизъм, чрез който хипотермията предпазва от невронна клетъчна смърт, е неизвестен, хипотермията вероятно ще действа върху множество пътища, за да предотврати в крайна сметка смъртта на невронните клетки [7,8]. В повечето клинични проучвания хипотермията се причинява от охлаждане на повърхността на тялото.

За съжаление, този метод на принудително охлаждане е бавен и тромав. Необходими са няколко часа, за да се достигне целевата основна телесна температура и тя трябва да се наблюдава внимателно, за да се гарантира, че целевата температура е постигната [9].

Наскоро бяха предложени методи, използващи агенти за терапия на инсулт, като начин за намаляване на основната телесна температура по-ефективно и бързо от повърхностното охлаждане [10–12].

По този начин използването на индуцирана от агент хипотермия може да помогне за преодоляване на гореспоменатите препятствия. Много проучвания показват, че антиепилептичните лекарства имат благоприятен ефект за противодействие на невронните увреждания от експериментално индуцирано мозъчно увреждане, като исхемичен инсулт, интрацеребрален кръвоизлив и травматично мозъчно увреждане [13]. –15].

OXC е антиконвулсантно съединение, което обикновено се използва при лечение на епилепсия [16]. Съобщава се, че страхотният механизъм на OXC инхибира волтаж-зависимите натриеви канали [17].

В допълнение, OXC проявява благоприятни ефекти чрез предотвратяване на освобождаването на извънклетъчен глутамат и промяна на повтарящата се деполяризация [18]. Освен това OXC намалява притока на Ca2+ чрез блокиране на синаптичните Ca2+ канали в срезове на хипокампа на плъх [19].

По-специално, наскоро докладвахме, че лечението с OXC след преходна исхемия на предния мозък при гербили предоставя невропротекция срещу исхемично увреждане чрез активиране на защитния път на Nrf2 [20].

Въпреки това, механизмът на невропротективния ефект на OXC срещу исхемично увреждане остава неясен. Съобщава се, че преходните рецепторни потенциални катионни канали (TRP канали) са ключови в регулирането на температурата [21,22].

Сред членовете на TRP каналите преходният рецепторен потенциал ванилоид тип 1 (TRPV1), който също се нарича капсаицин-ванилоидрецептор-1, е широко експресиран в централната нервна система (ЦНС) [23,24] и играе значителна роля роля в терморегулацията [25–27].

В допълнение, TRPV4, като неселективен катионен канал, реагира на механични, термични и химични стимули [28,29].

Въпреки доказателствата, които предполагат, че TRPV имат различни физиологични роли в ЦНС, малко се знае за техните патофизиологични роли при неврологични разстройства, особено при церебрално исхемично увреждане.

Следователно, въз основа на функциите на TRPVs, целта на това проучване беше да се изследват терапевтичните ефекти на OXC срещу исхемично увреждане и неговите механизми в хипокампуса, който е много уязвим към исхемично-реперфузионно увреждане, след преходна исхемия на предния мозък (tFI) при гербили.

В допълнение, терапевтичните ефекти на OXC срещу исхемично увреждане бяха сравнени с тези на охлаждане на цялото тяло (хипотермия).

2. Резултати

2.1. Телесна температура

Както е показано на фигура 1, телесната температура на гербили, третирани с носител (физиологичен разтвор) след фиктивна операция (група фалшиво+носител), не се променя след операцията.

Въпреки това, при гербили, третирани с носител след tFI (група tFI+носител), телесната температура внезапно се повишава (до около 39 ◦C) на един и два часа след tFI и след това постепенно намалява (норматермия на шест часа след tFI).

При гербили, третирани с OXC след tFI (група tFI+OXC), телесната температура е била значително понижена (до около 33 ◦C) един и два часа след tFI и след това постепенно се е повишила (до около 35 ◦C шест часа след tFI): ефектът е статистически значим (p < 0.05) в сравнение с групата tFI+носител (Фигура 1).

Ingerbils, лекувани с хипотермия (HyT, охлаждане на цялото тяло) (tFI+HyT група), промяната на телесната температура е подобна на тази, показана в tFI+OXC групата.

Фигура 1. Промени в телесната температура за шест часа след tFI или фиктивна операция. Телесната температура беше значително ниска в групите tFI+HyT и tFI+OXC в сравнение с тази в групата tFI+носител.

Бялата стрелка показва времето на предизвикване на хипотермия и OXC лечение. Лентата показва средните стойности ± SEM (n {{0}} за всяка група; * p < 0.05 спрямо фалшива група + превозно средство, # p < 0.05 спрямо съответното време на tFI + превозно средство група). BL, базова линия; ОП, операция (фиктивна или за да ги предизвика).
2.2. Хиперактивност

За да се изследва промяната в хиперактивността, тестът за спонтанна двигателна активност (SMA) беше извършен във всички групи (Фигура 2).

В групата фалшиво+превозно средство изминатото разстояние е средно 208,4 m. Средните изминати разстояния (съответно 211,0 m и 207,9 m) в групите thesham+HyT и sham+OXC бяха подобни на тези, показани в групата sham+vehicle.

Въпреки това, в групите tFI+vehicle и tFI+HyT, средните изминати разстояния (съответно 600,1 m и 588,4 m) са значително увеличени в сравнение с тези, показани в групата thesham+vehicle. За разлика от тях, гербилите от групата tFI+OXC изминаха значително по-късо разстояние (239,1) в сравнение с тези в групата tFI+превозно средство.

Фигура 2. SMA тест на 24 часа след фалшивата или операцията. В групите tFI+превозно средство и tFI+HyT, средните изминати разстояния са значително по-дълги от тези, оценени в групата фалшиво+превозно средство.

За разлика от това, в групата tFI+OXC, средното изминато разстояние е подобно на показаното в групата thesham+vehicle. Лентите показват средните стойности ± SEM (n=7 за всяка група; * p < 0.05 vs.sham+vehicle group и # p < 0,05 спрямо съответното време на tFI+група превозно средство).

2.3. Когнитивни функции

2.3.1. Пространствена памет

За да се изследва промяната в пространствената памет, тестът за лабиринт с радиална ръка (RAMT) беше извършен във всички групи (Фигура 3А). На един, два и три дни преди tFI или фиктивната операция, промените в броя на грешките не се различават значително във всички групи: това откритие показва, че всички животни са преминали идентично предварително обучение за RAMT.

В групите allsham значителна разлика в броя на грешките не е открита всеки път (един ден, два дни, три дни и четири дни) след фиктивната операция.

От друга страна, броят на грешките в групата tFI+превозно средство е значително по-висок от тези, показани в групата фалшиво+превозно средство на Дни 1, 2, 3 и 4 след операцията tFI. В допълнение, оценените числа в групата tFI+HyT са подобни на тези в групата tFI+носител.

Въпреки това, в групата tFI+OXC, броят на грешките е значително по-нисък от показания в групата tFI+превозно средство.

Фигура 3. (A) Средният брой грешки в RAMT във всичките шест групи на 72, 48 и 24 часа преди tFI/фалшива операция и 24, 48, 72 и 96 часа след tFI/фалшива операция.

Броят на грешките в групата tFI+OXC беше значително намален от 48 часа след tFI в сравнение с този intFI+носител. (B) Време на латентност (секунди) в PAT във всички групи 24 часа преди tFI/фалшива операция и 96 часа след tFI/фалшива операция.

Времето на латентност, показано в групата tFI+OXC, е значително увеличено в сравнение с това в групата tFI+носител. Лентите показват средните стойности ± SEM(n=7 за всяка група; * p < 0.05 спрямо фалшива група + превозно средство; # p < 0,05 спрямо съответното време на thetFI + група превозни средства).

2.3.2. Краткосрочна памет

Тестът за пасивно избягване (PAT) беше извършен, за да се изследват промените в краткосрочната памет във всички групи (Фигура 3B). Един ден преди tFI или фиктивната операция, значителни разлики във времето на латентност не са открити във всички групи: това откритие предполага, че всички гербили са били подложени на идентично предварително обучение.

Във всички фиктивни групи времето на латентност беше оценено на Ден 4 след tFI и беше подобно на това, установено един ден преди tFI. Въпреки това, в групата с tFI+носител беше получено значително скъсено време на латентност на Ден 1 след tFI.

В допълнение, латентното време в tFI+HyT групата е подобно на това в tFI+vehicle групата. За разлика от това, латентното време, оценено в tFI+OXC групата, беше значително удължено в сравнение с това, показано в tFI+вехикул групата.

2.4. Нива на TRPV1 и TRPV4

Промените в нивата на експресия на TRPV1 и TRPV4 в CA1 регионите на всички групи бяха изследвани с помощта на Western blot техниката (Фигура 4).

Във всички фиктивни групи нивото на TRPV1 беше фундаментално открито и не беше открита значителна разлика в нивото на TRPV1 във фиктивните групи (Фигура 4A, B).

В групата tFI+носител, нивото на TRPV1 се поддържа до два дни след tFI (Фигура 4A, B). Също така, в групата tFI+HyT, нивото на TRPV1 не беше значително променено до два дни след tFI (Фигура 4A, B).

В тези две групи, четири дни след tFI, се наблюдава значително понижение на нивото на TRPV1 (37,1% и 39,8% спрямо групата фиктивно + носител, съответно) (Фигура 4A, B).

Въпреки това, в групата tFI+OXC, нивото на TRPV1 беше значително повишено (154,8% спрямо групата фалшиво+носител) на 30 минути след tFI и повишеното ниво на TRPV1 се поддържаше до четири дни след tFI (Фигура 4A, B).

Фигура 4. (A) Представителни имуноблоти на TRPV 1 във всички групи на 30 минути, 12, 24, 48 и 96 часа след FI или фиктивна операция.

В групите tFI+носител и tFI+HyT нивата на TRPV1 и TRPV4 не бяха значително променени до 48 часа след tFI, но бяха значително понижени на 96 часа след tFI в сравнение със съответната група фиктивно+носител.

В tFI+OXC групата, нивата на TRPV1 и TRPV4 бяха значително повишени съответно на 30 минути и 12 часа след tFI и повишените нива бяха поддържани до 96 часа след tFI. (B, C) Протеинови нива, нормализирани до -актин на TRPV1 (B) и TRPV4 (C).

Лентите показват средните стойности ± SEM (n {{0}} за всяка група; * p < 0.05 спрямо фалшива+група превозни средства, # p < 0.05 спрямо съответното време на tFI+ група превозни средства).

Нивото на TRPV4 беше основно открито във всички фиктивни групи и не беше открита значителна разлика в нивото между фиктивните групи (Фигура 4A, C). В групите tFI+носител и tFI+HyT, нивото на TRPV4 не се променя до два дни след tFI (Фигура 4A, C).

В тези групи нивото на TRPV4 беше значително намалено (39,8% и 43,6% спрямо фиктивна група + носител, съответно) четири дни след tFI (Фигура 4A, C).

В tFI+OXC групата, обаче, нивото на TRPV4 беше значително повишено (132,1% спрямо фиктивна група + носител) на 12 часа след tFI и повишеното ниво се поддържаше до четири дни след tFI (Фигура 4A, C).

For more information:1950477648nn@gmail.com