Ибупрофенът намалява нивото на тестостерон при жени със синдром на поликистозни яйчници

Резюме

Контекст: Хиперандрогенизмът е основна характеристика на синдрома на поликистозните яйчници (PCOS). In vitro проучвания показват, че възпалителните стимули насърчават, докато ибупрофен инхибира производството на андроген от тека-интерстициалните клетки на яйчниците.

Цел: Тази работа има за цел да определи ефектите на неселективните инхибитори на циклооксигеназите COX-1 и COX-2 върху нивата на тестостерон.

Методи: В академична болница е проведено проспективно пилотно проучване на жени със СПКЯ, дефинирани съгласно Ротердамските критерии (N=20). Оценките са направени на изходно ниво и след 3 седмици на приложение на ибупрофен (съответно 400 mg два пъти дневно или 400 mg 3 пъти дневно при жени с тегло < и по-голямо или равно на 70 kg). Основната мярка за резултат е общият серумен тестостерон.

Резултати: Прилагането на ибупрофен се свързва с намаляване на общия тестостерон от {{0}}.75 ± 0.06 ng/mL до 0,59 ± 0,05 ng/mL (P { {8}} .008). Няма статистически значима промяна в нивата на други съответни хормони, включително дехидроепиандростерон сулфат, гонадотропини и инсулин. Множественият регресионен анализ установи, че най-големият спад на тестостерона е независимо предсказан от изходното ниво на тестостерон (P=.004) и от изходния индекс на инсулинова чувствителност (P=.03).

Заключение: Неселективното инхибиране на COX-1 и COX-2 води до селективно намаляване на тестостерона в съответствие с директен инхибиторен ефект върху овариалната стероидогенеза.

Щракнете за cistanche herba за тестостерон

Синдромът на поликистозните яйчници (PCOS), най-често срещаното ендокринно заболяване при жени в репродуктивна възраст, е свързан с хиперандрогенизъм, овулаторна дисфункция и морфология на поликистозните яйчници [1-4]. Въпреки че патофизиологията на този синдром все още е слабо разбрана, централната характеристика на PCOS е прекомерното производство на андрогени от овариалните тека клетки [5]. През последните 2 десетилетия натрупаните доказателства показват, че PCOS се свързва с нискостепенно системно възпаление, характеризиращо се с повишена концентрация на левкоцити, С-реактивен протеин и няколко провъзпалителни цитокини [6-10].

Нашите скорошни проучвания разкриха, че жените с PCOS имат повишени серумни маркери за ендотоксемия: липополизахариди (LPS) и LPS-свързващ протеин [11], вероятно поради повишена пропускливост на чревната стена и/или променен чревен микробиом [12]. In vitro експериментите показват, че провъзпалителните стимули могат да допринесат за повишен синтез на андрогени; наистина, в проучвания на изолирани тека-интерстициални клетки от плъх, ние открихме, че LPS и интерлевкин 1 директно стимулират производството на андроген чрез увеличаване на експресията на ключовия ген, регулиращ синтеза на андроген: Cyp17a1 [13].

Освен това, молекули с изразени противовъзпалителни свойства, като статини и ресвератрол, инхибират експресията на Cyp17a1 и намаляват производството на андроген в тека-интерстициалните клетки [14, 15]. В клинични изпитвания статините и ресвератролът намаляват нивата на тестостерон при жени с PCOS [16-20].

Съвсем наскоро открихме, че нестероидно противовъзпалително лекарство, ибупрофен, инхибира производството на андроген от тека-интерстициални клетки на плъх, отменяйки стимулиращите действия на LPS и интерлевкин 1 [21]. Тези ефекти са наблюдавани при фармакологична концентрация на ибупрофен (0.1 mM; проучвания при хора на индивиди, приемащи 600 mg ибупрофен два пъти дневно в продължение на 6 седмици [22, 23]). Предвид гореспоменатите наблюдения, ние проведохме пилотно изпитване при жени с PCOS, оценявайки ефектите на ибупрофен върху серумния тестостерон и други съответни хормони.

Материали и методи

Участници Проучването е проведено в Клиничните служби за репродуктивна ендокринология и безплодие към Университета на медицинските науки в Познан в Полша. Всички участници отговарят на критериите за PCOS, както са определени от Ротердамския консенсус [24] и имат поне 2 от следните: 1) клинични или лабораторни данни за хиперандрогенизъм; 2) олигоменорея или аменорея; и/или 3) поликистозни яйчници, определени чрез трансвагинален ултразвук [25].

Индивиди с вродена надбъбречна хиперплазия, хиперпролактинемия, заболяване на щитовидната жлеза, болест на Кушинг и захарен диабет бяха изключени. През 2-те месеца преди проучването нито един от участниците в проучването не е използвал каквато и да е форма на хормонална терапия, като например противозачатъчни хапчета. Беше получено писмено информирано съгласие от всички участници. Одобрението на проучването е получено от институционалния съвет за преглед към Университета на медицинските науки в Познан.

Процедури

Схемата на това проучване е очертана на Фиг. 1. Всички участници бяха оценени на изходно ниво и след 3 седмици приложение на ибупрофен (400 mg два пъти дневно при жени с тегло < 70 kg и 400 mg 3 пъти дневно при жени с тегло над повече или равно на 70 kg). Тази корекция на дневните дози според теглото се основава на доказателства, че тежките индивиди проявяват повишен клирънс на ибупрофен и изискват по-високи дози за постигане на адекватна плазмена концентрация [26].

Клиничните оценки включват определяне на индекс на телесна маса (ИТМ), съотношение талия към ханш (WHR) и хирзутизъм (използвайки резултата на Ferriman-Gallwey). Трансвагиналните ултразвукови оценки бяха извършени с помощта на Voluson S8 Touch (General Electric Co). Обемът на яйчника се изчислява с помощта на формулата на пролатен елипсоид. Венозна кръв беше събрана след еднодневно гладуване. Серумните проби се съхраняват при –70 градуса до извършване на анализа.

Извършен е 2--часов орален тест за глюкозен толеранс (OGTT) с определяне на глюкоза и инсулин на гладно, както и след 75-g натоварване с глюкоза на 60 и 120 минути. Глюкозата се определя чрез хексокиназния метод с помощта на имунен анализатор Roche Cobas e6001 (Roche Polska sp z oo). Инсулин, общ тестостерон, лутеинизиращ хормон (LH), фоликулостимулиращ хормон (FSH), глобулин, свързващ полови хормони, 17-хидроксипрогестерон и дехидроепиандростерон сулфат, бяха определени с помощта на специфични електрохемилуминесцентни анализи (Roche Cobas e6001 имунен анализатор; Roche Polska sp z oo).

Индексът на инсулинова чувствителност (ISI) се изчислява, като се използват нивата на глюкоза и инсулин, получени по време на OGTT, както е описано от Matsuda и DeFronzo [27]: ISI=(10 000/квадратен корен от [(глюкоза на гладно × гладно инсулин) × (средна глюкоза × среден инсулин по време на OGTT)].

Статистически анализ

Анализът беше извършен с помощта на статистически софтуер JMP Pro 15 (SAS Institute). P стойности по-малки от .05 се считат за статистически значими. Сравненията на изходните и последващите стойности бяха извършени с помощта на сдвоения t-тест. При отсъствието на нормално разпределение (тествано чрез теста на AndersonDarling), беше извършено тестване за подписан ранг на Wilcoxon.

Корелациите между ординалните променливи бяха извършени с помощта на теста за ранг на Spearman. Множественото регресионно моделиране беше извършено с помощта на обратен поетапен подход. Анализът на мощността разкрива, че оценката на 20 участници ще има повече от 90 процента мощност за откриване на 20 процента намаление на общия тестостерон с коефициент на вариация от 100 процента и грешка от 0,05.

Резултати

Диаграмата на CONSORT на проучването (вижте Фиг. 1) показва, че 20 индивида са завършили 3-седмичното изпитване, както е планирано към момента на регистриране на проучването в клиничните изпитвания. gov. Средната възраст и ИТМ на участниците са съответно 26,7 ± 0,8 години и 27,3 ± 1,1 (средно ± SEM).

Преди началото на лечението с ибупрофен, 95 процента (19/20) от участниците, които впоследствие са завършили изпитването, са имали доказателства за клиничен или биохимичен хиперандрогенизъм: общо 90 процента (18/20) са имали общ тестостерон над 0,5 ng/mL и 80 процента (16/20) са имали хирзутизъм (оценка на Ferriman Gallwey По-голяма или равна на 8).

Ефекти от лечението

Таблица 1 представя нивата на тестваните променливи в началото и в края на 3-седмичното лечение с ибупрофен. Първичният резултат, нивото на тестостерон, намалява с 21 ± 7 процента (P=.008) успоредно с 28 ± 11 процента намаление на свободния тестостерон (P=.01). Обратно, няма статистически значима промяна в нивата на други тествани хормони, включително дехидроепиандростерон сулфат, гонадотропини и мерки за инсулинова чувствителност.

Анализът на подгрупите жени, получаващи по-ниски дози ибупрофен (400 mg два пъти на ден) срещу по-високи дози (400 mg 3 пъти на ден), разкри незначителна тенденция към по-голямо намаляване на нивото на тестостерон при тези, получаващи по-ниска доза от лекарството (–0.25 ± 0,09 ng/mL; 29 ± 10 процента) спрямо по-високата доза (–0,10 ± 0,07 ng/mL) ; 15 ± 10,0 процента) (P=.17). Жените, получаващи по-ниски дози ибупрофен, имат статистически значимо по-нисък ИТМ (P=.008).

Таблица 2 показва, че спадът на тестостерона корелира значително с WHR, базовите нива на общия тестостерон и свободния тестостерон. Трябва да се отбележи, че тъй като зависимата променлива се дефинира като "спад", най-отрицателната стойност, тоест най-големият спад на тестостерона, корелира с по-нисък WHR, по-висок общ тестостерон и по-висок свободен тестостерон. Множественият регресионен анализ разкрива най-голямото понижение на тестостерона, свързано независимо с изходното ниво на тестостерон и изходното ISI; тези 2 променливи обясняват 50 процента от дисперсията (коригиран R2) в този модел (Таблица 3).

Дискусия

Настоящото проучване демонстрира, че кратък 3-седмичен курс на нестероидно противовъзпалително средство, ибупрофен, води до статистически значимо намаляване на нивата на циркулиращия тестостерон при жени със СПКЯ. Това наблюдение хвърля нова светлина върху разбирането на механизма, регулиращ производството на андрогени, и може да осигури основата за търсене на нови терапевтични подходи, насочени към контрола на хиперандрогенизма. Не са ни известни предишни публикации, описващи ефектите на нестероидните противовъзпалителни средства върху репродуктивните аспекти на женската физиология; въпреки това предишно проучване при мъже разкри, че прилагането на ибупрофен води до "компенсиран хипогонадизъм" [22].

В това проучване плазмените нива на LH и ибупрофен са корелирани положително и съотношението на тестостерона към LH е намалено. Настоящите концепции, описващи регулирането на производството на яйчникови андрогени, се фокусират върху директните действия на LH върху овариалните тека клетки, което води до повишена експресия на ключови ензими, включително Cyp11a1 и Cyp17a1 [28-30]. Друг добре познат ендокринен стимулатор на андрогенния синтез е инсулинът, действащ самостоятелно или в синергия с LH [31, 32].

В настоящото проучване спадът в нивата на тестостерон след лечение с ибупрофен не е свързан със статистически значими промени в нивата на LH или инсулин, което предполага, че действията на ибупрофен не се медиират от тези хормони и може да се дължат на директни действия на ниво яйчници. Наистина, в нашите предишни експерименти върху тека-интерстициални клетки на плъх, ние открихме, че ибупрофенът дълбоко намалява производството на андроген и инхибира РНК експресията на Cyp11a1 и Cyp17a1 [21].

Ибупрофенът е неселективен инхибитор на циклооксигеназите COX1 и COX 2, ензимите, отговорни за превръщането на арахидоновата киселина в активни простагландини, включително провъзпалителен простагландин E2 (PGE2), важен паракринен медиатор в яйчниците. Действително гранулозните клетки на жени с PCOS произвеждат и освобождават по-големи количества PGE2, отколкото клетки от жени без PCOS [33]. При проучвания върху животни е показано, че PGE2 стимулира производството на тестостерон [28].

Предвид гореспоменатите съображения и настоящите открития, ние предполагаме, че ибупрофенът директно инхибира производството на PGE2 от яйчниците и следователно намалява синтеза на андрогени. Като се имат предвид страничните ефекти на ибупрофен, неговата продължителна употреба при хиперандрогенни пациенти не може да се препоръча. Освен това, тъй като процесът на овулация включва активиране на възпалителни пътища [34], прилагането на нестероидни противовъзпалителни лекарства трябва да се избягва при жени, желаещи овулация. Въпреки това, настоящите констатации сочат потенциала за нови лечения на прекомерното производство на андроген чрез разработването на нови лечения, насочени към възпаление или евентуално селективно инхибиране на производството и/или действието на PGE2.

Друго потенциално клинично значимо наблюдение е връзката на ISI с отговора на лечението с ибупрофен (вижте таблица 3), при което жените с най-голяма инсулинова чувствителност са имали по-голям спад на тестостерона. С други думи, тези с инсулинова резистентност и следователно компенсаторна хиперинсулинемия са по-малко склонни да реагират на ибупрофен, което предполага, че инсулин-медиираният андрогенен синтез е по-малко чувствителен към инхибиране на провъзпалителни пътища.

Настоящото проучване, макар и да представя интересни открития, има забележителни ограничения, включително малък брой сравнително млади участници със средно само умерено повишен ИТМ. Следователно са необходими по-нататъшни по-големи клинични изпитвания върху по-разнообразни популации от жени с PCOS. В обобщение, това пилотно проучване подкрепя концепцията, че хиперандрогенизмът може да бъде намален чрез потискане на провъзпалителните пътища.

Механизмът на Cistanche засилва ефекта на тестостерона

Установено е, че Cistanche повишава нивата на тестостерон по няколко начина. Първо, той съдържа съединения, известни като ехинакозид и актеозид, за които е доказано, че подобряват производството на лутеинизиращ хормон (LH) в хипофизната жлеза. LH стимулира клетките на Leydig в тестисите да произвеждат тестостерон. Cistanche също така съдържа полизахариди и фенилетаноидни гликозиди, за които е доказано, че имат антиоксидантни и противовъзпалителни свойства. Това може да помогне за намаляване на оксидативния стрес и възпалението в тестисите, което може да наруши производството на тестостерон. Освен това е установено, че Cistanche повишава експресията на гени, участващи в синтеза на тестостерон, и намалява активността на ензимите, които разграждат тестостерона, като {{1} }алфа-редуктаза. Като цяло се смята, че комбинацията от тези механизми допринася за ефектите на Cistanche за повишаване на тестостерона.

Препратки

1 Diamanti-Kandarakis E, Kouli CR, Bergiele AT, et al. Проучване на синдрома на поликистозните яйчници на гръцкия остров Лесбос: хормонален и метаболитен профил. J Clin Endocrinol Metab. 1999;84(11):4006-4011. doi:10.1210/jcem.84.11.6148

2. Asunción M, Calvo RM, San Millán JL, Sancho J, Avila S, Escobar Morreale HF. Проспективно проучване на разпространението на синдрома на поликистозните яйчници при неизбрани кавказки жени от Испания. J Clin Endocrinol Metab. 2000;85(7):2434-2438. doi:10.1210/jam.85.7.6682

3. Azziz R, Woods KS, Reyna R, Key TJ, Knochenhauer ES, Yildiz BO. Разпространението и характеристиките на синдрома на поликистозните яйчници в неподбрана популация. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89(6):2745- 2749. doi:10.1210/JC.2003-032046

4. March WA, Moore VM, Willson KJ, Phillips DI, Norman RJ, Davies MJ. Разпространението на синдрома на поликистозните яйчници в извадка от общността беше оценено по контрастни диагностични критерии. Hum Reprod. 2010; 25 (2): 544-551. doi:10.1093/humrep/dep399

5. Gilling-Smith C, Story H, Rogers V, Franks S. Доказателство за първична аномалия на текалната клетъчна стероидогенеза при синдрома на поликистозните яйчници. Clin Endocrinol (Oxf). 1997;47(1):93-99. doi:10.1046/j.1365-2265.1997.2321049.x

6. Toulis KA, Goulis DG, Mintziori G, et al. Мета-анализ на рискови маркери за сърдечно-съдови заболявания при жени със синдром на поликистозни яйчници. Актуализация на Hum Reprod. 2011;17(6):741-760. doi:10.1093/humupd/dmr025

7. Escobar-Morreale HF, Luque-Ramírez M, González F. Циркулиращи възпалителни маркери при синдром на поликистозни яйчници: систематичен преглед и мета-анализ. Fertil Steril. 2011;95(3):1048-1058.e1. doi:10.1016/j.fertnstert.2010.11.036

8. Peng Z, Sun Y, Lv X, Zhang H, Liu C, Dai S. Нива на интерлевкин-6 при жени със синдром на поликистозни яйчници: систематичен преглед и мета-анализ. PLoS One. 2016;11(2):e0148531. doi:10.1371/ journal.pone.0148531

9. Gonzalez F, Suchu K, Abdel-Rahman E, Prabhala A, Tomani M, Dandona P. Повишени серумни нива на тумор некрозис фактор-алфа при жени с нормално тегло със синдром на поликистозни яйчници. Метаболизъм. 1999; 48 (4): 437-441. doi:10.1016/s0026-0495(99)90100-2

10. González F, Rote NS, Minium J, Kirwan JP. Доказателство за проатерогенно възпаление при синдром на поликистозни яйчници. Метаболизъм. 2009; 58 (7): 954-962. doi:10.1016/j. метаболитни.2009.02.022

11. Banaszewska B, Siakowska M, Chudzicka-Strugala I, et al. Повишаване на маркерите за ендотоксемия при жени със синдром на поликистозни яйчници. Hum Reprod. 2020;35(10):2303-2311. doi:10.1093/humrep/deaa194

12. Torres PJ, Siakowska M, Banaszewska B, et al. Чревното микробно разнообразие при жени със синдром на поликистозни яйчници корелира с хиперандрогенизъм. J Clin Endocrinol Metab. 2018; 103 (4): 1502- 1511. doi:10.1210/JC.2017-02153

13. Fox CW, Zhang L, Sohni A, et al. Възпалителните стимули предизвикват повишено производство на андрогени и промени в генната експресия в тека-интерстициалните клетки. Ендокринология. 2019; 160 (12): 2946-2958. doi:10.1210/en.2019-00588

14. Ортега I, Cress AB, Wong DH и др. Симвастатин намалява стероидогенезата чрез инхибиране на експресията на Cyp17a1 ген в тека-интерстициалните клетки на яйчника на плъх. Biol Reprod. 2012;86(1):1-9. doi:10.1095/biolreprod.111.094714

15. Ортега I, Villanueva JA, Wong DH, et al. Ресвератролът намалява стероидогенезата в тека-интерстициалните клетки на яйчника на плъх: ролята на инхибирането на Akt/PKB сигналния път. Ендокринология. 2012; 153 (8): 4019-4029. doi:10.1210/en.2012-1385

16. Banaszewska B, Pawelczyk L, Spaczynski RZ, Duleba AJ. Сравнение на симвастатин и метформин при лечението на синдром на поликистозни яйчници: проспективно рандомизирано проучване. J Clin Endocrinol Metab. 2009;94(12):4938-4945. doi:10.1210/JC.2009-1674

17. Banaszewska B, Pawelczyk L, Spaczynski RZ, Duleba AJ. Ефекти на симвастатин и метформин върху синдрома на поликистозните яйчници след шест месеца лечение. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96(11):3493- 3501. doi:10.1210/JC.2011-0501

18. Banaszewska B, Wrotyńska-Barczyńska J, Spaczynski RZ, Pawelczyk L, Duleba AJ. Ефекти на ресвератрол върху синдрома на поликистозните яйчници: двойно-сляпо, рандомизирано, плацебо-контролирано проучване. J Clin Endocrinol Metab. 2016;101(11):4322-4328. doi:10.1210/ jc.2016-1858

19. Sathyapalan T, Kilpatrick ES, Coady AM, Atkin SL. Ефектът на аторвастатин при пациенти със синдром на поликистозни яйчници: рандомизирано двойно-сляпо плацебо-контролирано проучване. J Clin Endocrinol Metab. 2009;94(1):103-108. doi:10.1210/JC.2008-1750

20. Gao L, Zhao FL, Li SC. Статинът е разумна възможност за лечение на пациенти със синдром на поликистозни яйчници: мета-анализ на рандомизирани контролирани проучвания. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2012;120(6):367-375. doi:10.1055/s-0032-1304619

21. Fox CW, Zhang L, Moeller BC, Garzo VG, Chang RJ, Duleba AJ. Ибупрофен инхибира ключови гени, участващи в производството на андрогени в тека-интерстициалните клетки. FS Sci. 2021; 2 (3): 230-236. doi:10.1016/j. xs.2021.06.004

22. Kristensen DM, Desdoits-Lethimonier C, Mackey AL, et al. Ибупрофенът променя физиологията на човешките тестиси, за да предизвика състояние на компенсиран хипогонадизъм. Proc Natl Acad Sci US A. 2018;115(4): E715-E724. doi:10.1073/pnas.1715035115

23. Janssen GM, Venema JF. Ибупрофен: плазмени концентрации при хора. J Int Med Res. 1985; 13 (1): 68-73. doi:10.1177/030006058501300110

24. Спонсорирана от Ротердам ESHRE/ASRM Група за консенсус по PCOS. Ревизиран консенсус от 2003 г. относно диагностичните критерии и дългосрочните рискове за здравето, свързани със синдрома на поликистозните яйчници. Fertil Steril. 2004;81(1):19-25. doi:10.1016/j.fertnstert.2003.10.004

25. Спонсорирана от Ротердам ESHRE/ASRM Група за консенсус по PCOS. Ревизиран консенсус от 2003 г. относно диагностичните критерии и дългосрочните рискове за здравето, свързани със синдрома на поликистозните яйчници (PCOS). Hum Reprod. 2004;19(1):41-47. doi:10.1093/humrep/deh098

26. Abernethy DR, Greenblatt DJ. Разпределение на ибупрофен при хора със затлъстяване. Артрит Rheum. 1985; 28 (10): 1117-1121. doi:10.1002/ арт.1780281006

27. Matsuda M, DeFronzo RA. Индекси на инсулинова чувствителност, получени от орален тест за глюкозен толеранс: сравнение с еугликемична инсулинова скоба. Грижи за диабет. 1999; 22 (9): 1462-1470. doi:10.2337/ diacare.22.9.1462

28. Ериксън GF, Ryan KJ. Стимулиране на производството на тестостерон в изолирана заешка текална тъкан от LH/FSH, дибутирил цикличен AMP, PGE2alpha и PGE2. Ендокринология. 1976; 99 (2): 452-458. doi:10.1210/endo-99-2-452

29. Fortune JE, Армстронг DT. Производство на андроген от тека и гранулоза, изолирани от фоликули на проеструс на плъх. Ендокринология. 1977;100(5):1341-1347. doi:10.1210/endo-100-5-1341

30. McAllister JM, Kerin JF, Trant JM, et al. Регулиране на разцепването на страничната верига на холестерола и активността на 17 алфа-хидроксилаза/лиаза в пролифериращи човешки theca interna клетки в дългосрочна монослойна култура. Ендокринология. 1989; 125 (4): 1959-1966. doi:10.1210/ endo-125-4-1959

31. Барбиери Р. Л., Макрис А., Райън К. Дж. Инсулинът стимулира натрупването на андрогени в инкубациите на човешката овариална строма и тека. Obstet Gynecol. 1984;64(3 Suppl):73S-80S. doi:10.1097/00006250-198409001-00019

32. Sekar N, Garmey JC, Veldhuis JD. Механизми, лежащи в основата на стероидогенната синергия на инсулин и лутеинизиращ хормон в свински гранулозни клетки: съвместна амплификация на основни стерол-регулаторни гени, кодиращи рецептора на липопротеините с ниска плътност (LDL), стероидогенен остър регулаторен (StAR) протеин и цитохром Р450 разцепване на страничната верига (P450scc) ензим. Mol Cell Endocrinol. 2000;159(1-2):25-35. doi:10.1016/ s0303-7207(99)00203-8

33. Navarra P, Andreani CL, Lazzarin N, et al. Повишено производство и освобождаване на простагландин-Е2 от човешки гранулозни клетки от поликистозни яйчници. Простагландини. 1996;52(3):187-197. doi:10.1016/ s0090-6980(96)00096-2 34. Duffy DM, Ko C, Jo M, Brannstrom M, Curry TE. Овулация: паралели с възпалителни процеси. Endocr Rev. 2019; 40 (2): 369- 416. doi:10.1210/er.2018-00075

Beata Banaszewska, 1 Katarzyna Ozegowska, 1 Martyna Polska, 1 Leszek Pawelczyk, 1, R. Jeffrey Chang, 2 и Antoni J. Duleba2,

1 отделение по безплодие и репродуктивна ендокринология, Катедра по гинекология, акушерство и гинекологична онкология, Университет на медицинските науки в Познан, 60-535 Познан, Полша; и

2 Отдел по репродуктивна ендокринология и безплодие, Катедра по акушерство, гинекология и репродуктивни науки, Калифорнийски университет Сан Диего, Ла Джола, Калифорния 92093-0633, САЩ