Имунофенотипизиране на туморната микросреда

Контакт:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Туморната тъкан често е зависима от микросредата, от която зависи, а туморната имунна микросреда (TIME) е изключително сложна система, в която различни имунни клетки, стромални клетки и цитокини могат да взаимодействат с тумори. Регулирането на тези мрежи на имунната система има сложни взаимодействия с туморите и има важно влияние върху развитието на тумора и имунотерапевтичния отговор.

Полза отцистанче: противотуморно и подобренотуморна имунна микросреда

Общ имунофенотип на туморната микросреда

Общият статус на тумор-инфилтриращите лимфоцити (TILs) в туморната микросреда (TME) корелира с ефикасността на имунотерапията. Стандартни патологични изображения на рак могат да бъдат получени въз основа на "компютърно оцветяване", получено от дълбоко обучение, и използвани за идентифициране на туморни TIL. Според състоянието на имунните клетки във TIME, моделите на туморна имунна инфилтрация могат грубо да бъдат разделени на три типа: тип имунно възпаление, тип имунно изключване и тип имунна пустиня. Имунно-възпалителният тип се характеризира с наличието на CD8 плюс и CD4 плюс Т клетки в туморния паренхим, придружени от експресията на молекули на имунни контролни точки, което предполага, че такива тумори имат потенциален антитуморен имунен отговор към лечението с ICI. Имунно изключеният тип се характеризира с наличието на различни типове имунни клетки в агресивния ръб или строма на тумора, но не инфилтриращи туморния паренхим. Проучванията са анализирали проби преди лечение срещу програмирана клетъчна смърт 1 (PD-1)/и неговия лиганд (програмирана клетъчна смърт-лиганд 1, PD-L1) и резултатите показват, че реагиращите нахлуват Изобилието на CD8 плюс Т клетки е относително високо при сексуалната граница и серийното вземане на проби по време на лечението показва увеличение на CD8 плюс Т клетъчна инфилтрация на туморния паренхим. Типът имунна пустиня се характеризира с липса на изобилие от Т клетки в туморния паренхим или строма, което е слабо чувствително към ICI. Наскоро беше предложен имунен резултат като ефективен индикатор за характеризиране на имунния статус на TME, класификация на тумора и за прогнозиране на отговора на лечението и прогнозата, включващ експресията на две лимфоцитни популации (CD8 плюс и памет [CD45RO плюс] Т клетки) в център и туморни инвазивни ръбове. плътност. MLECNIK et al оценяват имунния резултат в 599 случая на проби от колоректален рак в стадий I-IV и потвърждават, че той е значително свързан с преживяемостта без прогресия (PFS) и общата преживяемост (OS) на пациенти с тумори, а много факторни анализи също показват, че превъзходство на имунния резултат при прогнозиране на рецидив на заболяването и преживяемост. Стойността на имунните резултати при прогнозиране на ефикасността на терапията с ICIs се потвърждава в клинични изпитвания на меланом и недребноклетъчен рак на белия дроб (NSCLC).

Подобряване на имунитета и анти-тумор: cistamche добавки на прах

Проучване използва анализ на транскриптоми за класифициране на TME и потвърди, че подтиповете на микросредата могат да се използват като предиктори на ефикасността на имунотерапията. Изследователите първо претърсиха публикуваната литература за сигнатури на функционална генна експресия (Fges) на TME компоненти (като основни компоненти на тумора, имунни клетки, стромални клетки и други клетъчни популации); след това конструира цялостен Очертайте единичен модел на TME; след това използвайте множество бази данни като Cancer Genome Atlas (TCGA), International Cancer Genome Consortium (ICGC) или Genotype-Tissue Expression (GTEx). Точността на Fges класификацията беше потвърдена с набора от данни и беше установено, че е силно клетъчен специфични, като например експресията на гени, характерни за туморната пролиферация (включително гени, свързани с клетъчния цикъл и туморната прогресия), в сравнение с нормалната тъкан и бенки. Злокачественият меланом има силна корелация; накрая, 29 Fges бяха използвани за класифициране на меланома TME и разделени на следните 4 подтипа на микросредата: (1) обогатени с имунитет и фибротични (обогатени с имунитет, фибротични, IE/F); (2) Имунно обогатяване, нефиброзно (имунно обогатено, фибротично, IE); (3) фиброзни (фиброзни, F); (4) отслабен имунитет (имунен изчерпване, D). Гореспоменатите различни подтипове на TME са значително различни, имат корелация с имунотерапията и могат да се използват като потенциални предсказващи биомаркери. Например при имунотерапия с антицитотоксичен Т-лимфоцит-асоцииран протеин 4 (CTLA-4) пациентите с кожен меланом тип IE са имали 82 процента отговор на лечението, в сравнение с 10 за процент тип F и IE OS е най-дълъг. Освен това, чрез анализиране на преди и след имунотерапия, може да се наблюдава и динамичната еволюция на ТМЕ за имунотерапия. Например, сред пациентите с меланом, получаващи анти-PD-1 терапия, отговорилите са основно IE/F или IE, които остават непроменени по време на лечението или се развиват в обогатена с имунитет среда; докато неотговорилите са предимно F TMEs тип, който изглежда поддържа или преминава към имуносупресивния TME по време на лечението. Тази система за класификация на TME може също да обясни ефикасността на имунотерапията при пациенти с ниско мутационно натоварване на тумора (TMB) и в разширена кохорта без данни за TMB, класификацията на TME, използваща биопсии преди и по време на лечението, все още има добър прогностичен потенциал. Следователно двете класификационни системи, TME типизиране и TMB анализ, могат да се допълват взаимно като биомаркери за имунотерапия.

Драконова билка: цистамче

Специфични имунофенотипове на микросредата

В допълнение към общия имунен фенотип на микросредата, експресията на някои молекули върху имунните клетки или стромалните клетки в ТМЕ може също да характеризира специфични имунни фенотипове в микросредата, като по този начин повлиява ефикасността на имунотерапията и постепенно се изследва като предсказваща маркер за имунотерапия. . Скорошни проучвания установиха, че CD28 може да се използва като предсказващ маркер за ефикасността на имунотерапията и въз основа на това могат да бъдат разработени нови имунотерапии. За разлика от CTLA-4, CD28 е костимулиращ рецептор, който взаимодейства с CD80/86, за да модулира имунната функция, активирайки множество механизми, които насърчават имунните отговори. Т-лимфоцитната тирозин киназа (LCK), пътят на фосфатидилинозитол 3-киназа (PI3K) и протеин киназа С (PKC) и други сигнални пътища могат да активират CD28 и след това активират различни транскрипционни фактори надолу по веригата, като например протеин на активатор{{ 9}} (AP-1) и ядрен фактор-κB (ядрен транскрипционен фактор-κB, NF-κB). Тези транскрипционни фактори са критични за производството на IL-2 и активирането и оцеляването на Т клетките. KAMPHORST et al. установиха, че CD28 сигнализирането играе важна роля в активирането и възстановяването на CD8 плюс Т клетъчна пролиферация и антитуморен отговор. Анти-PD-1 терапията има селективен пролиферационен ефект върху CD28 плюс клетки. Поради това се препоръчва използването на CD28 като предиктор на CD8 плюс Т клетки при пациенти с тумори. Потенциални биомаркери за отговор. В допълнение, PD-1 инхибира сигнализирането през Т-клетъчния рецептор (TCR), след като е активиран от неговия лиганд PD-L1. Чрез откриване на PD-1 сигнализиране в система за биохимично възстановяване, HUI et al. установи, че ко-стимулиращият рецептор CD28 е по-вероятно от TCR като мишена за PD-1 да набира дефосфорилиране на Shp2 фосфатаза; PD-1 активирането от L1 за предпочитане дефосфорилира, а не TCR. Следователно се смята, че PD-1 главно инхибира функцията на Т клетките чрез инактивиране на CD28 сигнализирането, което показва, че костимулаторният път играе ключова роля в регулирането на функцията на ефекторните Т клетки (Teffs) и анти-PD-L1/PD -1 ефект на терапевтичен отговор. В бъдеще спасяването на фенотипа на изчерпване на Т клетки чрез по-добро блокиране на свързването на PD-1 към CD28 може да бъде потенциално ефективна стратегия за антитуморна имунотерапия.

Чаят от цистамче подобрява имунитета и се бори срещу тумори и рак

В допълнение към активирането на молекули, експресията на имунни контролни точки на повърхността на имунните клетки също е отражение на имунния фенотип на специфична микросреда, която може да повлияе и предскаже ефикасността на имунотерапията. Сред тях PD-1 е най-изследваната и широко използвана молекула на контролна точка. Проучванията са установили, че балансът на експресията на PD-1 между ефекторните Т клетки и регулаторните Т клетки (Tregs) в TME може да предскаже клиничната ефикасност на терапията с блокада на PD-1. Проучването използва поточна цитометрия за откриване на TIL и установи, че съотношението на PD-1 плюс CD8 плюс Т клетки/PD-1 плюс Tregs клетки в TME на пациенти с ефективна и неефективна PD-1 лечението с моноклонални антитела е значително различно и TME на пациенти с ефективно лечение е значително различен. Има висока инфилтрация на PD-1 плюс CD8 плюс Т клетки в TME, а CD8 плюс Т клетки с висока експресия на PD-1 имат антигенни пептиди с висок афинитет; напротив, PD-1 е силно експресиран в ефекторните Treg клетки в TME на пациенти с неефективно лечение. Друг нов имунен контролен протеин е Т-клетъчен имуноглобулин и ITIM домейн (Т-клетъчен имуноглобулин и имунорецепторен тирозин-базиран инхибиторен мотивен домен, TIGHT), които участват в лимфоцитите, особено в ефекторните CD8 плюс Т клетки и естествените убийци. експресирани в естествени клетки убийци (NK). TIGIT може да инхибира имунните клетки в множество етапи от туморния имунен цикъл. Когато TIGIT на повърхността на NK клетките и Т клетките се свърже със силно експресирания полиовирусен рецептор (PVR или CD155) на повърхността на туморните клетки, ефектите на убиване на туморни клетки на NK клетки и Т клетки се инхибират. Антитуморният имунитет може да бъде възстановен, когато се предотврати свързването на TIGIT с неговите лиганди. Например, MK-7684 е хуманизирано IgG1 моноклонално антитяло, което свързва TIGIT и блокира взаимодействието му с неговите лиганди CD112 и CD155 (NCT02964013, NCT04305041). В допълнение, имунните клетки могат също да експресират други инхибиторни рецептори, като CTLA-4, Т-клетъчен имуноглобулин и муцин-съдържаща молекула 3 (TIM-3) и т.н., които водят до туморна имунна резистентност. THOMSEN и др. установи, че повишена ко-експресия на множество имунни контролни точки, като PD-1, TIM-3, CTLA-4 и ген за активиране на лимфоцити-3 (LAG-3 ), може да насърчи Т клетъчната прогресия Силно сексуално изтощение, което допълнително медиира генерирането на резистентност към ICI. Взети заедно, експресията на тези имуноактивиращи молекули и молекули на контролни точки могат да представляват специфични за микросредата имунофенотипни сигнатури, които не само имат потенциална стойност при прогнозиране на терапевтичната ефикасност на ICI, но също така спомагат за улесняване на разработването на имунотерапевтични стратегии, насочени към тези молекули.