Въздействие върху функцията на присадения бъбрек на стратегия на Rocuronium-sugammadex срещу Cisatracurium неостигмин за лечение на невромускулен блок.

Дискусия

В това проучване е доказано, че сугамадекс, приложен за обръщане на индуцирания от рокуроний NMB, подобрява възстановяването следтрансплантация на бъбрек. В сравнение сцизатракуриум-неостигмин стратегия, стратегията рокуроний-сугамадекс доведе до по-ниска честота на следоперативни респираторни събития, по-бързо изписване в хирургичното отделение, по-нисък прием в интензивно отделение и по-добри стойности набъбречна функцияслед операция.

КОЛКО ВРЕМЕ НЕОБХОДИМО НА CISTANCHE ЗА РАБОТА?

При пациенти сбъбречна недостатъчност, е доказано, че сугамадекс ефективно обръща както умерен (Staals et al. 2008; Staals et al. 2010), така и дълбок (Cammu et al. 2012; de Souza et al. 2015; Panhuizen et al. 2015) NMB, индуциран от рокуроний. Не са докладвани усложнения, вероятно или евентуално свързани с лекарството за обръщане (Staals et al. 2008; Staals et al. 2010; Cammu et al. 2012; de Souza et al. 2015; Panhuizen et al. 2015). При пациенти, подложени на бъбречна трансплантация, успешната употреба на сугамадекс за обръщане на умерено индуциран от рокуроний NMB е докладвана от ретроспективни обсервационни проучвания (Unter-Buchner, 2016; Ono et al. 2018; Arslantas and Cevik, 2019; Adams et al. 2020; Paredes et al., 2020; Vargas et al. Потенциалните ефекти на сугамадекс или сугамадекс рокурониев комплекс върху бъбречната функция и рискът от следоперативни рецидиви на NMB са основните опасения относно стратегията рокуроний-сугамадекс при пациенти с ESRD, включително тези, подложени на бъбречна трансплантация.

След приложение сугамадекс (и сугамадекс-рокурониеви комплекси) се екскретират (Bom et al. 2009; Staals et al. 2010). Във фармакокинетично проучване екскрецията на (14)C-белязан сугамадекс е бърза, като около 70% от дозата се екскретира в рамките на 6 часа и около 90% в рамките на 24 часа. Следователно основният път на елиминиране на рокуроний се променя от чернодробен към бъбречен (Peeters et al. 2011). При пациенти с ESRD общият плазмен клирънс на сугамадекс е 17 пъти по-нисък, а средният елиминационен полуживот е 16 пъти по-висок в групата с бъбречна недостатъчност в сравнение с контролата (Staals et al. 2010). Следователно, приложението на сугамадекс след получаване на среда води до удължено излагане на бъбречните гломерули и тубули на сугамадекс и сугамадекс-рокурониеви комплекси, което води до тяхната хипотетична роля при бъбречно увреждане след операция (Bostan et al. 2011). Въпреки това, циклодекстрините са силно водоразтворими циклични олигозахариди без присъща биологична активност; следователно е малко вероятно да се появят странични ефекти след прилагане (Staals et al. 2011). Проучванията за токсичност на циклодекстрините показват, че лекарствата се понасят добре и не предизвикват токсикологични ефекти (Munro et al. 2004). Също така, сугамадекс, принадлежащ към семейството на циклодекстрините, е биологично неактивен и, приложен в препоръчваната доза, се понася добре от пациенти с бъбречно увреждане (Staals et al. 2008; Staals et al. 2010; Cammu et al. 2012; de Souza et al., 2020 г.; В експериментално проучване само сугамадекс, приложен в по-висока доза (96 mg/kg) от препоръчваната (по-малко или равно на 16 mg/kg), води до значително увеличаване на хистопатологичните промени в бъбрека на плъх (дилатация, васкуларна вакуолизация и хипертрофия, лимфоцитна инфилтрация и отделяне на тубулни клетки) в сравнение с контролната група (Bostan et al. 2011). Подобни находки са докладвани при индуцирани от стрептозотоцин диабетни плъхове. Диабетната нефропатия предразполага към промени в бъбречните тъкани, включително възпаление, дегенерация, некроза, тубулна дилатация, тубулна клетъчна дегенерация, дилатация в пространството на Bowman, тубулни хиалинни отливки и лимфоцитна инфилтрация. В проби от бъбречна тъкан е установено значително увеличение на хистопатологичните промени след лечение със сугамадекс 96 mg/kg, но не и лечение със сугамадекс 16 mg/kg в сравнение с диабетния контрол (Kip et al. 2015). Тези резултати предполагат, че в препоръчваните дози сугамадекс не повлиява значително бъбречната функция (Bostan et al. 2011), както и в случай на диабетна нефропатия (Kip et al. 2015). В проучване за определяне на дозата и безопасност при възрастни пациенти, абнормни нива на N-ацетил-глюкозаминидаза са открити само при 5 от 20 пациенти, включени в популацията с намерение за лечение и популацията за безопасност (Sorgenfrei et al. 2006). Въпреки това, промени в анализа на урината са докладвани в групите на активно лечение (сугамадекс 0.5-4.0 mg/kg), както и в групата на плацебо, но не се считат за клинично значими (Sorgenfrei et al. 2006).

Влиянието върху бъбречната функция на сугамадекс в сравнение с неостигмин за обръщане на NMB също заслужава внимание. Проучване, предназначено да оцени цитотоксичните, генотоксичните и апоптотичните ефекти на различни дози от двете реверсивни лекарства върху човешки ембрионални бъбречни клетки (HEK-293), показва, че неостигмин, прилаган in vitro при 50, 100, 250 и 500 ug/ mL има по-големи цитотоксични, генотоксични и апоптотични ефекти върху HEK-293 клетки, отколкото еквивалентните дози на сугамадекс (Büyükfırat et al. 2018). При възрастни пациенти, подложени на анестезия с десфлуран/опиоид, които са получили неостигмин 40 ug/kg и сугамадекс 4 mg/kg за обръщане на индуцираната от рокуроний NMB, бъбречната гломерулна филтрация и тубулните функции са минимално засегнати. Тези ефекти обаче са по-големи при неостигмин, отколкото при сугамадекс. Не са наблюдавани значителни промени в нивата на серумния креатинин и урея между двете групи. Вместо това, в анализа на Торино, следоперативната стойност на цистатин С, специфичен маркер за гломерулна функция, е установено, че е значително по-висока в групата на неостигмин в сравнение с групата на сугамадекс (Isik et al. 2016). Сравнявайки стратегията на рокуроний-сугамадекс със стратегията на цизатракуриум неостигмин при възрастни пациенти, значителни разлики са открити само в анализа на урината, като N-ацетил-глюкозаминидазата е по-висока в групата на рокуроний-сугамадекс и 2-микроглобулинът е по-висок в групата на цизатракуриум неостигмин (Flockton et al. 2008).

Сравнението на стратегиите рокуроний-сугамадекс и цизатракуриум-неостигмин беше оценено ретроспективно втрансплантация на бъбрек, но размерът на извадката не е достатъчно голям, за да се направи заключение за въздействието на сугамадекс и неостигмин върху бъбречната функция при такава популация от пациенти и не са включени данни за сугамадекс, прилаган за обръщане на индуцирания от рокуроний дълбок NMB (Vargas et al. 2020). Това проучване потвърди предимството на рокуроний-сугамадекс пред стратегията цизатракуриум-неостигмин не само за подобряване на следоперативната бъбречна функция (Vargas et al. 2020), но и за насърчаване на по-добро общо възстановяване, независимо от нивото на NMB в края на операцията . Това може да се обясни с различното въздействие на двете реверсивни лекарства върху бъбречната функция (Munro et al. 2004; Sorgenfrei et al. 2006; Flockton et al. 2008; Staals et al. 2011; Bostan et al. 2011; Kip et al. 2015 г.; Büyükfırat et al. et al., 2015; Vargas et al., 2020 г.). В експериментално проучване сугамадекс 16 mg/kg и 100 mg/kg, приложен за оценка на ползата от циклодекстрините срещу преходна глобална церебрална исхемия, показва зависим от дозата невропротективен ефект при преходна глобална церебрална исхемия/реперфузионен модел на плъх (Ozbilgin et др. 2016 г.). В следоперативния период преходното повишаване на серумната урея, което достига пика си на третия ден след операцията, може да се дължи на катаболните ефекти на кортикостероидите, прилагани периоперативно за предотвратяване на отхвърляне на присадката, и на диуретиците (Vargas et al. 2020).

Нивата на серумния креатинин значително намаляват с течение на времето след бъбречна трансплантация. Възрастта на реципиента е отрицателно свързана с техните следоперативни стойности на серумния креатинин. Не е установена значима връзка между нивата на серумния креатинин и ИТМ на реципиента, пола или историята на диализа (Younespour et al. 2016). Въз основа на нашия анализ следоперативният серумен креатинин значително зависи от предоперативните стойности. Най-важното е, че лекарствата, участващи в управлението на NMB, не повлияват серумния креатинин. Доказана е положителна връзка между нивата на серумния креатинин и неуспеха на присадката, което означава, че е по-вероятно да настъпи неуспех на присадката при пациенти с по-високи следоперативни нива на серумен креатинин (Younespour et al. 2016; Maraghi et al. 2016). Установено е, че повишаването с една единица на нивото на серумния креатинин е свързано с четири- (Youne Spour et al. 2016) или пет пъти (Maraghi et al. 2016) по-висок риск от неуспех на присадката.

Високият афинитет на рокуроний към сугамадекс позволява на комплекса гост-приемник да съществува в равновесие с много висока степен на асоцииране (константа на асоцииране от 107 M−1) и много ниска скорост на дисоциация, така че комплексът е стегнати и повторение на NMB е много малко вероятно (Bom et al. 2{{20}}09). Липсата на рецидиви на NMB, наблюдавани в нашата голяма група пациенти, подкрепя безопасността на стратегията на рокуроний-сугамадекс при бъбречна трансплантация и потвърждава констатациите от други наблюдателни проучвания. Оно и др. (2018) съобщават за успешна употреба на сугамадекс при 99 последователни пациенти, подложени на бъбречна трансплантация, Adams et al. (2020) при 48 пациенти и Vargas et al. (2020) при 30 пациенти, без рецидиви на NMB. Интересно е, че сред 158 пациенти с ESRD, подложени на хирургична процедура, сугамадекс е приложен на 24 пациенти (18%), които първоначално са били обърнати със стандартна доза неостигмин (70 ug/kg до максимална доза от 5 mg) за остатъчен NMB , с незабавно и пълно обръщане на загубата на мускулна сила и успешна трахеална екстубация в края на операцията (Adams et al. 2020). По-благоприятно възстановяване след сугамадекс в сравнение с неостигмин се подкрепя от литературата. Препоръчва се възстановяване до TOFR > 1.0, когато се използва акселеромиография (Eikermann et al. 2007). Въпреки че TOFR по-голям или равен на 0,9 показва адекватно възстановяване от NMB, това не означава непременно, че невромускулната функция се е върнала към нормалното и може да увеличи риска от обструкция на горните дихателни пътища, хиповентилация, хипоксия и други следоперативни респираторни усложнения (Eikermann et al. 2007; Блобнер и др. Доказано е, че трахеалната екстубация при пациенти с TOFR > 0,95 намалява коригирания риск от постоперативни белодробни усложнения в сравнение с екстубацията при TOFR > 0,9 (Blobner et al. 2020). Както количественото проследяване на нервно-мускулната функция, така и подходящата дозировка на лекарството за обръщане, титрирано до нивото на NMB, водят до пълно обръщане (TOFR по-голямо или равно на 1,0) и подобряване на резултатите за пациентите (Eikermann et al. 2007; Blobner et al. 2020 г.). В сравнение с неостигмин, сугамадекс се свързва с по-нисък риск от следоперативни усложнения (Carron M, Baratto F 2016) и по-добър профил на възстановяване, който позволява по-бързо изписване от операционната зала и PACU (Carron et al. 2020) и намален риск от интензивно отделение допускане (Carron M, Baratto F 2016).

Това проучване има някои ограничения. Първо, това не е рандомизирано контролирано проучване и следователно има недостатъците на всички наблюдателни проучвания. Доказателството за неинфериорност може да оправдае специфично перспективно, рандомизирано клинично изпитване. Второ, времевият фактор може да бъде потенциално отклонение, дори ако по-голямата част от пациентите са били наети близо до промяната в стратегията за управление на NMB и не са били приети промени в хирургическия екип или периоперативните грижи през периода на изследването. Трето, не успяхме да сравним точните стойности на TOFR По-голямо или равно на 0.90 преди екстубация, което може да доведе до несравнимо ниво на възстановяване след обръщане на нервно-мускулния блок по време на екстубация между двете проучвания групи. Четвърто, по-специфични маркери (напр. цистатин С, N-ацетил-глюкозаминидаза, 1-микроглобулин, 2- 2-микроглобулин) не са налични за целеви анализ на следоперативната бъбречна функция.

В заключение, сугамадекс трябва да се обмисли за обръщане на индуцирания от рокуроний NMB при пациенти, подложени на бъбречна трансплантация.

Съкращения

AOR: Коригирано съотношение на шансовете; ИТМ: индекс на телесна маса; CC: Коефициент на корелация; CrCl: Креатининов клирънс; DBP: Диастолно артериално кръвно налягане; EC: Коефициент на оценка; eGFR: Очаквана скорост на гломерулна филтрация; ESRD: Краен стадий на бъбречно заболяване; HR: Сърдечна честота; ICU: Интензивно отделение; NMB: Невромускулен блок; NMBA: Невромускулен блокиращ агент; NRS: Числова рейтингова скала; PACU: Отделение за грижи след анестезия; PaCO2: Артериални парциални налягания на въглероден диоксид; PaO2: Артериално парциално налягане на кислорода; PONV: Следоперативно гадене и повръщане; SaO2: Сатурация на периферната артериална кръв с кислород; SBP: Систолично артериално кръвно налягане; SE: Стандартна грешка; STROBE: Укрепване на докладването на обсервационни проучвания в епидемиологията; TOFR: Съотношение на влака от четири. Благодарности Не е приложимо Принос на авторите CM: концептуализация, методология, разследване, обработка на данни, формален анализ, валидиране, писане – подготовка на оригинална чернова и писане – преглед и редактиране, окончателно одобрение. AG, PE: концептуализация, методология, разследване, обработка на данни, формален анализ, валидиране и писане-преглед и редактиране, окончателно одобрение. DCA, FP, LF, SM, DBC, DBM, NF, SC, FL, NP: методология, формален анализ, валидиране и писане-преглед и редактиране, окончателно одобрение. Всички автори прочетоха и одобриха окончателния ръкопис.

Финансиране

Неприложимо Наличие на данни и материали Наборите от данни, използвани и анализирани по време на настоящото проучване, са достъпни от съответния автор при разумно искане. Декларации Етично одобрение и съгласие за участие Това ретроспективно обсервационно проучване беше одобрено от Институционалния съвет за преглед (Комитет по етика в клиничните изследвания-CESC от Падуа, Италия, prot.n.42587, 16 юли 2020 г.), който отмени изискването за получаване на пациенти писмено информирано съгласие. Съгласие за публикуване Не е приложимо Конкуриращи се интереси CM е получил плащания за лекции от Merck Sharp & Dohme (MSD), Италия. Други автори нямат интереси за разкриване по отношение на това изследване.

Подробности за автора

1 Катедра по медицина, DIMED, Секция по анестезиология и интензивно лечение, Университет на Падуа, Via V. Gallucci, 13, 35121 Падуа, Италия.

2 Институт по анестезия и интензивно лечение, Azienda Ospedale Università Padova, Via Giustiniani 2, 35128 Падуа, Италия.

3 Отделение по анестезия и интензивно лечение, Регионална болница Ca' Foncello Treviso, Piazzale Ospedale 1, 31100 Тревизо, Италия.

4 Катедра по хирургични, онкологични и гастроентерологични науки, Отделение за трансплантация на бъбреци и панкреас, Университет на Падуа, Via Giustiniani 2, 35128 Падуа, Италия.

5 Отделение за трансплантация на бъбреци и панкреас, Azienda Ospedale Università Padova, Via Giustiniani 2, 35128 Падуа, Италия

Препратки

Адамс DR, Tollinche LE, Yeoh CB, Artman J, Mehta M, Phillips D, et al. Краткосрочна безопасност и ефективност на сугамадекс за хирургични пациенти с краен стадий на бъбречно заболяване: двуцентрово ретроспективно проучване. анестезия. 2020; 75 (3): 348-52.https://doi.org/10.1111/anae.14914. 

Arslantas R, Cevik BE. Ретроспективно изследване на функцията на присаден бъбрек следобръщане на невромускулната блокада с помощта на неостигмин или сугамадекс.трансплантация Proc. 2019;51(7):2265–7. https://doi.org/10.1016/j.transproceed.2019.03.051. 

Blobner M, Hunter JM, Meistelman C, Hoeft A, Hollmann MW, Kirmeier E, et al.Използване на съотношение поредица от четири от 0.95 спрямо 0.9 за трахеална екстубация: анпроучвателен анализ на ПОПУЛЯРНИ данни. Br J Anaesth. 2020; 124 (1): 63–72. https://doi.org/10.1016/j.bja.2019.08.023. 

Bom A, Hope F, Rutherford S, Thomson K. Предклинична фармакология насугамадекс. J Crit Care. 2009; 24 (1): 29–35. https://doi.org/10.1016/j.jcrc.2008.10.010. 

Bostan H, Kalkan Y, Tomak Y, Tumkaya L, Altuner D, Yılmaz A, et al. Обръщане наневромускулна блокада, индуцирана от рокуроний, със сугамадекс и в резултатхистопатологични ефекти в бъбреците на плъхове. Рен Фейл. 2011;33(10):1019–24. https://doi.org/10.3109/0886022X.2011.618972. 

Brull SJ, Kopman AF. Текущо състояние на невромускулно обръщане и наблюдение:предизвикателства и възможности. Анестезиология. 2017; 126 (1): 173–90. https://doi.org/10.1097/ALN.0000000000001409.