Последици от неспецифични ефекти за тестване, одобряване и регулиране на ваксини
Sep 08, 2023
Резюме
Настоящата рамка за тестване и регулиране на ваксини беше установена преди осъзнаването, че ваксините, в допълнение към техния ефект срещу специфичното за ваксината заболяване, могат също да имат „неспецифични ефекти“, засягащи риска от несвързани заболявания. Натрупаните доказателства от епидемиологични проучвания показват, че ваксините в някои ситуации могат да повлияят на общата смъртност и заболеваемост по начини, които не се обясняват с превенцията на насоченото от ваксината заболяване. Живите атенюирани ваксини понякога се свързват с намаляване на смъртността и заболеваемостта, които са по-големи от очакваното. За разлика от това, някои неживи ваксини в определени контексти се свързват с увеличаване на смъртността и заболеваемостта от всякаква причина. Неспецифичните ефекти често са по-големи при жените, отколкото при мъжете. Имунологичните изследвания предоставят няколко механизма, които обясняват как ваксините могат да модулират имунния отговор към несвързани патогени, като например чрез обучен вроден имунитет, спешна гранулопоеза и хетероложен Т-клетъчен имунитет. Тези прозрения предполагат, че рамката за тестване, одобряване и регулиране на ваксини трябва да бъде актуализирана, за да приспособи неспецифичните ефекти. Понастоящем неспецифичните ефекти не се улавят рутинно във фаза I–III клинични изпитвания или наблюдението на безопасността след издаване на лиценз. Например, инфекция със Streptococcus pneumoniae, настъпила месеци след ваксинация срещу дифтерия-тетанус-коклюш, няма да се счита за ефект от ваксинацията, въпреки че доказателствата сочат, че това може да е за индивиди от женски пол. Тук, като отправна точка за дискусия, ние предлагаме нова рамка, която отчита неспецифичните ефекти на ваксините както в изпитванията фаза III, така и след лицензирането.
ползи от добавката Cistanche-увеличаване на имунитета
Ключови точки
Съществуващата рамка за тестване, одобряване и регулиране на ваксини не счита, че ваксините имат широко въздействие върху имунната система, което може да промени риска от несвързани инфекции. Вече е ясно, че ваксините могат да имат важни неспецифични ефекти, които понякога могат да бъдат много полезни, а понякога и вредни. В настоящата практика това може да остане незабелязано. Ние предлагаме нова рамка за тестване, одобряване и регулиране на ваксини, с изпитвания фаза III, които трябва да събират данни за всички симптоми, възникващи по време на проследяването, и с изпитвания фаза IV, предназначени да оценят ефектите на ваксината върху цялостното здраве.
Ползи от добавката Cistanche - как да подсилим имунната система
Щракнете тук, за да видите продуктите Cistanche Enhance Imunity
【Попитайте за повече】 Имейл:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692
1 Въведение: Настояща рамка за тестване, одобряване и регулиране на ваксини
Ваксините се описват като биологични препарати, които индуцират имунитет към специфичен патоген чрез индуциране на патоген-специфични антитела, произвеждащи В-клетки, В-клетки на паметта, Т-клетки на паметта или комбинация от клетъчни отговори, които запомнят патогена и реагират бързо при инфекциозно предизвикателство. Добре известно е, че ваксините могат да причинят чести, но като цяло леки нежелани реакции, като болка на мястото на инжектиране, зачервяване, болезненост и може би треска или умора в дните след ваксинацията. Също така се приема, че ваксините, в редки случаи, могат да причинят сериозни нежелани реакции, които могат да се появят седмици до месеци след ваксинацията. Настоящият процес на клинично изпитване и одобрение се основава на следните общоприети концепции. По време на изпитване от фаза I малки групи от здрави доброволци получават ваксината кандидат. Във фаза II ваксината се прилага на индивиди с характеристики, съвпадащи с тези, за които е предназначена новата ваксина. Във фаза III ваксината се дава на хиляди участници по рандомизиран и заслепен начин, както с интервенционна, така и с контролна група, тестващи за ефикасност и безопасност. Ефикасността обикновено е основната цел; безопасността най-често е второстепенна цел. Ефикасността обикновено се оценява чрез сравняване на ваксинираните и контролните групи по отношение на появата на специфичното за ваксината заболяване и/или корелатите на защитата срещу клиничното заболяване. Не съществуват стандартизирани протоколи за това как изпитванията фаза III трябва да събират данни за безопасност, но има някои насоки [1]. Обикновено данните за безопасността се събират и докладват в две групи. „Поисканите“ нежелани събития (AE) са очаквани събития, свързани с реактогенността, като болка, зачервяване и подуване на мястото на инжектиране, и обикновено се събират до 2 седмици след ваксинацията. „Непоискани“ събития са неочаквани събития, докладвани спонтанно от участника. Те обикновено се събират до 4 седмици след последната доза. Освен това участниците се проследяват за сериозни нежелани реакции (SAE; смъртни случаи и хоспитализации по каквато и да е причина) и всички предварително определени нежелани реакции от особен интерес в продължение на 6 месеца след последната доза. За ваксини, които съдържат нови адюванти, се препоръчва да има проследяване най-малко 12 месеца след последната доза, за да се даде възможност за документиране на всички автоимунни заболявания или други имуномедиирани нежелани реакции [1]. Редките АЕ обикновено не се проявяват в програмите за клинични изпитвания и дори да се проявят, обикновено има твърде малко случаи, за да се заключи причинно-следствената връзка. Например, ако една ваксина причини сериозна нежелана реакция при 1 от 10000 случая, ще е необходимо проучване с 30000 субекта, за да има 95% шанс за откриване дори на един случай [2 ]. Следователно, след като дадена ваксина излезе на пазара, има система за докладване, при която доставчиците на ваксини и обществеността могат да докладват за здравословни проблеми („наблюдение на безопасността след издаване на лиценз“). Ако има съмнение относно ефективността и безопасността на ваксината в реалния живот, регулаторите могат също така да изискат провеждането на изпитване фаза IV, проучване за безопасност след получаване на разрешение [3]. Тази рамка работи добре за доставянето на множество нови ваксини на пазара; ваксини, които са били ефективни срещу конкретното заболяване, към което ваксината трябва да е насочена, и за които имаме разумна увереност, че ваксината не е свързана с чести сериозни събития, които биха променили баланса полза/риск. Сега обаче е очевидно, че ваксините могат да повлияят на риска от други заболявания по начини, които не са били предвидени при установяването на настоящата рамка. Тук предлагаме, че е необходима нова рамка за тестване, одобряване и регулиране на ваксини. Тази рамка включва оценка на ефектите на ваксината върху инфекции, различни от целевата инфекция, и върху цялостното здраве (като смъртност по всякаква причина, хоспитализация по всякаква причина или честота на консултация по всякаква причина).
По-долу предоставяме основа за това предложение, което се основава на откритието на неспецифичните ефекти на ваксините. След това очертаваме контурите на предложената рамка като отправна точка за дискусия.
растение цистанче, повишаващо имунната система
1.1 Наблюдения на неспецифичните ефекти на ваксините: Епидемиологични проучвания
Исторически има анекдотични доказателства, че ваксината срещу едра шарка намалява риска от няколко други заболявания [4]. Калмет, съизобретател на ваксината Bacillus Calmette-Guérin (BCG), отбеляза, че смъртността е намалена със 75% сред ваксинираните с BCG деца в Париж, много повече, отколкото може да се обясни с превенцията на туберкулозата; той спекулира, че ваксината може да има допълнителни ползи, засилвайки общата устойчивост срещу други инфекции [5]. През 60-те и 70-те години на миналия век руският вирусолог Ворошилова провежда големи изпитания на живи ентеровируси, включително пероралната полиомиелитна ваксина, и установява, че те значително намаляват риска от грипна инфекция [6]. През 80-те години на миналия век, когато датско-гвинейската полева станция Ban Dim Health Project започна систематично изследване на цялостните здравни ефекти от рутинно използваните детски ваксини, стана ясно, че повечето ваксини влияят повече върху смъртността и заболеваемостта от всякаква причина, отколкото се обяснява с превенцията на прицелна болест. Тези ефекти бяха наречени „неспецифични ефекти“ на ваксините [7]. Появи се модел с разлики в ефектите между живи атенюирани ваксини и неживи ваксини. Живите атенюирани ваксини имат широко благоприятни неспецифични ефекти [8], полезни неспецифични ефекти, които се наблюдават, докато са най-скоро приложената ваксина. Например, африканските деца, които получават живи ваксини, имат значително по-ниска смъртност от всякаква причина в сравнение с децата, които не получават живи ваксини, и разликата не се обяснява с разликите в смъртността поради инфекцията, насочена към ваксината [8]. Тъй като смъртността в такива условия се дължи главно на инфекциозни заболявания, това предполага, че ваксините намаляват чувствителността към несвързани инфекции или тяхната тежест, и когато е възможно да се стратифицира според причините за смъртта, проучванията показват особен ефект срещу инфекциозни смъртни случаи [ 9, 10]. По-ниска от очакваната обща смъртност се наблюдава при четири живи ваксини: ваксина срещу морбили, ваксина срещу едра шарка, BCG ваксина и перорална ваксина срещу полиомиелит [8]. Първоначалните данни са получени от наблюдателни проучвания. Трудно е да се тестват вече одобрени ваксини в рандомизирани проучвания, но в някои ситуации беше възможно, например, чрез рандомизиране на деца да получат ваксината на различна възраст, което позволява безпристрастно сравнение през времевия прозорец между момента, в който ранната група и късната група е била ваксинирана. Такива рандомизирани проучвания до голяма степен потвърждават полезните неспецифични ефекти на BCG ваксината [9, 11], ваксината срещу морбили [12, 13] и пероралната ваксина срещу полиомиелит [14]. Констатациите обаче не винаги са били последователни [15–17], тълкувани като вероятно поради разлики в щамовете на ваксината, някои щамове, които имат по-силни имунологични ефекти от други [18], или поради взаимодействия с други ваксини, които варират по честота между изпитванията настройки [19]. Следователно неспецифичните ефекти са зависими от контекста [20]. За разлика от живите ваксини, някои неживи ваксини, въпреки че предпазват от целевото заболяване на ваксината, могат да увеличат риска от други инфекции, особено при индивиди от женски пол, в определени контексти. Например, в среда с ниски доходи, жените, които получават нежива ваксина срещу дифтерия-тетанус-коклюш (DTP), имат 1,5-2 пъти по-висока смъртност от жените, които не са получили ваксината, и подобен повишен риск над тази на мъжки индивиди, ваксинирани с DTP [21]. Този модел е наблюдаван за шест неживи ваксини: [8] DTP ваксина, петвалентна ваксина [22] (DTP плюс ваксини срещу хепатит B и Haemophilus influenca тип B), ваксина срещу хепатит B [23], инактивирана полиомиелитна ваксина [24], H1N1 грипна ваксина [25] и RTS, S ваксина срещу малария [26]. Това не е последователно във всички проучвания [27, 28], така че неспецифичните ефекти, както положителни, така и отрицателни, могат да бъдат модифицирани - най-ясно по пол [8, 21], но също и от фактори като прилагането на други видове ваксини [8]. Тези неспецифични ефекти са най-изразени, когато дадена ваксина е най-новата ваксина. Повечето проучвания са проведени сред деца, които обикновено получават чести ваксинации и следователно има малко проучвания за продължителността на неспецифичните ефекти, ако не се прилагат други ваксини. Въпреки това, неспецифичните ефекти изглежда продължават най-малко 6 месеца [8, 29] и понякога продължават в продължение на много години [30, 31]. Неспецифичните ефекти на ваксините първоначално са били наблюдавани в среди с ниски доходи с висока смъртност поради инфекциозни заболявания, но неспецифични ефекти са докладвани и в някои проучвания от среди с високи доходи, които оценяват риска от нецелеви инфекциозни хоспитализации поради заболяване [32, 33], което потвърждава, че ваксините могат да повлияят на риска от несвързани инфекции.
Cistanche ползи за мъжете - укрепване на имунната система
1.2 Имунни механизми, лежащи в основата на неспецифичните ефекти на ваксините
Подкрепяйки последователните наблюдения от епидемиологичните проучвания, имунологичните проучвания показват най-малко три медиирани от ваксината ефекта върху имунната система, които могат да обяснят как ваксината може да повлияе на риска от несвързани инфекции. Първо, доказано е, че няколко ваксини променят способността на вродените имунни клетки да реагират на последващи несвързани предизвикателства, „обучен вроден имунитет“ [34]. Моноцитите и естествените клетки убийци от хора, ваксинирани с BCG, показват повишено производство на провъзпалителни цитокини, не само при заразяване с Mycobacterium tuberculosis (специфичният патоген), но и при заразяване с несвързани патогени като Staphylococcus aureus и Candida albicans [35]. Това се медиира чрез епигенетични промени в промоторите и подобрителите на провъзпалителните цитокинови гени. Клиничните последици са демонстрирани: когато BCG ваксина е била приложена на хора-доброволци преди провокацията с жива ваксина срещу жълта треска, вирусният товар срещу жълта треска в кръвообращението е намален [36]. По същия начин, в експериментални проучвания при хора, BCG ваксината променя хода на експерименталната маларийна инфекция [37]. В скорошно проучване интравезикалната BCG при пациенти с рак на пикочния мехур предизвиква трениран имунитет и намалява риска от инфекции на дихателните пътища [38]. Доказано е вродено имунно обучение за живи ваксини като БЦЖ ваксината и ваксината срещу едра шарка [39], а напоследък и за базираната на аденовирус COVID-19 ваксина [40], и може да обясни защо тези ваксини имат полезни неспецифични ефекти. За разлика от това, няколко неживи ваксини (DTP ваксина [41, 42], ваксина срещу коремен тиф [43] и нереплицираща се ваксина срещу едра шарка [39]) е доказано, че предизвикват вродена имунна толерантност към несвързани патогенни предизвикателства. Повишената вродена толерантност към други патогени може да обясни защо неживите ваксини са свързани с повишена чувствителност към други инфекции. Обаче моделът на живи ваксини, предизвикващи обучение на вроден имунитет, и неживи ваксини, предизвикващи вродена толерантност, не е напълно последователен, тъй като напоследък някои неживи ваксини, като например инактивираната противогрипна ваксина, се свързват с индуциране на трениран имунитет, въпреки че тези ефекти изглеждат в зависимост от адювантите във формулировката [44, 45]. Второ, доказано е, че BCG ваксината, дадена на новородени, води до спешна гранулопоеза, която разширява пуловете за съхранение на неутрофили, като по този начин ги освобождава в по-големи количества в отговор на продължаваща или последваща инфекция с неваксинни патогени [46], правдоподобно обяснение за силни защитни ефекти на BCG ваксината, поставена при раждането, върху общата смъртност през първия месец от живота [9]. Трето, ваксините могат да индуцират кръстосани защитни Т-клетки, които могат да реагират на патогени, несвързани с патогена на ваксината. Например, при хора, кръстосано реактивните специфични за грипен вирус CD8+ Т клетки могат да допринесат за лимфопролиферация при инфекциозна мононуклеоза, свързана с вируса на Епщайн-Бар [47] Имунологичните механизми, лежащи в основата на половите различия в неспецифичните ефекти на ваксините все още не са напълно разбрани, но е добре документирано, че индивидите от мъжки и женски пол имат различни имунни отговори на патогенно предизвикателство и че проявяват различна динамика и кинетика [48, 49]. Следователно трябва да се очакват различни резултати, базирани на пола [48, 49]. Въпреки че все още има малко проучвания, свързващи имунологичните неспецифични ефекти с клиничните хетероложни ефекти, сега е ясно, че ваксините влияят на имунната система по допълнителни начини извън индукцията на ваксиноспецифичен имунитет. Това добавя биологична правдоподобност към епидемиологичните проучвания, показващи, че ваксините могат да повлияят на риска от несвързани инфекции. Това ново знание налага преоценка на настоящата рамка за тестване, одобряване и регулиране на ваксини.
2 Пропуски в настоящата практика
2.1 Недостатъчна оценка на ефекта на ваксините върху несвързани инфекциозни заболявания и общата смъртност и заболеваемост
Настоящите изпитвания фаза III могат да обхванат несвързани инфекции като AE, но такива събития биха били „непоискани“ и докладвани само при подозрение от участника в проучването или изследователя. Ако несвързани инфекции по време на проследяването доведат до смърт или хоспитализация, те ще бъдат обхванати като SAE, но проучванията обикновено няма да могат да открият значителни разлики в SAE между групите. Ако е имало статистически значими разлики в честотата на SAE между леченията, насоките постановяват, че те трябва да се тълкуват с повишено внимание, освен ако изпитването не е предназначено да адресира предварително определени хипотези относно такива крайни точки [1]. Освен това е посочено, че биологичната правдоподобност, че SAE могат да бъдат свързани с ваксинацията, трябва да се вземе под внимание, когато се взема решение за необходимостта от допълнителни изпитвания преди или след издаване на лиценз за изследване и количествено определяне на потенциалните рискове [1]. Със сегашното виждане, че съответните индуцирани от ваксината ефекти са единствено тези, които са специфични за патогена: ако има значителна разлика в появата на SAE поради несвързани инфекции в двете групи - или по-нисък, или по-висок риск при интервенцията, отколкото при контролната група - това вероятно ще се припише на случайност, тъй като ще бъде оценено като биологично неправдоподобно, че се дължи на ваксината. След лицензирането здравните специалисти и непрофесионалистите нямат представа, че несвързани инфекции, възникващи седмици до месеци след ваксинацията, могат да бъдат свързани с ефектите след ваксинацията и следователно няма да има никакви или много ограничени доклади за такива събития. Съответно е възможно да се въведе в програмата за ваксиниране нова ваксина, която е свързана с ефекти върху други инфекции и смъртност и заболеваемост от всякакви причини – положителни или отрицателни – без те да бъдат открити. Като пример, ваксината срещу морбили с висок титър (HTMV), въведена от Световната здравна организация през 1989 г. в райони с висока честота на инфекция с морбили, е напълно предпазна срещу морбили. Въвеждането му се основава на способността му да индуцира сероконверсия в присъствието на майчини антитела и липса на нежелани реакции в сравнение с няколкостотин деца, получаващи стандартната ваксина срещу морбили, и 63 неваксинирани деца [50]. Когато независими изследователи изследват неспецифичните ефекти на ваксината в рандомизирани проучвания, сравнявайки HTMV със стандартната ваксина срещу морбили, HTMV се свързва с удвояване на смъртността при индивиди от женски пол в сравнение със стандартната ваксина срещу морбили [51]. В отговор Световната здравна организация оттегли HTMV през 1992 г. [52], когато тези открития бяха повторени няколко пъти. Резултатите от мета-анализа, извършен по-късно [53], показват, че при нивото на смъртност по това време в Африка, продължаващата употреба на HTMV може да доведе до до 500000 смъртни случая на жени в повече на година в Африка. Ако независими изследователи не бяха оценили ефекта на HTMV върху цялостното здраве, отрицателните неспецифични и фатални ефекти от въвеждането на HTMV при жени вероятно щяха да останат незабелязани. Дори ако беше наблюдавана свръхсмъртност, при сегашното възприемане на механизмите на ваксината, малко би се мислило за възможността въвеждането на HTMV да бъде свързано с фатални неспецифични ефекти, за една ваксина, оценена като ефективна и безопасна. По същия начин настоящата практика не позволява откриването на благоприятни неспецифични ефекти на ваксините.
2.2 Независимост от контекст срещу зависимост от контекст
Много проучвания показват, че индивидите от женски пол реагират с по-силни реакции на антитела, но също така и повече странични ефекти, отколкото индивидите от мъжки пол [54–57]. Въпреки че силата на имунния отговор може да варира според пола и други фактори като възраст [55–57] и географска ширина, настоящата клинична практика до голяма степен приема, че ефектите от ваксината са независими от контекста, т.е. че правилно приложената ваксина ще предизвика специфични защита при повечето индивиди. Изпитванията във фаза III често имат за цел включване и на двата пола, но често използват доста тесни критерии за включване и изключване. Други здравни интервенции, които могат да повлияят на имунната система, като други ваксини, получени преди или по време на проследяване, рядко се отчитат; едновременно прилаганите ваксини могат да бъдат изследвани, но само за да се установи дали има намеса в генерирането на имунни отговори или неприемлива реактогенност. Както е посочено във въведението, неспецифичните ефекти на ваксините, напротив, варират значително в зависимост от контекста [8, 20]. Имунният отговор към ваксина не се ограничава до специфични В и Т клетки, но се влияе от състоянието на имунната система по време на ваксинацията, включително други интервенции и външни фактори, които влияят на имунната система. Такива взаимодействия може да не се разглеждат от ваксинолозите, но са добре известни във фармакологията, където е стандартна практика да се търсят взаимодействия, например, между лекарства, които засягат цитохром Р450 [58]. Неспецифичните ефекти могат да зависят силно от временния ред на ваксинация [8]. Например, нежива DTP ваксина, приложена след жива ваксина, съдържаща морбили, се свързва с повишена обща смъртност при жени, докато ваксина, съдържаща морбили, приложена след DTP ваксина, е свързана с намалена смъртност от всякаква причина [27]. ]. Други идентифицирани модификатори на ефекта включват интервенции, които засягат имунната система, като добавки с витамин А и съпътстващи заболявания, засягащи имунния статус. Доказано е, че ефектът от добавянето на витамин А зависи повече от ваксините, с които се прилага, отколкото от степента на дефицит на витамин А, като е много полезен, когато се прилага по време на жива ваксина, съдържаща морбили, но не и по време на на нежива DTP ваксина за индивиди от женски пол [59]. Взаимодействията могат да възникнат и през поколенията. Подготовката на майката с ваксина може да повлияе на неспецифичния отговор на нейното дете към ваксината, например БЦЖ ваксинацията е значително по-полезна за децата на жени, които сами са били ваксинирани с БЦЖ, отколкото при децата на неваксинирани с БЦЖ жени [60, 61]. Следователно настоящата практика има два важни недостатъка: тя не набляга на систематичната оценка на неспецифичните ефекти върху несвързани инфекции и цялостните ефекти върху здравето и рядко взема предвид модификаторите на ефекта.
3 Предложена нова рамка
За да установим дали дадена ваксина има важни неспецифични ефекти с последствия за цялостното здраве, ние предлагаме нова рамка за тестване, одобряване и регулиране на ваксина срещу заболяване, за което вече няма съществуваща ваксина (Таблица 1) [Ако има вече е одобрена ваксина срещу болестта, ще има други съображения: напр. дали новата ваксина и одобрената ваксина трябва да се сравняват директно в рандомизирано изпитване; това би имало смисъл, ако одобрената ваксина вече е била оценена за нейните неспецифични ефекти].
3.1 Фаза III изпитания
• Изпитванията трябва да включват очакваната целева популация, както вече е препоръчано, но не винаги се следва [62]. • Контролната група трябва да има само физиологичен разтвор, друго неутрално лечение или никаква интервенция - не друга ваксина или адювант, които може да имат неспецифични ефекти, като по този начин не са истинска контрола [63]. • Изпитванията трябва в идеалния случай, ако е възможно, да се провеждат с достатъчно голяма изследвана популация, за да се изключи, с предварително определена степен на сигурност, всеки голям риск от сериозни резултати от ваксината, като повишена смъртност от всякаква причина или хоспитализация.
Таблица 1 Текуща и предложена оценка на безопасността на ваксината
• Систематичното проследяване на всички симптоми трябва да продължи най-малко 12 месеца, за да се регистрират всички здравни резултати, неспецифични ефекти (положителни и отрицателни) и възможни нежелани реакции. Всички симптоми, възникващи по време на цялата продължителност, трябва да бъдат кодирани по категория симптом/заболяване и по пол и възраст. Те трябва да бъдат докладвани в публикацията на изпитването и на регулаторните органи достатъчно подробно, за да позволят проверка от независими изследователи. • Оценката на биологичната правдоподобност трябва да включва възможността несвързана инфекция или повишена тежест на инфекцията да се дължи на неспецифични ефекти, например инфекция със Streptococcus pneumoniae, настъпила месеци след DTP ваксинация, може да бъде ефект от ваксината. • Специфичните, както и неспецифичните ефекти на ваксината трябва да бъдат анализирани и докладвани, като се прилага принципът на намерение за лечение от деня на рандомизацията. • Изпитванията на ваксини трябва систематично да регистрират и докладват други интервенции, предоставени по време на проследяване, които могат да повлияят на имунната система, например, ако участниците са получили други ваксини. Ефикасността и безопасността трябва да бъдат докладвани преди и след такива допълнителни интервенции. • Успоредно с това се препоръчва да се търсят подходящи биомаркери както за положителни, така и за отрицателни неспецифични ефекти. В бъдеще такива биомаркери биха могли потенциално да служат като сигнали "стоп-тръгни" още във фаза I/II изпитания.
3.2 Тестване след лицензиране
След като ваксината бъде одобрена, тя трябва да бъде разпределена на случаен принцип, за да се гарантира, че големи групи от първоначално сравними ваксинирани и неваксинирани групи от населението могат да бъдат проследявани и сравнявани във времето. Това би позволило откриването на разлики в честотата или тежестта на други заболявания и би предоставило оценка на ефекта на ваксината върху цялостното здраве и нейната рентабилност. Има няколко начина да направите това. Един от начините е да се въведе новата ваксина под формата на клъстерно рандомизирано изпитване; звеното за рандомизиране може да бъде клиники с обща практика, общини или региони. Такива популационни рандомизирани проучвания са проведени във Финландия [64]. Като алтернатива, ваксината може да се въведе постепенно, в стъпаловиден дизайн. Например, започване на ваксинация в един регион и постепенно, в продължение на месеци или години, въвеждане в други региони. Окончателният дизайн на оценката след лицензирането (независимо дали се провежда като рандомизирано изпитване или чрез стъпаловидно внедряване или нещо друго) трябва да бъде триангулиран въз основа на предварителни знания от изпитването фаза III и информация за вида на ваксината . Въз основа на настоящите доказателства, ако това е нов тип ваксина или ако ваксината не е жива, това трябва да доведе до рандомизирано изпитване. Освен това, ако изпитването фаза III не покаже ефект върху общата смъртност или заболеваемост, който е в съответствие с това, което се очаква въз основа на ефектите на ваксината срещу целевото заболяване, и/или ако събраните биомаркери и/или имунологични изследвания разкрият сигнали за повишена вродена имунна толерантност, това трябва да доведе до по-задълбочена оценка във фаза IV. Важно е, че тези оценки след издаване на лиценз трябва да включват информация за контекста, тъй като, както беше споменато, ефектът на ваксината върху цялостното здраве зависи от фактори като пол и може да бъде променен от ваксинационния статус на реципиента, от други ваксини и интервенции реципиентът получава по време на проследяване и други фактори, които могат да повлияят на имунната система. Като минимум една програма трябва да оценява цялостните ефекти върху здравето на новите ваксини отделно за жени и мъже. Тези препоръки постепенно ще доведат до създаването на глобална база данни за взаимодействията на ваксините с клинични последици и начини за тяхното тестване.
3.3 Икономически съображения
Понастоящем разходите за провеждане на изпитване на ваксина фаза III са отговорност на разработчика. Перспективата за разширяване на изпитванията фаза III, за да се включат повече участници, идва със значителни свързани разходи. Въпреки това, с по-стабилни резултати това може да намали необходимостта от някои проучвания след издаване на лиценз, а допълнителните ползи за здравето извън специфичната защита срещу заболяване може да доведат до по-широко разпространение на ваксината, неизбежно подкрепено от правителствата и здравните власти. Поради това има потенциал за съвместно спонсориране от страна на правителството и частния сектор на изпитвания на ваксина фаза III. Оценката след лицензирането може да се извърши като изпитание във фаза IV, спонсорирано от разработчика в партньорство с правителството. Наистина може да е за предпочитане надзорът върху оценката след издаване на лиценз да бъде в рамките на единствената юрисдикция на здравните власти, за да се гарантира автентичността.
3.4 Етични съображения
Предложената рамка повдига някои важни етични съображения. Дори в ситуации без съществуващи ваксини, някои биха казали, че контролната група трябва да има някакъв вид намеса. Въпреки това, както е одобрено от експертна група на Световната здравна организация, употребата на плацебо при изпитвания на ваксини е етично приемлива, когато не съществува ефикасна и безопасна ваксина [65]. По-големи изпитвания фаза III с по-голяма продължителност могат да доведат до забавяне на пускането на нова ваксина. Рандомизирано или поетапно пускане на нова ваксина би означавало, че ваксината няма да е достъпна за всички от датата на одобрение. Въпреки това, като се има предвид реалността на ограниченията на производствения капацитет, съчетани с често бавното освобождаване на нова ваксина, предложената рамка е не само реалистична, но и вероятно е по-изгодна за цялостното здраве на населението. Вече не е оправдано да се пренебрегват натрупващите се доказателства, че ваксините имат широко въздействие върху имунната система и следователно риска от други инфекции и в крайна сметка риска от смъртност и заболеваемост по всякаква причина. Пренебрегването на неспецифичните ефекти на ваксината би рискувало новите ваксини да увеличат заболеваемостта от всякакви причини и дори смъртността, като по този начин сериозно подкопават доверието в програмите за ваксини. Например, въвеждането на HTMV би довело до големи увеличения на детската смъртност, ако неспецифичните ефекти не бяха открити от независими изследователи. Страхът е, че тези предложени промени в текущата рамка за тестване, одобряване и регулиране на ваксини могат да отворят вратата за неоправдано обсъждане на безопасността на ваксините, като по този начин засилят движението против ваксинирането. Въпреки това, по наше мнение, би било опустошително, ако движението против ваксинирането получи такъв тип власт да дефинира и евентуално да ограничи използването на солиден научен метод напред. Вярваме, че обществеността ще разбере логиката на този обоснован подход от здравна, научна и икономическа гледна точка. Най-вероятно тези инициативи ще отговорят на опасенията за безопасността и ще увеличат доверието в здравните власти, за да смекчат колебанието относно ваксините и да противодействат на реториката на движението против ваксинирането.
Цистанче на прах
4 Изводи
Понастоящем има добре разработена рамка за тестване, одобряване и регулиране на ваксини. И все пак, с това, което знаем днес, ние не тестваме оптимално ваксините преди тяхното въвеждане. Има все повече доказателства, че ваксините имат широко въздействие върху имунната система и риска от несвързани инфекции. За оптимизиране на ползите от ваксината, намаляване на възможните вреди и поддържане на общественото доверие е важно да се документира, че дадена ваксина има нетен благоприятен ефект върху цялостното здраве. С този документ се надяваме да започнем дискусия за това как това може да бъде постигнато най-добре.
Препратки
1. КОЙ. Насоки за клинична оценка на ваксини: регулаторни очаквания; 2017 г. Серия технически доклад на СЗО 1004, приложение 9, 2017 г. Наличен на https://www.who.int/publications/m/item/ WHO-TRS-1004-уеб-приложение-9
2. Onakpoya IJ. Редки нежелани реакции при клинични изпитвания: разбиране на правилото на трите. BMJ Evid Based Med. 2018; 23 (1): 6.
3. Питър Г. Смит, Ричард Х. Мороу, Дейвид А. Рос (Eds) Полеви изпитания на здравни интервенции: набор от инструменти. Оксфорд: Oxford University Press; 2015 г
4. Mayr A. Възползване от положителните странични ефекти на ваксинацията срещу едра шарка. J Vet Med B Infect Dis Vet Public Health. 2004; 51 (5): 199–201.
5. Calmette A. Превантивна ваксинация срещу туберкулоза с BCG. Proc R Soc Med. 1931; 24 (11): 1481–90.
6. Ворошилова MK. Потенциално използване на непатогенни ентеровируси за контрол на човешки заболявания. Prog Med Virol. 1989; 36: 191-202.
7. Aaby P, Benn CS. Разработване на концепцията за благоприятните неспецифични ефекти на живите ваксини с епидемиологични проучвания. Clin Microbiol Infect. 2019; 25 (12): 1459–67.
8. Benn CS, Fisker AB, Rieckmann A, Sorup S, Aaby P. Vac технология: време ли е да променим парадигмата? Lancet Infect Dis. 2020; 20 (10): e274–83.
9. Biering-Sorensen S, Aaby P, Lund N, Monteiro I, Jensen KJ, Erik sen HB, et al. Ранна BCG-Дания и неонатална смъртност сред кърмачета с тегло<2500 g: a randomized controlled trial. Clin Infect Dis. 2017;65(7):1183–90.
10. Schaltz-Buchholzer F, Aaby P, Monteiro I, Camala L, Faurholt Simonsen S, Nørtoft Frankel H, et al. Незабавна ваксинация Bacille Calmette Guérin на новородени, изискващи перинатално лечение в родилното отделение в Гвинея-Бисау: рандомизирано контролирано проучване. J Infect Dis. 2021; 224 (11): 1935–44.
11. Prentice S, Nassanga B, Webb EL, Akello F, Kiwudhu F, Aku rut H, et al. BCG-индуцирани неспецифични ефекти върху хетероложна инфекциозна болест при новородени в Уганда: сляпо рандомизирано контролирано проучване. Lancet Infect Dis. 2021; 21 (7): 993–1003.
12. Aaby P, Martins CL, Garly ML, Bale C, Andersen A, Rodrigues A, et al. Неспецифични ефекти на стандартната ваксина срещу морбили на възраст 4,5 и 9 месеца върху детската смъртност: рандомизирано контролирано проучване. BMJ. 2010;341:c6495.
13. Berendsen MLT, Silva I, Balé C, Nielsen S, Hvidt S, Martins CL, et al. Ефектът от втора доза ваксина срещу морбили на 18-месечна възраст върху неслучайни смъртни случаи и хоспитализация в Гвинея-Бисау: междинен анализ на рандомизирано контролирано проучване. Clin Infect Dis. 2022; 75 (8): 1370–8.
14. Lund N, Andersen A, Hansen AS, Jepsen FS, Barbosa A, Biering-Sorensen S, et al. Ефектът от пероралната полиомиелитна ваксина при раждане върху детската смъртност: рандомизирано проучване. Clin Infect Dis. 2015; 61 (10): 1504–11.
15. Jayaraman K, Adhisivam B, Nallasivan S, Krishnan RG, Kamalar athnam C, Bharathi M, et al. Две рандомизирани проучвания за ефекта на руския щам Bacillus Calmette-Guérin самостоятелно или с перорална полиомиелитна ваксина върху неонаталната смъртност при кърмачета с тегло<2000 g in India. Pediatr Infect Dis J. 2019;38(2):198–202.
16. Nielsen S, Fisker AB, da Silva I, Byberg S, Biering-Sørensen S, Balé C, et al. Ефект от ранна ваксинация с две дози срещу морбили върху детската смъртност и модификация от майчиното антитяло срещу морбили в Гвинея-Бисау, Западна Африка: едноцентрово отворено рандомизирано контролирано проучване. ЕКлинична медицина. 2022; 49: 101467.
17. Fisker AB, Nebie E, Schoeps A, Martins C, Rodrigues A, Zakane A, et al. Двуцентрово рандомизирано проучване на допълнителна ранна доза ваксина срещу морбили: ефекти върху смъртността и нивата на антитела срещу морбили. Clin Infect Dis. 2018; 66 (10): 1573–80.
18. Curtis N. BCG ваксинация и неонатална смъртност от всякаква причина. Pedi atr Infect Dis J. 2019;38(2):195–7.
19. Aaby P, Andersen A, Martins CL, Fisker AB, Rodrigues A, Whittle HC и др. Има ли пероралната полиомиелитна ваксина неспецифични ефекти върху общата смъртност? Естествени експерименти в рамките на рандомизирано контролирано проучване на ранна ваксина срещу морбили. BMJ Open. 2016; 6 (12): e013335.
20. Aaby P, Netea MG, Benn CS. Благоприятни неспецифични ефекти на живите ваксини срещу COVID-19 и други несвързани инфекции. Lancet Infect Dis. 2023;23(1):e34-42.
21. Aaby P, Ravn H, Fisker AB, Rodrigues A, Benn CS. Свързана ли е дифтерия-тетанус-коклюш (DTP) с повишена смъртност при жените? Мета-анализ, тестващ хипотезите за полово-диференциални неспецифични ефекти на DTP ваксината. Trans R Soc Trop Med Hyg. 2016; 110 (10): 570–81.
22. Fisker AB, Ravn H, Rodrigues A, Ostergaard MD, Bale C, Benn CS и др. Едновременното приложение на живи ваксини срещу морбили и жълта треска и инактивирани петвалентни ваксини е свързано с повишена смъртност в сравнение само с ваксини срещу морбили и жълта треска. Наблюдателно проучване от Гвинея-Бисау. Ваксина. 2014; 32 (5): 598–605.
23. Garly ML, Jensen H, Martins CL, Bale C, Balde MA, Lisse IM, et al. Ваксинацията срещу хепатит В, свързана с по-висока смъртност при жените, отколкото при мъжете в Гвинея-Бисау: наблюдателно проучване. Pediatr Inf Dis J. 2004; 23 (12): 1086–92.
24. Aaby P, Garly ML, Nielsen J, Ravn H, Martins C, Bale C, et al. Повишено съотношение на смъртност при жени и мъже, свързано с инактивирани ваксини срещу полиомиелит и дифтерия-тетанус-коклюш: наблюдения от опити за ваксиниране в Гвинея-Бисау. Pediatr Infect Dis J. 2007; 26 (3): 247–52.
25. Andersen A, Fisker AB, Rodrigues A, Martins C, Ravn H, Lund N, et al. Националните имунизационни кампании с орална полиомиелитна ваксина намаляват смъртността от всякаква причина: естествен експеримент в рамките на седем рандомизирани проучвания. Front Public Health. 2018; 6:13.
26. Klein SL, Shann F, Moss WJ, Benn CS, Aaby P. RTS, S ваксина срещу малария и повишена смъртност при момичета. MBio. 2016;7(2):e00514-e516.
27. Хигинс JP, Soares-Weiser K, Lopez-Lopez JA, Kakourou A, Chaplin K, Christensen H, et al. Асоциация на BCG, DTP и ваксини, съдържащи морбили, с детска смъртност: систематичен преглед. BMJ. 2016; 13 (355): i5170.
28. Aaby P, Ravn H, Benn CS. Прегледът на СЗО на възможните неспецифични ефекти на ваксината срещу дифтерия-тетанус-коклюш. Pedi atr Infect Dis J. 2016;35(11):1247–57.
29. Fine PE, Smith PG. „Неспецифични ефекти на ваксините“: важно аналитично прозрение и призив за семинар. Trop Med Int Health. 2007; 12 (1): 1–4.
30. Rieckmann A, Villumsen M, Sorup S, Haugaard LK, Ravn H, Roth A, et al. Ваксинациите срещу едра шарка и туберкулоза са свързани с по-добра дългосрочна преживяемост: датско кохортно проучване на случаи 1971–2010 г. Int J Epidemiol. 2017; 46 (2): 695–705.
31. Usher NT, Chang S, Howard RS, Martinez A, Harrison LH, Santosham M, et al. Асоциация на BCG ваксинацията в детска възраст с последващи диагнози за рак: 60-годишно проследяване на клинично изпитване. JAMA Netw Open. 2019; 2 (9): e1912014.
32. Sorup S, Benn CS, Poulsen A, Krause TG, Aaby P, Ravn H. Жива ваксина срещу морбили, паротит и рубеола и рискът от приемане в болница за нецелеви инфекции. ДЖАМА. 2014; 311 (8): 826–35.
33. Bardenheier BH, McNeil MM, Wodi AP, McNicholl JM, DeSte fano F. Риск от нецелеви хоспитализации с инфекциозни заболявания сред деца в САЩ след инактивирани и живи ваксини, 2005–2014. Clin Infect Dis. 2017; 65 (5): 729–37.
34. Netea MG, Quintin J, van der Meer JW. Обучен имунитет: памет за вродената защита на гостоприемника. Микроб клетъчен гостоприемник. 2011; 9 (5): 355–61.
35. Kleinnijenhuis J, Quintin J, Preijers F, Joosten LA, Ifrim DC, Saeed S, et al. Bacille Calmette-Guerin индуцира NOD2-зависима неспецифична защита от повторна инфекция чрез епигенетично препрограмиране на моноцити. Proc Natl Acad Sci САЩ. 2012; 109 (43): 17537–42.
36. Arts RJW, Moorlag S, Novakovic B, Li Y, Wang SY, Oosting M, et al. BCG ваксинацията предпазва от експериментална вирусна инфекция при хора чрез индуциране на цитокини, свързани с трениран имунитет. Микроб клетъчен гостоприемник. 2018;23(1):89-100.e5.
37. Walk J, de Bree LCJ, Graumans W, Stoter R, van Gemert GJ, van de Vegte-Bolmer M, et al. Резултати от контролирана човешка маларийна инфекция след BCG ваксинация. Nat Commun. 2019; 10 (1): 874.
38. van Pufelen JH, Novakovic B, van Emst L, Kooper D, Zuiver loon TCM, Oldenhof UTH, et al. Интравезикалната BCG при пациенти с немускулно инвазивен рак на пикочния мехур предизвиква трениран имунитет и намалява респираторните инфекции. J Имунодруг рак. 2023; 11 (1): e005518.
39. Blok BA, Jensen KJ, Aaby P, Fomsgaard A, van Crevel R, Benn CS и др. Противоположни ефекти на Vaccinia и модифицираната Vaccinia Ankara върху обучения имунитет. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2019; 38 (3): 449–56.
40. Murphy DM, Cox DJ, Connolly SA, Breen EP, Brugman AA, Phelan JJ и др. Обучен имунитет се предизвиква при хора след имунизация с аденовирусна векторна ваксина срещу COVID-19. J Clin Invest. 2023; 133 (2): e162581.
41. Blok BA, de Bree LCJ, Diavatopoulos DA, Langereis JD, Joos ten LAB, Aaby P, et al. Взаимодействащи, неспецифични, имунологични ефекти на Bacille Calmette-Guerin и инактивирани ваксинации срещу полиомиелит срещу тетанус-дифтерия-коклюш: проучвателно, рандомизирано проучване. Clin Infect Dis. 2020; 70 (3): 455–63.
42. Noho-Konteh F, Adetifa JU, Cox M, Hossin S, Reynolds J, Le MT, et al. Полово-различни неспецифични за ваксината имунологични ефекти на ваксинация срещу дифтерия-тетанус-коклюш и морбили. Clin Infect Dis. 2016; 63 (9): 1213–26.
43. Blok BA, Arts RJW, van Crevel R, Aaby P, Joosten LAB, Benn CS, et al. Различни ефекти на BCG ваксината върху имунните отговори, индуцирани от vi полизахаридна ваксинация срещу коремен тиф: проучвателно рандомизирано проучване. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2020; 39 (6): 1177–84.
44. Wimmers F, Donato M, Kuo A, Ashuach T, Gupta S, Li C, et al. Едноклетъчният епигеномен и транскрипционен пейзаж на имунитет срещу ваксинация срещу грип. клетка. 2021;184(15):3915-35. e21.
45. Debisarun PA, Gössling KL, Bulut O, Kilic G, Zoodsma M, Liu Z, et al. Индукция на обучен имунитет чрез ваксинация срещу грип: въздействие върху COVID-19. PLoS Pathog. 2021; 17 (10): e1009928.
46. Brook B, Harbeson DJ, Shannon CP, Cai B, He D, Ben-Othman R, et al. Индуцираната от BCG ваксинация спешна гранулопоеза осигурява бърза защита от неонатален сепсис. Sci Transl Med. 2020;12(542):eaax4517.
47. Clute SC, Watkin LB, Cornberg M, Naumov YN, Sullivan JL, Luzuriaga K, et al. Кръстосано-реактивните специфични за вируса на грип CD8+ Т клетки допринасят за лимфопролиферация при инфекциозна мононуклеоза, свързана с вируса на Epstein Barr. J Clin Invest. 2005; 115 (12): 3602–12.
48. Фланаган К.Л., Финк А.Л., Плебански М., Клайн С.Л. Различия между пола и пола в резултатите от ваксинацията през целия живот. Annu Rev Cell Dev Biol. 2017; 6 (33): 577–99.
49. Flanagan KL, Klein SL, Skakkebaek NE, Marriott I, Marchant A, Selin L, et al. Полови различия в специфичните за ваксината и нецелевите ефекти на ваксините. Ваксина. 2011; 29 (13): 2349–54.
50. Марковиц LE, Sepulveda J, Diaz-Ortega JL, Valdespino JL, Albrecht P, Zell ER, et al. Имунизация на 6-месечни бебета с различни дози ваксини срещу морбили Edmonston-Zagreb и Schwarz. N Engl J Med. 1990; 322 (9): 580–7.
51. Aaby P, Samb B, Simondon F, Knudsen K, Seck AM, Bennett J, et al. Специфични за пола разлики в смъртността след имунизация срещу морбили с висок титър в селските райони на Сенегал. Бул Световен здравен орган. 1994;72(5):761–70.
52. Разширена програма за имунизация (EPI). Безопасност на високотитърните ваксини срещу морбили. Wkly Epidemiol Rec. 1992;67(48):357–61.
53. Knudsen KM, Aaby P, Whittle H, Rowe M, Samb B, Simondon F, et al. Детска смъртност след стандартна, средна или висока имунизация срещу морбили в Западна Африка. Int J Epidemiol. 1996; 25 (3): 665–73.
54. Fink AL, Engle K, Ursin RL, Tang WY, Klein SL. Биологичният пол влияе върху ефикасността на ваксината и защитата срещу грип при мишки. Proc Natl Acad Sci САЩ. 2018; 115 (49): 12477–82.
55. Kuo H, Shapiro JR, Dhakal S, Morgan R, Fink AL, Liu H, et al. Специфични за пола ефекти на възрастта и индекса на телесната маса върху отговорите на антитела към сезонни противогрипни ваксини при здравни работници. Ваксина. 2022; 40 (11): 1634–42.
56. Shapiro JR, Sitaras I, Park HS, Aytenfsu TY, Caputo C, Li M, et al. Асоциация на слабост, възраст и биологичен пол с тежък остър респираторен синдром коронавирус 2 месинджър РНК ваксина имунитет при по-възрастни хора. Clin Infect Dis. 2022; 75 (Допълнение _1): S61–71.
57. Potluri T, Fink AL, Sylvia KE, Dhakal S, Vermillion MS, Vom Steeg L, et al. Свързани с възрастта промени във въздействието на половите стероиди върху отговорите на ваксината срещу грип при мъже и жени. NPJ ваксини. 2019; 4:29.
58. Ogu CC, Maxa JL. Лекарствени взаимодействия, дължащи се на цитохром Р450. Proc (Bayl Univ Med Cent). 2000; 13 (4): 421–3.
59. Benn CS, Aaby P, Arts RJ, Jensen KJ, Netea MG, Fisker AB. Енигма: защо добавянето на витамин А не винаги намалява смъртността, въпреки че дефицитът на витамин А е свързан с повишена смъртност. Int J Epidemiol. 2015; 44 (3): 906–18.
60. Stensballe LG, Ravn H, Birk NM, Kjaergaard J, Nissen TN, Pihl GT и др. BCG ваксинация при раждане и процент на хоспитализация за инфекция до 15-месечна възраст при датски деца: рандомизирано клинично многоцентрово проучване. J Pediatric Infect Dis Soc. 2019; 8 (3): 213–20.
61. Berendsen MLT, Oland CB, Bles P, Jensen AKG, Kofoed PE, Whittle H, et al. Подготовка на майката: Белези от ваксина Bacillus Calmette-Guerin (BCG) при майки подобряват преживяемостта на детето им с белег от BCG ваксина. J Pediatr Infect Dis Soc. 2020; 9 (2): 166–72.
62. Доши П. Ще спасят ли животи ваксините срещу COVID-19? Текущите изпитания не са предназначени да ни кажат. BMJ. 2020; 371: m4037.
63. Byberg S, Benn CS. Използване на плацебо при изпитвания на ваксини: внимавайте, когато използвате активни ваксини като плацебо. Ваксина. 2015;35(9):1211.
64. Palmu AA, Toropainen M, Kaijalainen T, Siira L, Lahden kari M, Nieminen H, et al. Пряка и непряка ефективност на 10-валентната пневмококова конюгатна ваксина срещу носителство в клъстерно рандомизирано изпитване. Pediatr Infect Dis J. 2017;36(12):1193–200.
65. Rid A, Saxena A, Baqui AH, Bhan A, Bines J, Bouesseau MC и др. Използване на плацебо при изпитвания на ваксини: препоръки на експертна група на СЗО. Ваксина. 2014; 32 (37): 4708–12.