Бактериална и вирусна коинфекция в червата: конкурентен сценарий и техният ефект върху имунитета на гостоприемника
Sep 14, 2023
Резюме:Бактериите и вирусите са важни патогени, причиняващи чревни инфекции, и проучванията върху техните патогенни механизми обикновено се фокусират само върху един патоген. Въпреки това, бактериални и вирусни коинфекции се срещат често в клинични условия и инфекцията от един патоген може да повлияе на тежестта на инфекцията от друг патоген, пряко или косвено. Наличието на синергични или антагонистични ефекти на два патогена при коинфекция може да повлияе прогресията на заболяването в различна степен. Триадата от бактериално-вирусно-чревни взаимодействия включва множество аспекти на възпалително и имунно сигнализиране, автоимунитет, хранителен имунитет и чревния микробиом. В този преглед обсъдихме различните сценарии, предизвикани от различни редове бактериални и вирусни инфекции в червата, и обобщихме възможните механизми на синергия или антагонизъм, включени в тяхната коинфекция. Ние също така изследвахме регулаторните механизми на бактериално-вирусна ко-инфекция в чревния имунен интерфейс на гостоприемника от множество гледни точки.
Ключови думи: бактериално-вирусна коинфекция; предаване на сигнал; автоимунитет; хранителен имунитет; чревен микробиом
Cistanche ползи за мъжете - укрепване на имунната система
1. Въведение
Диарията е една от водещите причини за заболеваемост и смъртност при хората в световен мащаб [1], което има по-голямо въздействие върху децата под 5-годишна възраст [2–4]. В допълнение към заболяването при хората, различни домашни птици и домашни животни губят своята икономическа стойност поради диария [5–8]. Стомашно-чревните инфекции могат да бъдат причинени от различни патогени, като бактерии, вируси и паразити. Възможните причинители включват ротавирус (RV) A, норовирус (NoV) GI и GII, аденовирус, Salmonella, Campylobacter jejuni, Shigella и Escherichia coli (E. coli) [2,9]. Коинфекциите на тези патогени често причиняват по-тежки последствия от инфекциите с един патоген [10]. Въпреки че механизмите на единичните инфекции от тези патогени са проучени значително, малко се знае за регулаторните механизми на коинфекциите между тях [11]. Диарията, причинена от бактериална и вирусна коинфекция, е важен здравен проблем в развиващите се страни [12]. Разбирането на механизмите на коинфекцията е от съществено значение за разработването на по-прецизни стратегии за контрол на заболяването. Арпит Кумар Шривастава и др. извърши патогенни тестове върху проби от изпражнения на 130 деца с остра диария от педиатрична клиника в Индия и показа, че патогенните организми са главно E. coli (30,07%), следвани от RV (26,15%), Shigella (23,84%), аденовирус ( 4,61%), Cryptosporidium (3,07%) и Giardia flagellates (0,77%) и 44 от 130 случая (33,84%) са били заразени с два или повече патогена едновременно [4]. Шилу Матю и др. тестваха патогените на 70 педиатрични пациенти с гастроентерит и имаше различна степен на смесени вирусни и бактериални инфекции, включително RV, NoV, ентероагрегативна E. coli (EAEC) и ентеропатогенна E. coli (EPEC). В сравнение с RV и NoV инфекциите самостоятелно, EPEC и EAEC коинфекциите влошават честотата на диарията и повръщането [13].
Ползи от добавката Cistanche - лечение на запек
Ко-инфекциите водят до променено изобилие на чревна флора, намалено чревно микробно разнообразие и увеличени нарушения на чревната флора [14,15], като постигнато с по-голямо изобилие от Clostridiaceae и Streptococcaceae в червата, микробиотата може да взаимодейства директно с епителните клетки, което води до поредица от събития в процеса на възпаление [13]. За разлика от това, Sabrina J. Moyo et al. анализира проби от изпражнения от 723 деца с диария в Танзания и установи, че ко-инфекциите често се появяват при диария, но че патогенността на един патоген понякога се засилва от ко-инфекция и намалява от други, без ефект на ко-инфекция върху тежестта на диарията [16]. Това е различно от общоприетото схващане, че колкото повече патогени, толкова по-тежка е инфекцията, което предполага, че има някои все още неизяснени регулаторни механизми при коинфекцията. Червата съдържат най-големите мукозни повърхности и действат като най-големия имунен орган на човешкото тяло. Червата са изложени на сложна среда, в която са изложени непрекъснато на стимули от множество чужди антигени [17,18]. Вродената или неспецифична имунна система в червата е първата линия на защита на нашето тяло и се състои от имунни клетки и други имунни ефекти. Клетките на вродения имунитет включват разнообразна група от типове клетки, включително чревни епителни клетки (IECs) [19], мононуклеарни макрофаги, дендритни клетки, естествени клетки убийци, мастни клетки, гранулоцити, М клетки и др. Имунните ефектори са главно вещества, секретирани от имунни клетки, като муцин, секреторен имуноглобулин А (sIgA) и дефензини [20]. IECs, мононуклеарните фагоцити и свързаната с червата лимфоидна тъкан играят важна роля в чувствителните елементи на микробиома на червата и в регулирането на имунния отговор [21]. В допълнение към това, има все повече доказателства, че автономните нерви и невротрансмитерите, както и невропептидите, модулират чревната имунна система и по този начин чревния възпалителни процеси [22]. Ентеричната нервна система (ENS) има широко разпространена инервация към други органи на тялото, включително централната нервна система, чрез превеждане на химически сигнали от околната среда в невронни импулси за контролиране и интегриране на всички телесни дейности. Той образува сложна мрежа от чревен невроимунитет, за да усети и реагира на динамичната екосистема на стомашно-чревния тракт [23]. При стимулация, червата откриват (или разпознават) молекулите на молекулния модел, свързани с патогена (PAMPs) и молекулите на молекулярен модел, свързани с увреждане (DAMPs) чрез някои различни механизми [24], регулирайки транскрипцията на гените надолу по веригата и възпалителните реакции [25]. Последните проучвания на вирусно-бактериалните взаимодействия показват, че еукариотните вирусно-бактериални взаимодействия могат да бъдат широко разпространени и да имат сериозни последици за микробната патогенеза, което налага по-нататъшно изследване [10]. Взаимодействията между коинфекциозни патогени в гостоприемника могат да променят предаването на патогени и техните ефекти обикновено зависят от относителния ред на пристигане на патогени в гостоприемника (ефект на предпочитание в рамките на гостоприемника) [26]. Клиничното и основно изследване на бактериална и вирусна коинфекция в респираторния епител е многократно подчертавано. Има повече докладвани клинични случаи на коинфекция в чревния епител, но изследването на механизмите на взаимодействие остава в началния етап [27]. В този преглед обсъдихме различните сценарии на бактериална и вирусна коинфекция в червата и въздействието на коинфекцията върху чревния имунитет на гостоприемника, а също така обобщихме известните към момента молекулярни механизми и настоящите важни проблеми в областта на коинфекцията с чревни патогени, които могат да дадат нови идеи за бъдещи изследвания.
билка цистанче-Лекувайте запека
2. Истинските „убийци“ са бактерии или вируси? Редът на заразяване е важен
Първоначалното изследване на бактериално-вирусната коинфекция започна с "испанския грип", където 95% от смъртността се дължи на коинфекция от Streptococcus pneumonia и Staphylococcus aureus. По-ранни изследователи вярваха, че това е сравнително ясен опортюнистичен подход, при който естествено латентни бактерии, като Staphylococcus aureus, се възползват от намаления имунитет, причинен от първични вирусни инфекции, за да станат патогенни. Това обаче е прекалено опростено; докато ко-инфекцията често засилва и удължава симптомите, тя може да ги облекчи в някои случаи [28]. Въпреки че това състояние се среща при съпътстващи инфекции с респираторни патогени, то също присъства в подобна ситуация при съпътстващи инфекции в червата.
2.1. Вирусна инфекция, последвана от бактерии/бактериална заплаха
Когато чревните клетки на гостоприемника са нападнати от вируси, състоянието на разрушаване на клетъчните мембрани и потискане на имунната функция води до повишена уязвимост към бактериална инфекция в червата; обаче, когато червата са по-малко податливи на инфекция от патогенни бактерии и са в защитно състояние, определени вируси могат да стимулират имунната система на червата. В този раздел ние описваме различните ефекти на вторичните бактериални инфекции след ентеровирусни инфекции.
2.1.1. Вирусът заразява първи и насърчава бактериалната инфекция
Клетъчните модификации, предизвикани от вируси, които естествено обитават червата, могат да модулират способността на други патогени (напр. бактерии или вируси) да се придържат към и да нахлуват в епителните клетки и могат да произведат или да благоприятстват по-тежки инфекции при хората. Начините, по които вирусите синергизират бактериалната инфекция, включват индивидуални или комбинирани механизми, като регулиране нагоре на клетъчните рецептори, разрушаване на епителните бариери и потискане на имунната система [29,30]. Вирусът на трансмисивен гастроентерит (TGEV) е коронавирус, характеризиращ се с диария и висока заболеваемост, а персистиращата TGEV инфекция индуцира интестинален епителен-мезенхимален преход (EMT), т.е. клетъчно превръщане от епителни клетки в мезенхимни клетки насърчава подвижността и инвазивността и засилва адхезията на Enterococcus лицеви (E. facials) и ентеротоксигенни E. coli (ETEC) K88 към клетки [31]. Патогенните бактерии първо се свързват с бактериалния рецептор фибронектин чрез механизма на ципа и след това се свързват с мембранния протеин интегрин 5, за да нахлуят в клетката. Той също нахлува в гостоприемника през разширената клетъчна празнина. Обръщането на EMT регулира надолу експресията на интегрин 5 и фибронектин и инхибира адхезията на ETEC K88 към IECs (Фигура 1A) [7,31]. RVs са двойноверижни РНК вируси, принадлежащи към семейството Reoviridae и заразяват тънките черва по орален път. В клетъчен модел на човешки аденокарцином на дебелото черво инфекцията с RV прави клетките Caco-2 по-податливи на Yersinia pestis и Yersinia pseudotuberculosis в тънките черва чрез укрепване на ранните бактериално-клетъчни взаимодействия и интернализация. Вътреклетъчната пролиферация на бактериите води до увреждане на интрацитоплазмените органели, което води до намален синтез на вирусен антиген в средата на коинфекцията [32]. Aeromonas е група от Грам-отрицателни къси пръчици от семейство Vibrionaceae, които са важни патогени на рибите и понякога причиняват диария и извънчревни инфекции при хора и животни [33]. Предварителната инфекция на Caco-2 клетки с RV може също да повлияе на свойствата на прилепване на някои видове Aeromonas към клетките гостоприемници и този ефект варира в зависимост от продължителността на вирусната инфекция (Фигура 1A) [34]. Listeria monocytogenes (L. monocytogenes) е Грам-положителна бактерия и ключова стъпка в нейната патогенеза е инвазията на този микроорганизъм в IEC [35]. Коинфекцията на RV или полиовирус (PV) и L. monocytogenes е изследвана в Caco-2 клетки, където инфектираните с RV клетки показват повишена интернализация на L. monocytogenes и насърчават бактериалната репликация, докато PV инфекцията има само лек разрушителен ефект върху навлизането на бактерии преди инфекцията, възпрепятствайки бактериалната пролиферация до известна степен (Фигура 1A) [36].
Фигура 1. Бактериална и вирусна коинфекция в червата. (A) вирусите насърчават бактериални инфекции;
2.1.2. Вирусът заразява първо и инхибира бактериалната инфекция
При вирусни инфекции вродената имунна система на гостоприемника реагира незабавно на стимулацията на патогена; може да ограничи патогенната инфекция и впоследствие да задейства подходящи сигнали за активиране на адаптивен имунен отговор за изчистване на инфектиращия микроорганизъм. Обратно, когато имуносупресивният клас вируси първо колонизира червата, той потиска имунната система на гостоприемника и води до по-лесно колонизиране на бактериите [37]. Например, ентеровирус 71, който може първоначално да колонизира червата и да причини системни лезии, активира имунната система и потиска инфекцията от други патогени на по-късен етап [37,38].
Бартън и др. съобщават, че мишки, латентно заразени с миши гама-херпесвирус 68 или миши цитомегаловирус, имат инхибиторен ефект върху L. monocytogenes [39]. Инхибиторният ефект зависи от системното активиране на макрофагите и производството на цитокини в основната вродена имунна система, включително производството на цитокин интерферон-. Въз основа на тези резултати може да се предположи, че латентната инфекция от вируси настройва гостоприемника към режим на имунитет и го подготвя да се бори срещу предизвикателството на бактериите [39,40]. Астровирусите могат също да имитират ролята на микробиотата за определяне на имунния праг и защита на епитела от чревни патогени чрез индуциране на експресия на IFN тип III в IEC [41]. Nov инфекцията може да играе защитна роля при DSS-индуцирано чревно увреждане и миши Citrobacter-индуцирани чревни инфекции чрез индуциране на IFN-I (/) отговор в дебелото черво на мишката и насърчаване на производството на интерлевкин 22 (IL-22) от естествени лимфоцити (Фигура 1B) [42].
cistanche tubulosa - подобряват имунната система
2.1.3. Вирусът заразява първи и репликацията му се влияе от по-късно заразяващите бактерии
Интересното е, че детерминантите на инфекцията не са в съответствие с инфектирания ред на микроорганизмите. В някои случаи не само първият засяга втория при коинфекция, но последният може да действа и върху този, който колонизира първи. Още през 1996 г. F. Superti и сътр. установиха, че съвместната инкубация с L. monocytogenes при 37 ◦C за 5 часа води до увеличаване на синтеза на RV антиген, но не повлиява репликацията на PV в Caco-2 клетки [36]. Тази статия демонстрира, че инфекцията на ентероцитоподобни клетки от различни ентеровируси може да повлияе на чувствителността на клетките към вторична бактериална инвазия, но механизмът не е изследван в дълбочина. Nov и Salmonella са основни патогени, които засягат сигурността на общественото здраве на хората. Миши NoV (MNV) активира медиирани от каспаза апоптотични пътища, които убиват клетките гостоприемници и установяват продуктивни инфекции [43]. Salmonella е инвазивен патоген, който колонизира клетките гостоприемници, предотвратявайки клетъчната смърт и подобрявайки клетъчното оцеляване, като по този начин установява дългосрочна инфекция в клетките гостоприемници [44]. Инфекцията на RAW 264.7 клетки от миши NoV причинява апоптоза и повишена репликация на Salmonella Heidelberg чрез разцепване на поли ADP рибоза полимераза (PARP), каспази 3 и 9 [43,45]. Независимо от това, инфекцията със Salmonella Heidelberg блокира апоптотичния процес, причинен от MNV, и това може да е свързано с активирането на пътя PI3K/Akt, индуциран от ефектора на секреторната система тип III SopB (Фигура 1C) [45].
2.2. Бактериални инфекции, последвани от вируси
Междуграничните взаимодействия между бактерии и вируси играят решаваща роля в интерфейса гостоприемник-патоген. Подобно на 2.1, бактериалните инфекции имат два ефекта върху последващите вирусни инфекции. От една страна, чревните бактерии могат също така да подпомагат широк спектър от ентеровируси при инфекции, напр. много чревни бактерии подобряват ефективността и годността на PV смесимостта чрез насърчаване на рекомбинацията на вирусна ДНК [46]; някои полизахариди и липиди на повърхността на чревни бактерии могат да подобрят термичната стабилност на някои чревни вируси [10]. От друга страна, чревните бактерии могат да инхибират вирусна инфекция, напр. Salmonella инхибира репликацията на Nov в миши макрофаги [45]; бактериоцинът CRL35 (ECRL), секретиран от E. fecalis, инхибира синтеза на вирусни гликопротеини, необходими за вирусна инфекция и репликация [47]; наличието на микробактериоцини с антивирусна активност в бактериалните супернатанти значително намалява вирусните титри in vitro [48].
2.2.1. Бактериите заразяват първи и насърчават вирусната инфекция
Микробиотата подобрява репликацията и разпространението на ентеровирусите чрез няколко механизма. Ние обикновено разбираме, че бактериите могат да потиснат вродения имунен отговор, за да предпазят вирусите от изчистване [46,49]. Директното свързване на бактериални повърхностни полизахариди може да подобри стабилността на чревните вириони и да увеличи прикрепването на вируса към рецепторите на гостоприемника [50].
Някои щамове увеличават вирусната коинфекция на клетките на бозайниците. Бактериално-медиираната вирусна коинфекция е свързана с бактериална адхезия към клетките [50]. РНК вируси като PV, ентеровируси и NoV съществуват като генетично разнообразни групи от вируси с различни адаптации и мутациите в техните РНК по време на репликация могат да доведат до вредни резултати [51]. Установено е, че ентеричният PV се свързва директно с различни бактерии, като по този начин насърчава по-силна вирусна инфекция на гостоприемни клетки и медиира по-ефективна вирусна рекомбинация. Важно е, че бактериалните щамове, участващи с вируси в причиняването на съпътстващи инфекции, допринасят за насърчаване на генетична рекомбинация между два различни вируса, като по този начин елиминират вредните мутации, възстановяват годността на вируса и произвеждат потомство със способността да расте при иначе ограничаващи условия (Фигура 1D) [46] . Ентеровирусите могат да се свързват с бактерии чрез полизахариди на повърхността на бактериите. Смята се, че тъканните кръвногрупови антигени (HBGA), експресирани върху чревния епител, са рецептори или ко-рецептори за човешки NoV (HuNoV) [52]. HuNoVs взаимодействат с HBGAs гликан и се свързват със специфични бактерии [53]. Свързването на ентеровирусите с компонентите на бактериалната обвивка също повишава тяхната термична стабилност (Фигура 1D) [54]. Директното свързване на бактериалните повърхностни полизахариди повишава стабилността на ентеровирусните частици и увеличава прикрепването на вируса към рецепторите на гостоприемника. Sharon K. Kuss и др. установиха, че жизнеспособността на PV е значително повишена след инкубиране с Грам-отрицателни (E. coli) или Грам-положителни (Bacillus cereus (B. cereus), E. facials) бактерии. Излагането на B. cereus доведе до повишена адхезия на PV към Hela клетки и повишена инфекциозност с повече от 500% [55]. По-нататъшни проучвания разкриха, че бактериалните компоненти - липополизахарид (LPS), пептидогликан (PG) и други полизахариди, съдържащи N-ацетилглюкозамин, повишават PV свързването към неговите рецептори и отделянето на вируса (Фигура 1D) [55]. От това следва, че свързването с бактериални компоненти повишава стабилността на вирусната обвивка, изложена на високи температури, и насърчава адаптирането на ентеровирусите към околната среда [56].
Ефекти от цистансtubulosa-Лекувайте запека
2.2.2. Бактериите инхибират вирусни инфекции
По време на процеса на коинфекция с NoV и Salmonella беше установено, че предварителната инфекция на Salmonella enterica на RAW 264.7 клетки намалява репликацията на NoV при мишки чрез блокиране на свързването на вируса с макрофагите в началото на жизнения цикъл на вируса и индуциране на производството на антивирусни цитокини като напр. IL-6, IFN-, TNF- по-късно [11,45,57]. В допълнение към живите бактерии е показано, че някои бактериални компоненти индуцират вроден антивирусен имунитет чрез Toll-подобни рецептори (TLR). Индуцираният от тип 1 пилус адхезин FimH вроден антивирусен имунитет е свързан с производството на IFN и изисква участието на MyD88, Trif, TLR4, IRF-3 и тип I IFN сигнализиране (Фигура 1C) [58]. Бактериалният флагелин, основен компонент на бактериалния флагелум, може ефективно да активира експресията на ген за защита на гостоприемника в IECs, който се счита за основен имунен активатор в червата и се използва като адювант при разработването на няколко ваксини [59,60]. Джан и др. съобщават, че системното лечение на миши модел с бактериален флагелин може да предотврати и излекува RV инфекция. Тази защита може да се разшири и за други ентеровирусни инфекции, включително еутериевия вирус [61]. Индукцията на антивирусна инфекция от флагелин зависи от активирането на Toll-подобен рецептор 5 (TLR-5) и NOD-подобен рецептор C4 (NLRC-4) на дендритната клетъчна повърхност и индукциите надолу по веригата цитокини IL-22 и IL-18 [62]. Комбинацията от индуцирана от IL-18-апоптоза и индуцирана от IL-22-пролиферация води до по-бързо обновяване на епителните клетки на вилите, отколкото скоростта на вирусна инфекция на нови клетки (Фигура 1C) [61].
2.3. Механизми на синергизъм или антагонизъм между чревни патогени
Става все по-очевидно, че комуникацията между царствата и взаимодействията между бактерии и вируси играят критична роля в интерфейса гостоприемник-патоген [50]. Като цяло ефектът от коинфекцията с чревни патогени се разделя на два основни аспекта: първо, директното взаимодействие между патогените, като свързването на бактериални повърхностни полизахариди с вирусни частици, повишава тяхната термична стабилност [54,56]. Второ, при индиректно действие, червата на гостоприемника са засегнати от патогенна инфекция и навлизат в "нарушено" състояние, податливо на инфекция от други патогени, като увредена чревна бариера, нарушения на чревната флора и повишена регулация на рецепторната експресия на клетъчната повърхност [63], и т.н. (Фигура 1E). Антагонизъм между патогените също съществува, включително, но не само, хранителна конкуренция между различни патогени [64]; секретите на някои бактерии инхибират синтеза на основните вирусни протеини; първият инфектиран патоген активира вродена имунна защита срещу по-късни патогени [39,40]; проявява състояние на имунна защита или стимулира гостоприемника да освободи вещество, което не е вредно за себе си, но инхибира инфекцията на последното, като интерферони, бактериоцини, антимикробни пептиди с антивирусна активност и др. (Фигура 1E) [29,57] .
3. Въздействие на взаимодействията на патогените върху чревния имунитет на приемника (Майсторска среща между патогена и червата)
Червата са голямо и подредено цяло; по време на инфекция този баланс може да се наруши. Връзката между бактериите, вирусите и чревния имунитет е сложна и многопосочна и взаимодействието между тези три включва различни механизми [65]. Този преглед широко класифицира тези взаимодействия и описва подробностите в пет аспекта: чревни клетки и техните секретирани ефектори, сигнализиране, автоимунитет, хранителен имунитет и микробиом на червата.
3.1. Чревни имунни клетки и техните секретирани вещества
Чревният епител се състои от шест функционално дефинирани диференцирани клетки: ентероцити, ентероендокринни клетки, клетки на Панет, туфтови клетки, чашковидни клетки и микрогънати (М) клетки [25]. Тези клетки играят роля в усвояването на хранителни вещества, секрецията на хормони, секрецията на антимикробен пептид (AMP), вкусовата хемосензорна реакция, производството на слуз и съответно вземането на антигенни проби [66]. Въпреки че епителните клетки обикновено не се считат за имунни клетки, те са силно чувствителни към инфекция и играят основна роля в установяването на имунна защита в червата, използвайки както автономни, така и неволни механизми [67]. Плътните връзки между клетката представляват чревната бариера за контролиране навлизането на микробиота, хранителни вещества и други вещества от лумена в организма [18,68]. Някои протеини присъстват на повърхността на ентероцитите, които могат да действат като рецептори за патогени [68,69]. Чрез стимулиране на патогена, ентероцитите произвеждат антимикробни вещества, например инхибират локалната инфекция чрез секретирани фактори. В допълнение, ентероцитите произвеждат цитокини и хемокини, които координират имунните отговори и индуцират системен имунитет чрез тъканно-резидентни имунни клетки [67]. Вирусите и вътреклетъчните бактериални патогени (IBPs) нахлуват в моноцитите/макрофагите (MOs/MPs) и дендритните клетки, епителните клетки, фибробластите и ендотелните клетки на червата. Въпреки това, тези крайно диференцирани клетки остават в латентно метаболитно състояние по време на инфекция и не могат да поемат ефективната вътреклетъчна репликация на вируси и IBP. Вирусите и IBP могат да препрограмират метаболизма на клетката гостоприемник по специфични за патогена начини, за да увеличат доставката на хранителни вещества, енергия и метаболити, които изискват патогенът да позволи репликация [70]. Накратко, повечето вируси манипулират метаболизма на клетката гостоприемник чрез "провирусни метаболитни промени", за да оптимизират биосинтетичните изисквания на вируса. Освен това, клетките гостоприемници са разработили метаболитни стратегии за инхибиране на вирусната репликация чрез "антивирусни метаболитни промени" [70,71]. Туфтовите клетки са хемосензорни клетки, свързани с чревния имунитет чрез производството на цитокини като IL-25 [72]. CD300lf е MNV рецептор. Установено е, че клъстерните клетки са рядък тип IEC, които експресират CD300lf и са целевите клетки на миши чревен MNV. Установено е, че тип 2 цитокини, които индуцират пролиферацията на клъстерни клетки, насърчават MNV инфекция in vivo. Тези цитокини могат да заменят ролята на комменсалната флора в насърчаването на вирусна инфекция [73]. Епителните микронагънати (М) клетки са разположени в свързания с фоликулите епител и могат да вземат проби от различни вещества, като разтворими антигени и микроорганизми, чрез цитозолно пиене във флуидна фаза и рецепторно-медиирана ендоцитоза [74]. М-клетъчно-зависимото поемане на антиген се медиира, поне отчасти, от специфични рецептори, като 1-интегрини, клетъчни прионови протеини и гликопротеин-2 (GP2). GP2-зависимото бактериално поглъщане инициира антиген-специфична секреция на М клетки и може да поддържа чревната имунна хомеостаза чрез медииране на клетъчния имунитет [75]. М-клетъчно зависимият транспорт на антиген насърчава клетъчен имунен отговор срещу чревна коменсална флора за облекчаване на индуциран от патогенна бактериална инфекция колит при мишки [76]. Въпреки това, различни чревни патогени, като Shigella, Yersinia pestis, Brucella abortus, eutherian virus и сърбящ прионов протеин, използват М клетките като портал за първоначална инвазия [74]. Съответно, поглъщането на антиген, зависим от М клетки, има както полезни, така и вредни роли в средата на лигавичната инфекция и защитата на гостоприемника (Фигура 2).
Фигура 2. Конкурентен сценарий на бактериална и вирусна коинфекция и техния ефект върху имунитета на гостоприемника
Клетките на Paneth са специализирани IEC, които ограничават бактериалната инвазия чрез секретиране на антимикробни протеини, включително лизозим [77,78]. Патогенните микроорганизми могат да разрушат апарата на Голджи, да предизвикат стрес на ендоплазмения ретикулум (ER), да пречат на протеиновата секреция и да инхибират доставянето на антимикробни протеини, като по този начин инхибират антимикробната защита в червата. По време на бактериална инфекция лизозимът може да се секретира чрез секреторна аутофагия (алтернативен секреторен път, базиран на аутофагия), като по този начин се заобикаля традиционният секреторен път; бактериално-индуцираният стрес на ендоплазмения ретикулум задейства секреторна аутофагия в клетките на Панет, изисквайки екзогенни сигнали от естествени имунни клетки [77]. AMP са голям клас малки, обикновено положително заредени полипептиди, които са срещу клетъчните мембрани на бактерии, гъбички и други микроорганизми [67]. Paneth клетките на бозайниците са основните производители на AMP в червата. Инфекцията със салмонела причинява повишено изобилие от клетки на Панет и IECs и екстензивно активира антимикробната програма [79]. Клетките на Панет могат косвено да повлияят на чревната микробиота или на резултата от вирусна инфекция чрез регулиране на бактериалните популации. Клетките на Paneth също играят ключова роля в защитата на гостоприемника чрез усещане на микроби чрез TLR [78]. По този начин клетките на Панет играят неразделна роля във формирането на микробиома и защитата на гостоприемника. Тип III естествени лимфоцити (ILC3s) присъстват в лимфоидните органи и червата и са необходими за резистентност към чревни бактериални инфекции. G протеин-свързан рецептор 183 (GPR183) е хемотактичен рецептор, експресиран върху ILC3 при мишки и хора. In vivo, дефицитът на GPR183 води до неорганизирано разпределение на ILC3 в мезентериалните лимфни възли и намалява натрупването на ILC3 в червата и по този начин мишките с дефицит на GPR183- са по-податливи на инфекция от патогенни чревни бактерии [80]. В допълнение, ILC3 експресира вазоактивен интестинален пептид (VIP) рецептор 2 (VPAC2) и VIP беше идентифициран, че повишава резистентността към инфекция с миши Citrobacter чрез насърчаване на CCR9 експресията на ILC3 и чревното набиране [81]. Salmonella Typhimurium (STM) е чревен патоген, който предизвиква възпаление и след това възпалението препрограмира метаболитната и имунната среда на червата, като по този начин насърчава разширяването на STm [82]. Чревната лигавица секретира серия от антимикробни пептиди в чревния лумен, включително антимикробния лектин RegIII [83] и новия бактерициден протеин SPRR2A (малък богат на пролин протеин 2А) [84]. RegIII усилва възпалението на лигавицата чрез повишаване на нивата на TNF- и IL-6 цитокини, Kc и Mpi2 хемокини и липокалин-2 в миши. Острата фаза на STm инфекция насърчава продължителна чревна колонизация на STm [83]. RegIII също дълбоко променя състава на коммензалната флора по време на инфекция, намалявайки дела на анафилактичните бацили. Това удължава постоянната колонизация на патогенни бактерии, както и продължителността на ентеропатията по време на инфекции, докато добавките със специфични имитатори или витамин B6 ускоряват изчистването на чревни патогени и облекчават ентеропатията [83]. Новият бактерициден протеин SPRR2A (малък богат на пролин протеин 2А) се различава от известния индуциран от флората AMP по своята филогенеза и механизъм на действие, индуцира се от антипаразитен тип 2 имунитет и селективно инхибира грам-положителни комменсални и патогенни бактерии, защита на чревната бариера срещу бактериална инвазия по време на чревни хелминтни инфекции [84]. Интерфероните се произвеждат от лимфоцити. Тип I (IFN- / ) и тип III (IFN-λ1-4) IFN упражняват синергични антивирусни ефекти върху клетките чрез индуциране на транскрипцията на стотици антивирусни IFN-стимулирани гени (ISG) и насърчаване на вирусния клирънс [85]. Има съществени доказателства, че високите нива на експресия на IFN от тип I могат да увредят антимикробните имунни отговори, а при вирусно-бактериални коинфекции се смята, че IFN от тип I е важен за насърчаване на вторични бактериални инфекции. Има различни механизми, за които е известно, че са свързани с тип I IFN, включително инхибиране на Th17 и неутрофилни отговори; намалено производство на неутрофили, набиране и оцеляване; инхибиране на неутрофилни хемотактични агенти; и намалено производство на IL-17 от Т клетки [86]. IFN тип III (IFN-λ) са в центъра на бурята от инфекция [85]. IFN от тип III защитават възрастни и кърмещи мишки от ентеровирусна инфекция и смърт, предизвикана от ентеровирус [87]. Миши RV индуцира експресия на IFN-1 и производство на IL-1 в IEC, докато полученият от IEC IL-1 активира експресията на IL-22 в чревната ILC3 популация от lamina propria. IL-22 синергично активира STAT1 с IFN-1, за да намали чревната RV инфекция. Комбинираното лечение с IL-22 и IL-18 защитава мишки от RV инфекция и патологично увреждане [67]. Nov инфекцията може да играе защитна роля при DSS-индуцирано чревно увреждане и миши Citrobacter-индуцирана чревна инфекция чрез предизвикване на IFN-I отговор в дебелото черво на мишка за насърчаване на производството на IL-22 от естествени лимфоцити (Фигура 2) [42] . IFN- и IFN- предотвратяват системна инфекция от NoV при мишки, но само IFN-λ контролира персистираща чревна инфекция, което предполага, че IFN-λ специфично инхибира чревния NoV [88]. По този начин IFN-λ играе важна роля в защитата на чревната лигавица от вирусна инфекция [57]. В допълнение, IFN-λ играе роля при различни вътреклетъчни и извънклетъчни бактериални инфекциозни заболявания, включително L. monocytogenes, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenza, Staphylococcus aureus, Salmonella enterica, Shigella и Mycobacterium tuberculosis [89]. Например, инфекция на плацента на мишка от Listeria monocytogenes доведе до повишаване на нивата на експресия на IFN-λ2/λ3 mRNA в плацентата, което показва, че IFN-III допринася за епителната защита от бактериална инфекция (Фигура 2) [90]. Рецепторът на витамин D (VDR) принадлежи към семейство ядрени рецептори, които са силно експресирани в тънките черва и дебелото черво и изпълняват критични роли в локалния и системния имунитет, защитата на гостоприемника и взаимодействията гостоприемник-микроб [91]. VD-VDR сигнализирането поддържа функцията на чревната бариера чрез различни механизми, като регулиране на експресията на протеини с плътна връзка, инхибиране на IEC апоптоза, насърчаване на автофагия в IEC и подобряване на възстановяването на лигавицата [91]. VDR има регулаторни ефекти както при бактериални, така и при вирусни чревни инфекции. Rong Lu и др. установено, че лизозимът е значително намален в клетките на Paneth от специфични за Paneth клетки VDR нокаутни (VDR∆PC) мишки, с намалено инхибиране на патогенния бактериален растеж и намален автофагичен отговор; VDR∆PC мишките имат засилено възпаление след инфекция със Salmonella и увреждането на техния автофагичен отговор води до отслабена защита срещу патогенна бактериална инвазия и насърчава чревно възпаление при мишки [92]. Чрез конструиране на нокаут мишки със специфична делеция на VDR в IEC (VDR∆IEC), клетки на Панет (VDR∆PC) и миелоидни клетки (VDR∆Lyz), Jilei Zhang et al. анализираха бактериалния и вирусния състав и метаболитите на всяка група мишки и установиха, че тъканно-специфичната делеция на VDR променя вирусната популация и функционално променя вирусния рецептор, което води до екологична дисрегулация, метаболитна дисфункция и риск от инфекция. Експресията на TLR3/7, NOD1/2 и NLR6 беше регулирана нагоре при нокаут мишки, а C-тип лектин рецептор 4L (CLR4L) беше значително регулиран нагоре (Фигура 2) [93]. Като цяло, значителните промени в рецепторите за разпознаване на образи (PRR) на условни VDR нокаут мишки показват въздействие на VDR върху чревната хомеостаза и експресията на PRRS. Липсата на VDR в клетките на Paneth може да доведе до вирусна дисрегулация, което може допълнително да доведе до нарушена функция на епителната бариера. Активирането на VDR има регулаторна роля във взаимодействията между ентеровирус и гостоприемник [91–93]. Това предполага, че VDR може да бъде потенциална цел за изследване на взаимодействията бактерия-вирус-гостоприемник.
3.2. Имунни и възпалителни сигнални пътища
Вродената имунна система координира широк спектър от PRRs, кодирани от зародишна линия, за да усети PAMPs и DAMPs [24,94]. PRRs се състоят главно от TLRs, С-тип лектинови рецептори, цитоплазмени ДНК сензори (т.е. циклични GMP-AMP синтази) и няколко други цитоплазмени рецептори, като RIG-I-подобни рецептори или Nod-подобни рецептори [24,95] . Типичните възпалителни везикули са цитоплазмени мултипротеинови комплекси, участващи във вътрешния имунитет, от решаващо значение за защитата и възстановяването на гостоприемника [96]. Те са основно събрани с нуклеотидни свързващи домейни и богати на левцин повторения (NLR) протеини, като NLRP1, NLRP3, NAIP и NLRP6 [62,97]. При активиране тези сензорни протеини набират пре-каспаза-1 директно или индиректно чрез адаптери ASC или NLRC4, което води до димеризация и активиране на каспаза-1. Впоследствие медиираната от каспаза обработка на про-интерлевкин (IL)-1, pro-IL-18 и порообразуващия протеин gasdermin D (GSDMD) води до съзряване и освобождаване и на тези цитокини като клетъчно изгаряне (Фигура 2) [97]. Има много проучвания за намеса на патогена в сигналните пътища на гостоприемника при респираторна коинфекция, като активиране на сигналната ос TLR2-MYD88-NLRP3, медиираща повишаване на IL-1 по време на коинфекция -инфекция с грипен вирус А и Streptococcus pneumoniae [98], като подобен механизъм съществува и в червата. По време на чревна патогенна бактериална инфекция вродените имунни клетки в мишките се активират и произвеждат IL-23 и IL-22, за да насърчат производството на антимикробен пептид и бактериалния клирънс. IL-36R сигнализирането насърчава IL-23/IL-22/антимикробен пептид и IL-6/IL-22/антимикробен пептид-медиирано инхибиране на чревна патогенна бактериална инфекция чрез интегриране на вродени и адаптивни имунни отговори (Фигура 2) [99]. TLR3 присъства в IECs и той разпознава вирусна инфекция и индуцира NF-κB сигнализиране и производство на IL-15 [67]. RV геномна dsRNA и нейният синтетичен аналог полиинозинова полицитидилова киселина (поли (I: C)) причиняват сериозно увреждане на лигавицата в тънките черва. При свързване с TLR3, dsRNA задейства секрецията на IL-15 от IECs, което нарушава хомеостазата на мукозата чрез действие върху CD8 + IEL [100]. Експресията на TLR3 в чревния епител корелира с RV чувствителността. Отделянето на вируси е значително повишено при TLR3 или Trif-дефицитни мишки в сравнение с контролите при експерименти с RV инфекция и експресията на провъзпалителни и антивирусни гени е намалена (Фигура 2) [101]. TLR3 сигнализирането упражнява двоен ефект върху чревната инфекция, като допринася не само за защитата на гостоприемника, но и за вирусната патогенеза. TLR4 се експресира на повърхността на различни фагоцитни клетки, включително макрофаги, моноцити от периферна кръв, неутрофили и DCs [24], или тип I "коса" FimH [58] или LPS, произведени от Грам-отрицателни бактерии, могат да стимулират TLR4 и да медиират низходящи NF-κB и MAPK сигнални пътища (Фигура 2) [102]. TLR5 разпознава екстрацелуларен флагелин и използва MyD88, за да инициира MAPK сигнализиране и активиране на NF-кВ, за да стимулира секрецията на цитокини и да предизвика възпалителен отговор за елиминиране на патогени [103]. Флагелинът на F4 ETEC индуцира TLR5-медиирана експресия на IL-17C в IECs и повишава експресията на антимикробни пептиди и плътно свързващи протеини по автокринен/паракринен начин, който насърчава защитата на мукозния гостоприемник срещу бактериална инфекция [24,104 ]. Освен това флагелинът активира активирането на IL-22 и IL-18 чрез TLR5/NLRC4 (Фигура 2) [62], задвижвайки IL-18-индуцирана апоптоза на вирусна инфекция, както и IL{{84} }индуцирана пролиферация [61], като по този начин инхибира вирусната инфекция. Беше установено, че епителните NAIP/NLRC4 възпалителни везикули предизвикват хетерогенна клетъчна смърт (включително каспаза-1-медиирана смърт от изгаряне и каспаза-8/-3 медиирана апоптоза) на IEC за намаляване на тъканното натоварване на STm , за насърчаване на експулсирането на чревни епителни клетки може да намали натоварването на STm чрез предизвикване на изгаряне на чревни епителни клетки или апоптоза и насърчаване на експулсирането на чревни епителни клетки, като по този начин облекчава индуцираното от TNF разрушаване на чревната епителна бариера (Фигура 2). Дефицитът на NAIP/NLRC4 води до повишени нива на TNF, разрушаване на чревната епителна бариера и нарушена тъканна регенерация при мишки [105]. NLRP6 възпалителните везикули участват в регулирането на секрецията на слуз, производството на антимикробен пептид, NF-κB, MAPK и IFN сигналните пътища и играят важна роля в защитата на гостоприемника [106]. NLRP6 изпълнява роли в различни клетки. В IECs NLRP6 усеща свързаните с микроби метаболити, образува ASC-зависими възпалителни везикули и насърчава освобождаването на IL-18 надолу по веригата и секрецията на антимикробни пептиди (Фигура 2) [96]. В червата NLRP6 регулира производството на IL-18, клетъчната функция и хомеостазата на флората и си сътрудничи с NLRP9 в защита срещу вируси [106]. В чашкообразни ооцити беше доказано, че NLRP6 регулира секрецията на слуз във възпалителна везикула и зависим от автофагията начин, за да предотврати инвазия от чревни бактерии [106,107]. По същия начин беше установено, че NLRP6 предотвратява ентеровирусна инфекция, с повишен вирусен товар при нокаут мишки, системно инфектирани с вирус на церебрален миокардит или MNV при Nlrp6 нокаут и контролни мишки. Показано е, че NLRP6 инхибира ентеровирусната инфекция през интерфероновия път чрез свързване с вирусна РНК чрез РНК-декапиращия ензим DHX15 [108]. Лиганди като двойноверижна РНК (dsRNA), произведени от много вируси, могат да взаимодействат с NLRP6, за да индуцират разделяне на фазата течност-течност (LLPS). Мутациите в положително заредена област на NLRP6 са от съществено значение за LLPs, което инхибира образуването на петна на NLRP6, индуцирано от dsRNA, разцепването на GSDMD и клетъчната смърт, и уврежда антимикробната защита при мишки [107]. IECs при бозайници могат да усетят вируса чрез MDA-5 и NLRP6, за да активират IFN сигнализиране от тип III или чрез TLR3, за да активират NF-κB сигнализиране [67]. RV специфично заразяват малките IECs на гостоприемника и са развили стратегии за антагонизиране на IFN и NF-κB сигналните пътища [109]. NLRP9 е специфично експресиран в IECs и ограничава RV инфекцията [110]. NLRP9b разпознава къси двойноверижни РНК фрагменти чрез декапиращия РНК ензим Dhx9 и взаимодейства със сплайс протеините ASC и каспаза-1, за да образува възпалителни везикулни комплекси, които насърчават IL-18 и индуцирана от гастрин D апоптоза [109] .
Супа от цистанче десертикола
3.3. Чревен автоимунитет: как чревната невронна мрежа е включена в патогенните инфекции
ENS контролира различни чревни физиологични функции като чревната подвижност, която може да бъде нарушена от индуцирана от инфекция невропатия или невронална клетъчна смърт [22,23]. Свързаните с червата неврони са тясно свързани с имунните клетки и непрекъснато наблюдават и регулират хомеостатичните функции на червата, включително подвижността и възприемането на хранителни вещества [111]. Бактериалните чревни инфекции могат да доведат до персистиращи възпалителни промени в червата, придружени от намаляване на броя на миентеричните неврони, причинени от NLRP6- и каспаза-11-медиирана апоптоза. Обратно, чревните миентерични макрофаги могат да реагират бързо на чревна инфекция, за да ограничат индуцираната от инфекция чревна невронална смърт чрез 2-адренергично-аргиназа 1-сигналния път на полиаминовата ос [111]. Инфекцията от различни патогени на чревния тракт, включително бактерии и паразити, индуцира защитен фенотип в макрофагите на чревния миентеричен слой, като по този начин играе роля в защитата на чревните невронни клетки и чревните физиологични функции по време на последващи инфекции [112]. Поддържането на тъканната хомеостаза и възстановяването на нараняванията в червата изисква комбинирано действие на множество типове клетки, включително епителни клетки, имунни клетки, стромални клетки и глиални клетки [23]. Глиалните и перицитите в червата са в близък контакт с васкуларните ендотелни клетки и заедно образуват чревно-съдовата бариера (GVB) [113]. Спадони и др. разкрива, че GVB координира навлизането на антигени и бактерии в кръвния поток; чревните глиални клетки могат да предават и получават сигнали от чревни неврони и IEC, за да поддържат GVB, който има дифузионна молекула, осем пъти по-голяма от кръвно-мозъчната бариера; Инфекцията с миши коремен тиф Salmonella подобрява сигналния път на -катенин в чревните епидермални клетки, но инхибира пътя на -катенин във васкуларните ендотелни клетки, което води до бактериално преминаване през GVB (Фигура 2) [114]. ENS е най-големият нервен орган извън мозъка и може да функционира до голяма степен автономно в отговор и адаптация към местни предизвикателства [115]. Инервационната система в стомашно-чревните тъкани е важна за поддържането на нормалната стомашно-чревна функция [23]. Стомашно-чревният тракт се инервира от чужди неврони от дорзалния коренов ганглий и вагусния ганглий и също се контролира от вградени неврони в мускулариса и субмукозата [22]. Сред тях, рецепторите за чревно увреждане (ноцицепторни неврони) са основните рецептори в стомашно-чревния тракт, когато се появят тези нарушения на висцерална болка и диария, задействайки възпалителни и защитни нервни рефлекси [116,117]. Рецепторите за увреждане са способни да взаимодействат с чревните микроби и чревните клетки и участват в регулирането на защитата на чревната лигавица. Установено е, че рецепторите за увреждане на дорзалния корен на ганглия се противопоставят на колонизацията, инвазията и чревното разпространение на STm. Рецепторът за нараняване регулира броя на свързаните с епител (FAE) М клетки на илеалния Peyer's patch (PP) и сегментирани филаментозни бактерии (SFB) чрез освобождаване на свързан с калцитонин ген пептид (CGRP), като по този начин ограничава инвазията на STm [116]. SFB е чревен микроорганизъм, който колонизира илеалните власинки и PP FAE, а SFB индуцира хистонови модификации в IECs в местата на мотиви, богати на рецептори на ретиноева киселина, за да насърчи свързаните с RA защити срещу патогенни бактериални инфекции в организма [118]. CGRP е невропептид, който регулира реакциите на неутрофилите и дендритните клетки в организма [119], регулира нивата на М-клетките и SFB в червата, за да предотврати инфекция със Salmonella, и играе ключова регулаторна роля в ILC2 хомеостазата и реакцията (Фигура 2) [120 ]. Тези открития разкриват важна роля на увреждащите рецепторни неврони при възприемането и защитата срещу чревни патогени.
Имунитетът на чревната лигавица играе ключова роля в поддържането на комменсалната флора и устойчивостта към чревни бактериални инфекции [23]. В миналото се смяташе, че тази роля се медиира главно от чревната имунна система и чревния епител, но скорошни проучвания посочиха, че ENS също може да играе важна роля [22]. IL-18 се очертава като ключов плейотропен цитокин за хомеостазата и защитата на гостоприемника в червата. В имунните клетки IL-18 е провъзпалителен цитокин, който е необходим за борба с инвазивни бактериални инфекции като STm. Въпреки това, IL-18 от епителен и имуноклетъчен произход няма защитен ефект срещу чревна STm инфекция [121]. Ентеричният нерв директно произвежда цитокина IL-18, който от своя страна повишава експресията на AMP в клетките с чаши, за да укрепи чревната бариера срещу бактериална инвазия [122]. За разлика от имунните клетки и епителните източници, невроните, експресиращи IL-18 без излишък, инструктират клетките с чаши да програмират производството на AMP, да подсилят стерилната интрамукозна бариера по време на хомеостазата и да помогнат за убиването на чревни патогени по време на инфекция (Фигура 2). ENS е ключов клон на вродения имунен отговор, не само за координиране на хомеостазата на мукозната бариера, но и срещу инвазивни бактериални инфекции [22].
3.4. Хранителен имунитет: Борбата за микронутриенти в интерфейса гостоприемник-патоген
Металните йони са едно от основните хранителни вещества в патогените и гостоприемниците. За да ограничи патогенната инфекция, вродената имунна система на гостоприемника е развила серия от механизми за ограничаване на използването на нейните метални йони от патогенни бактерии, процес, известен като „хранителен имунитет“ [123]. Следователно, патогенните бактерии също са развили механизми за ефективно противодействие на хранителния имунитет на гостоприемника, обикновено чрез използване на различни транспортни системи за транспортиране на метални йони в бактериалните клетки, за да задоволят изискванията за растеж на бактериите [124]. Способността на патогенните бактерии да се конкурират с коменсалните бактерии за хранителни вещества е от решаващо значение за тяхното оцеляване в червата [125]. По-рано вниманието беше насочено към това как ограничаването на металите инхибира бактериалния растеж, но има все повече доказателства, че домакините също използват токсичността на металите, за да отровят директно вътреклетъчните бактерии [126]. В допълнение към бактериите, много микроелементи играят ключова роля при вирусни инфекции. Например, цинкът инхибира процесите на ензимно разцепване на вирусна протеаза и полимераза, както и прикрепване на вируса, инфекция и обезглавяване, като същевременно играе регулаторна роля в Т-клетъчно медиирания антивирусен имунитет [127]. Хранителният имунитет е важен процес, който се нарушава по време на вирусно-бактериална коинфекция. Инфекцията с респираторен синцитиален вирус (RSV) насърчава растежа на биофилма на Pseudomonas aeruginosa (P. aeruginosa) чрез дисрегулация на трофичния имунитет и допълнително позволява апикално освобождаване на трансферин, като по този начин увеличава бионаличността на желязо за растежа на биофилма на P. aeruginosa in vivo и in vitro [128]. Респираторните вирусни инфекции нарушават регулацията на желязната хомеостаза на гостоприемника и насърчават вредни вторични бактериални инфекции. Това допринася за разбирането ни за механизмите на вирусно-бактериална коинфекция. Екстрацелуларните везикули също участват в трансграничен трофичен трансфер по време на бактериално-вирусна коинфекция [129]. Заемането на екологични ниши в инфекцията чрез конкуренция за метални йони е често срещана модалност при коинфекцията, но проучванията върху хранителния имунитет на чревните патогени са в начален стадий. Все още можем да извличаме информация от тях, за да придобием по-добра представа за взаимодействията на различни патогени в съпътстваща инфекция. Желязото участва в репликацията на ДНК и клетъчната пролиферация, като убива вируси чрез свързване на лактоферин и трансферин и взаимодействие с неутрофилите. Прекомерните нива на желязо могат да увеличат вирусната активност и степента на мутация на вирусите [126]. В допълнение към регулирането на нивата на желязото в отделните клетки за контролиране на произведената от желязо цитотоксичност, регулирането на разпределението на желязото също е вроден имунен механизъм, който се съпротивлява на инвазията на патогени в организмите. Ефекторът на STm, SpvB, кодиран от pSLT, регулира оста хепцидин-феропортин през пътя IL-6/JAK/STAT3, което води до намаляване на клетъчните транспортери на желязо, транспортиращи феритин и влошаване на дисрегулацията на системния метаболизъм на желязото (Фигура 2 ). В същото време SpvB насърчава производството на провъзпалителни молекули, свързани с възпалителна клетъчна инфилтрация чрез високо регулиране на TREM-1 сигналния път [130,131]. Подобен механизъм е наличен при ентеровирусните инфекции. Инфекцията с Coxsackievirus B3 (CVB3) на Balb/c мишки индуцира диференциална регулация на генната експресия на металотионеин (MT1), двувалентен метален транспортер 1 (DMT1) и хепцидин в червата и черния дроб, което води до повишаване на мед/цинк (Cu /Zn) в серума [132]. Намаляването на нивата на свободното желязо чрез добавяне на екзогенен липокалин 2, хелатиращ желязо протеин на гостоприемника, намалява бактериалното натоварване по време на вирусно-бактериална коинфекция [129]. На границата между гостоприемник и патоген, калмодулинът упражнява антимикробни ефекти чрез конкуренция или хелатиране на патогенния цинк и манган, инактивиране на патогени и отслабване на защитата им срещу имунните отговори на гостоприемника [133]. В някои случаи патогените са развили способността да се конкурират с медиираното от калмодулин чревно метално гладуване. STm преодолява медиираното от калпротектин цинково хелиране чрез експресиране на цинков транспортен протеин с висок афинитет (ZnuACB), което позволява на STm да пролиферира нормално в лицето на чревно възпаление и да изпревари коменсалните бактерии [134]. Повечето бактерии, като E. coli, Salmonella и Brucella, поемат цинк и противодействат на дефицита на цинк чрез системата за поемане на ZnuACB [135]. Междувременно STm използва същата стратегия, за да избегне изолирането на манган от калмодулин. Способността на патогена да придобива манган, от своя страна, насърчава функцията на SodA и KatN, ензими, които използват метали като кофактори за детоксикация на реактивни кислородни видове. Тази зависима от манган активност на SodA позволява на бактериите да избегнат убиване на неутрофили, медиирано от калпротектин и реактивни кислородни видове (Фигура 2). По този начин, придобиването на манган позволява на STm да преодолее антимикробната защита на гостоприемника и поддържа неговия конкурентен растеж в червата [133]. В допълнение към пасивната резистентност към хранителния имунитет на гостоприемника, вирусът също играе активна роля в насърчаването на инфекция чрез модулиране на определени йони. В клетъчни линии и органи, подобни на човешки черва, RV инфектира част от IECs и заразените клетки освобождават аденозин 50 -дифосфат (ADP), който активира P2Y1 пуринергичните рецептори в околните клетки, което води до повишени вътреклетъчни концентрации на калциеви йони, които насърчават собствената репликация на вируса. Беше показано, че RV може да използва паракринния пуринергичен сигнален път на клетките за генериране на междуклетъчни калциеви вълни, които усилват дисрегулацията на IECs и променят стомашно-чревната физиология на заразените индивиди, предизвиквайки диария (Фигура 2) [136].
ползи от добавката Cistanche-увеличаване на имунитета
Щракнете тук, за да видите продуктите Cistanche Enhance Imunity
【Попитайте за повече】 Имейл:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692
3.5. Чревната микробиота и ко-инфекциите: комплексно взаимодействие
Червата на бозайниците са обитавани от трилиони микроорганизми, повечето от които са бактерии, които са еволюирали заедно със своите гостоприемници в симбиотична връзка. Основна функция на микробиотата е да защитава червата от екзогенни патогени и потенциално вредни ендогенни микроорганизми чрез няколко механизма, включително пряка конкуренция за ограничени хранителни вещества и модулиране на имунния отговор на гостоприемника [137]. Основният принос на микробиотата към гостоприемника включва храносмилане и доставяне на въглехидрати, производство на витамини, развитие на свързани с червата лимфоидни тъкани, поляризация на чревно-специфичния имунен отговор и предотвратяване на колонизация на патогени. На свой ред, чревният имунен отговор, предизвикан от комменсалната флора, регулира състава на микробиотата. Въпреки това, реципрочната връзка между гостоприемника и микробиотата се нарушава, когато патогените нахлуят. Структурата, както и изобилието на чревния микробиом се променят, което може да причини инхибиращи или улесняващи ефекти върху патогена [137]. Разбирането на взаимодействията на бактериално-вирусната коинфекция в микробиома на червата може да помогне за разработването на стратегии за манипулиране на микробиома за борба с инфекциозни заболявания [125]. Коинфекцията с чревни патогени влияе върху промените в изобилието на микроби, свързани с единични инфекции. Шилу Матю и др. оценяват състава на чревната микробиота при деца, заразени с два основни вируса, RV и NoV, и две патогенни бактерии, EAEC и EPEC, самостоятелно или при коинфекции. Резултатите показват, че изобилието от семейство Bifidobacterium като пробиотици нараства с тежестта на смесените вирусно-бактериални инфекции. Относителният брой на бифидобактериите е значително намален при RV и NoV инфекции и още повече при коинфектирани патогенни E. coli. Въпреки че смесените EAEC инфекции доведоха до значителни разлики в микробиотата в сравнение с вирусни инфекции самостоятелно или смесени EPEC инфекции, ко-инфекциите на двете патогенни E. coli изострят клиничните симптоми при деца [13].
Чревната микробиота влияе върху репликацията на вируса в стомашно-чревния тракт и системното предаване. Sharon K. Kuss и др. изчисти чревната флора на мишки с антибиотици и впоследствие ги зарази с PV. Установено е, че смъртността е по-висока при нелекуваните мишки, отколкото при мишките, лекувани с антибиотици, и че повторното въвеждане на фекални бактерии в групата мишки, лекувани с антибиотици, засилва PV заболяването. Тези резултати предполагат, че мишки, съдържащи микробиота, поддържат PV репликация по-ефективно от мишки без микробиота (Фигура 2) [55]. Свързването на PV към специфични свързани с микроби повърхностни полизахариди подобрява топлинната стабилност на вируса и прикрепването към клетките гостоприемници. Вирусът може да е еволюирал да използва чревни микроби на най-подходящите места за предаване като стимули за репликация [52,56]. В същия дух, антибиотиците предотвратяват персистираща MNoV инфекция, ефект, който е обърнат от попълването на бактериалната микробиота. Антибиотиците не предотвратяват тъканна инфекция или засягат системната вирусна репликация, но са особено ефективни в червата. Антивирусните цитокини интерферон λ рецептор, Ifnlr1 и транскрипционните фактори Stat1 и Irf3 са необходими за антибиотиците за предотвратяване на вирусната персистенция. По този начин бактериалната микробиота насърчава устойчивостта на ентеровирус по начин, който се противодейства от специфични компоненти на вродената имунна система [49]. Ентеровирусната група също играе важна роля в поддържането на чревната хомеостаза. Допълването със специфични вируси може да помогне на мишки с имунна недостатъчност да подобрят способността си да се заразят с ентеровирусна инфекция и тази резистентност към инфекция може да се прехвърля между гостоприемниците чрез страничното предаване на комменсалната флора. Резултатите подчертават ролята на ентеровирусите в резистентността към чревни инфекции и помагат да се изследват механизмите на взаимодействията между ентеровирусната група и гостоприемника [41]. Инфекцията Nov предпазва червата от нараняване чрез предизвикване на IFN-I отговор в дебелото черво на мишката, където IFN-I действа върху IEC, за да увеличи дела на CCR2-зависимите макрофаги и IL- 22-продуциращи естествени лимфоцити, като по този начин насърчава pSTAT3 сигнализирането в IEC. MNV инфекцията играе защитна роля при индуцирано от DSS чревно увреждане и чревна инфекция, причинена от Citrobacter rhamnosus (Фигура 2) [42,138].
4. Изводи
Доказано е, че бактериални и вирусни коинфекции могат да възникнат на множество места, включително дихателните пътища и чревния тракт. Чревният тракт е сложна и сложна среда, която е допълнително усложнена от патогенни стимули и включва различни аспекти. Нововъзникващите технологии като високопроизводително секвениране (метагеномика, метаболомика, металомика и др.) ни позволяват да разберем чревните патогенни инфекции от цялостна гледна точка; органоидните модели симулират чревната среда по-реалистично, отколкото клетките сами в тестовете за инфекция, а едноклетъчното секвениране осигурява задълбочено разбиране на вътреклетъчното развитие от клетъчна гледна точка. В заключение, изследването на чревната патогенна коинфекция навлиза в нова и по-всеобхватна фаза, но има още работа, която трябва да се извърши за по-нататъшно изясняване на механизмите на бактериално-вирусно-чревни взаимодействия. Чрез фокусиране върху взаимодействията патоген-патоген и патоген-приемник, а не само върху патогена, е възможно да се използват тези пътища за идентифициране на нови терапевтични цели.
Препратки
1. Чен, К.; Wang, LP; Ю, JX; Чен, X.; Wang, RN; Янг, XZ; Zheng, SF; Ю, Ф.; Джан, ZK; Liu, SJ; et al. Разпространение на ентеропатогени при амбулаторни пациенти с остра диария от градски и селски райони, Югоизточен Китай, 2010–2014 г. Am. J. Trop. Med. Hyg. 2019, 101, 310–318. [CrossRef] [PubMed]
2. Ли, LL; Лиу, Н.; Humphries, EM; Ю, JM; Li, S.; Линдзи, BR; Stine, OC; Duan, ZJ Етиология на диарийното заболяване и оценка на вирусно-бактериална коинфекция при деца под 5-годишна възраст в Китай: Съвпадащо проучване на случай-контрола. Clin. Microbiol. заразявам. 2016, 22, 381.e9–381.e16. [CrossRef]
3. Джан, SX; Zhou, YM; Xu, W.; Tian, LG; Чен, JX; Чен, SH; Dang, ZS; Gu, WP; Ин, JW; Серано, Е.; et al. Въздействие на коинфекции с чревни патогени върху деца, страдащи от остра диария в югозападен Китай. заразявам. дис. Бедност 2016, 5, 64. [CrossRef] [PubMed]
4. Шривастава, АК; Кумар, С.; Мохакуд, NK; Суар, М.; Sahu, PS Множество етиологии на инфекциозна диария и съпътстващи инфекции в педиатрично амбулаторно скринингово проучване в Odisha, Индия. Чревен патоген. 2017, 9, 16. [CrossRef] [PubMed]
5. Аранго Дуке, Г.; Acevedo Ospina, HA Разбиране на коинфекцията TGEV-ETEC през призмата на протеомиката: Разказ за диарията по свинете. Протеом. Clin. Приложение 2018, 12, e1700143. [CrossRef]
6. Джао, ЗП; Янг, З.; Лин, WD; Уанг, Уайоминг; Янг, Дж.; Джин, WJ; Qin, AJ Степента на коинфекция за вируси на диария при прасенца в Китай и генетичната характеристика на вируса на епидемичната диария по свинете и кобувируса по свинете. Acta Virol. 2016, 60, 55–61. [CrossRef]
7. Ся, Л.; Дай, Л.; Жу, Л.; Hu, W.; Yang, Q. Протеомен анализ на IPEC-J2 клетки в отговор на коинфекция от трансмисивен гастроентеритен вирус по свинете и ентеротоксигенен Escherichia coli K88. Протеом. Clin. Приложение 2017, 11, 1600137. [CrossRef]
8. Уатанабе, TTN; Дъбови, EJ; Evans, DE; Langohr, IM; Ferracone, J.; Ezelle, LB; Del Piero, F. Избухване на кучешки парвовирус 2b и инфекция с Clostridium difficile при азиатски видри с малки нокти. J. Vet. диагностика разследване. 2020, 32, 226–229. [CrossRef]
9. Бхатараи, В.; Sharma, S.; Rijal, KR; Banjara, MR Коинфекция с Campylobacter и ротавирус при деца под 5- години с остър гастроентерит в Непал по време на 2017-2018. BMC Pediatr. 2020, 20, 68. [CrossRef]
10. Мур, доктор по медицина; Jaykus, LA Взаимодействия между вирус и бактерия: Последици и потенциал за приложните и селскостопанските науки. Вируси 2018, 10, 61. [CrossRef]
11. Азеведо, М.; Mullis, L.; Agnihothram, S. Вирусна и бактериална коинфекция и нейните последици. SciFed Virol. Рез. J. 2017, 1. [CrossRef]
12. Уанг, Дж.; Xu, Z.; Ниу, П.; Zhang, C.; Джан, Дж.; Гуан, Л.; Кан, Б.; Дуан, З.; Ma, X. PCR анализ с мултиплексна обратна транскрипция с две тръби за едновременно откриване на вирусни и бактериални патогени на инфекциозна диария. Biomed. Рез. Вътр. 2014, 2014, 648520. [CrossRef] [PubMed]
13. Матю, С.; Smatti, MK; Ал Ансари, К.; Насрала, GK; Ал Тани, АА; Yassine, HM Смесени вирусно-бактериални инфекции и техните ефекти върху чревната микробиота и клиничните заболявания при деца. Sci. Rep. 2019, 9, 865. [CrossRef]
14. Ли, HY; Li, BX; Liang, QQ; Джин, XH; Танг, Л.; Динг, QW; Уанг, ZX; Wei, ZY Свинската делта коронавирусна инфекция променя бактериалните общности в дебелото черво и изпражненията на новородени прасенца. Microbiology Open 2020, 9, e1036. [CrossRef] [PubMed]
15. Сабей, Калифорния; Песен, SJ; Jolles, A.; Найт, Р.; Ezenwa, VO Коинфекцията и продължителността на инфекцията определят как патогените влияят на микробиотата на червата на африканския бивол. ISME J. 2021, 15, 1359–1371. [CrossRef]
16. Moyo, SJ; Коммедал, О.; Бломберг, Б.; Ханевик, К.; Tellevik, MG; Maselle, SY; Langeland, N. Цялостен анализ на разпространението, епидемиологичните характеристики и клиничните характеристики на моноинфекция и коинфекция при диарийни заболявания при деца в Танзания. Am. J. Epidemiol. 2017, 186, 1074–1083. [CrossRef]
17. Бейн, CC; Mowat, AM Макрофаги в чревната хомеостаза и възпаление. Immunol. Rev. 2014, 260, 102–117. [CrossRef] [PubMed]
18. Thoo, L.; Ноти, М.; Кребс, П. Запазете спокойствие: чревната бариера на границата на мира и войната. Клетъчна смърт Dis. 2019, 10, 849. [CrossRef]
19. Allaire, JM; Crowley, SM; Право, ХТ; Chang, SY; Ко, HJ; Vallance, BA Чревният епител: централен координатор на мукозния имунитет. Тенденции Immunol. 2018, 39, 677–696. [CrossRef] [PubMed]
20. Peng, J.; Танг, Й.; Huang, Y. Здраве на червата: Резултатите от микробните и лигавичните имунни взаимодействия при прасетата. Anim. Nutr. 2021, 7, 282–294. [CrossRef] [PubMed]
21. Мецгер, RN; Krug, AB; Eisenacher, K. Чувстване на ентеричен виром - неговата роля в чревната хомеостаза и имунитета. Вируси 2018, 10, 146. [CrossRef] [PubMed]
22. Бринкман, DJ; Тен Хоув, AS; Vervoordeldonk, MJ; Luyer, MD; de Jonge, WJ Невроимунни взаимодействия в червата и тяхното значение за чревния имунитет. Клетки 2019, 8, 670. [CrossRef] [PubMed]
23. Ю, ББ; Mazmanian, SK Ентералната мрежа: взаимодействия между имунната и нервната система на червата. Имунитет 2017, 46, 910–926. [CrossRef] [PubMed]
24. Ся, П.; Wu, Y.; Лиан, С.; Ян, Л.; Менг, X.; Дуан, Q.; Zhu, G. Напредък на изследванията върху сигналната трансдукция на Toll-подобен рецептор и неговата роля в антимикробните имунни отговори. Приложение Microbiol. Биотехнология. 2021, 105, 5341–5355. [CrossRef]
25. Содерхолм, Австрия; Pedicord, VA Чревни епителни клетки: В интерфейса на микробиотата и мукозния имунитет. Имунология 2019, 158, 267–280. [CrossRef]
26. Клей, Пенсилвания; Дъфи, Масачузетс; Rudolf, VHW Приоритетните ефекти в рамките на гостоприемника и времето на епидемията определят тежестта на епидемията при коинфектирани популации. Proc. Biol. Sci. 2020, 287, 20200046. [CrossRef]
27. McCullers, JA Предотвратяване и лечение на вторични бактериални инфекции с антивирусни средства. Антивирусна. Там. 2011, 16, 123–135. [CrossRef]
28. Хънтър, П. Коинфекция: Когато цялото може да бъде по-голямо от сумата: Комплексната реакция към коинфекция на различни патогени може да генерира различни симптоми. EMBO Rep. 2018, 19, e46601. [CrossRef]
29. Ши, З.; Gewirtz, AT Заедно завинаги: бактериално-вирусни взаимодействия при инфекция и имунитет. Вируси 2018, 10, 122. [CrossRef]
30. Almand, EA; Moore, MD; Jaykus, LA Взаимодействия вирус-бактерия: Нововъзникваща тема при човешката инфекция. Вируси 2017, 9, 58. [CrossRef]
31. Ся, Л.; Дай, Л.; Ю, К.; Yang, Q. Устойчива трансмисивна вирусна инфекция на гастроентерит подобрява ентеротоксигенната адхезия на Escherichia coli K88 чрез насърчаване на епителен-мезенхимален преход в чревните епителни клетки. J. Virol. 2017, 91, 1–12. [CrossRef] [PubMed]
32. AM, DIB; Petrone, G.; Конте, депутат; Сеганти, Л.; Ammendolia, MG; Тинари, А.; Iosi, F.; Маркети, М.; Superti, F. Инфекцията на човешки ентероцит-подобни клетки с ротавирус повишава инвазивността на Yersinia enter ocolitica и Y. pseudotuberculosis. J. Med. Microbiol. 2000, 49, 897–904. [CrossRef]
33. Донг, Дж.; Джан, Д.; Li, J.; Liu, Y.; Джоу, С.; Янг, Й.; Xu, N.; Янг, Q.; Ai, X. Genistein инхибира патогенезата на Aeromonas hydro Phila чрез прекъсване на медиираното от Quorum Sensing образуване на биофилм и производството на аеролизин. Преден. Pharmacol. 2021, 12, 753581. [CrossRef] [PubMed]
34. Бертучо, М.; Пичерно, И.; Scoglio, ME Прилепване на щамове Aeromonas hydrophila към човешки клетки, подобни на ентероцити, предварително инфектирани с ротавирус. J. Предишна Med. 2012, 53, 165–168.
35. Кравчик-Балска, А.; Ladziak, M.; Burmistrz, M.; Scibek, K.; Kallipolitis, BH РНК-медииран контрол в Listeria monocytogenes: Прозрения в регулаторните механизми и ролите в метаболизма и вирулентността. Преден. Microbiol. 2021, 12, 622829. [CrossRef] [PubMed]
36. Суперти, Ф.; Petrone, G.; Пизани, С.; Морели, Р.; Ammendolia, М.; Seganti, L. Суперинфекция от Listeria monocytogenes на култивирани човешки ентероцитни клетки, инфектирани с полиовирус или ротавирус. J. Med. Microbiol. 1996, 185, 131–137. [CrossRef]
37. Pathinayake, PS; Hsu, AC; Wark, PA Вроден имунитет и укриване на имунната система от ентеровирус 71. Вируси 2015, 7, 6613–6630. [CrossRef] [PubMed]
38. Насри, Д.; Буслама, Л.; Пилет, С.; Bourlet, T.; Ауни, М.; Pozzetto, B. Основна обосновка, настоящи методи и бъдещи насоки за молекулярно типизиране на човешки ентеровирус. Експерт преп. мол. диагностика 2007, 7, 419–434. [CrossRef]
39. Бартън, Испания; Бяло, DW; Кателин, JS; Брет-МакКлелан, Калифорния; Енгъл, М.; Даймънд, MS; Милър, VL; Латентността на Virgin, HWt Herpesvirus осигурява симбиотична защита от бактериална инфекция. Nature 2007, 447, 326–329. [CrossRef]
40. MacDuff, DA; Рийс, ТА; Kimmey, JM; Weiss, LA; Песен, C.; Джан, X.; Камбал, А.; Дуан, Е.; Carrero, JA; Boisson, B.; et al. Фенотипно допълване на генетичен имунодефицит чрез хронична херпесвирусна инфекция. Elife 2015, 4, e04494. [CrossRef]
41. Ингъл, Х.; Лий, С.; Ai, Т.; Orvedahl, A.; Роджърс, Р.; Zhao, G.; Sullender, М.; Питърсън, ST; Лок, М.; Liu, TC; et al. Вирусното допълване на имунодефицита осигурява защита срещу чревни патогени чрез интерферон-ламбда. Нац. Microbiol. 2019, 4, 1120–1128. [CrossRef] [PubMed]
42. Нийл, JA; Matsuzawa-Ishimoto, Y.; Kernbauer-Holzl, E.; Шустер, SL; Сота, С.; Вензон, М.; Dallari, S.; Галвао Нето, А.; Hine, A.; Hudesman, D.; et al. IFN-I и IL-22 медиират защитните ефекти на чревната вирусна инфекция. Нац. Microbiol. 2019, 4, 1737–1749. [CrossRef]
43. Бок, К.; Приходко, В.Г.; Грийн, Кентъки; Sosnovtsev, SV Апоптозата в миши норовирус-инфектирани RAW264.7 клетки е свързана с понижаване на регулацията на сурвивин. J. Virol. 2009, 83, 3647–3656. [CrossRef] [PubMed]
44. Андино, А.; Hanning, I. Salmonella enterica: Разлики в оцеляването, колонизацията и вирулентността между сероварите. Sci. World J. 2015, 2015, 520179. [CrossRef]
45. Агнихотрам, SS; Basco, MD; Mullis, L.; Foley, SL; Харт, ME; Сунг, К.; Azevedo, MP Инфекцията на миши макрофаги от Salmonella enter Serovar Heidelberg блокира инфекциозността на миши норовирус и индуцираната от вирус апоптоза. PLoS ONE 2015, 10, e0144911. [CrossRef] [PubMed]
46. Ериксън, Аляска; Йесудхасан, PR; Майер, MJ; Нарбад, А.; Зима, SE; Pfeiffer, JK Бактериите улесняват чревната вирусна коинфекция на клетките на бозайниците и насърчават генетичната рекомбинация. Клетъчен гостоприемник микроб 2018, 23, 77–88.e75. [CrossRef]
47. Wachsman, MB; Кастилия, В.; Холгадо, APdR; Torres, RAD; Sesma, F.; Coto, CE Enterocin CRL35 инхибира късните етапи на репликацията на HSV-1 и HSV-2 in vitro. Антивирусна. Рез. 2003, 58, 17–24. [CrossRef]
48. Paquette, SJ; Reuter, T. Escherichia coli: физиологични улики, които включват синтеза на антимикробни молекули. ветеринарен лекар Sci. 2020, 7, 184. [CrossRef]
49. Болдридж, М.; Ница, Т.; McCune, B.; Yokoyama, C.; Камбал, А.; Wheadon, М.; Даймънд, М.; Иванова, Ю.; Артьомов, М.; Virgin, H. Commensal микроби и интерферон-λ определят персистенцията на ентерична миша норовирусна инфекция. Наука 2015, 347, 266–269. [CrossRef]
50. Роу, ХМ; Мелиопулос, Вирджиния; Айвърсън, А.; Bomme, P.; Шулц-Чери, С.; Rosch, JW Директните взаимодействия с грипа насърчават бактериалната адхезия по време на респираторни инфекции. Нац. Microbiol. 2019, 4, 1328–1336. [CrossRef]
51. Доминго, Е.; Holland, J. РНК вирусни мутации и годност за оцеляване. Annu. Rev. Microbiol. 1997, 51, 151–178. [CrossRef] [PubMed]
52. Джоунс, MK; Уатанабе, М.; Жу, С.; Грейвс, CL; Keyes, LR; Грау, KR; Gonzalez-Hernandez, MB; Iovine, NM; Wobus, CE; Vinje, J.; et al. Ентеричните бактерии насърчават човешка и миша норовирусна инфекция на B клетки. Наука 2014, 346, 755–759. [CrossRef]
53. Миура, Т.; Сано, Д.; Суенага, А.; Йошимура, Т.; Фузава, М.; Накагоми, Т.; Накагоми, О.; Okabe, S. Хисто-кръвна група антиген-подобни вещества на човешки чревни бактерии като специфични адсорбенти за човешки норовируси. J. Virol. 2013, 87, 9441–9451. [CrossRef]
54. Бергер, Аляска; Yi, H.; Kearns, DB; Mainou, BA Бактериите и компонентите на бактериалната обвивка повишават термостабилността на реовирусите на бозайниците. PLoS Pathog. 2017, 13, e1006768. [CrossRef]
55. Кус, С.; Бест, Г.; Etheredge, C.; Pruijssers, A.; Frierson, J.; Хупър, Л.; Dermody, T.; Pfeiffer, J. Чревната микробиота насърчава репликацията на чревния вирус и системната патогенеза. Наука 2011, 334, 249–252. [CrossRef]
56. Робинсън, CM; Йесудхасан, PR; Pfeiffer, JK Свързването на бактериален липополизахарид повишава стабилността на вириона и насърчава годността на чревния вирус в околната среда. Клетъчен гостоприемник микроб 2014, 15, 36–46. [CrossRef]
57. Роша-Перейра, Ж.; Джейкъбс, С.; Noppen, S.; Вербекен, Е.; Michiels, T.; Neyts, J. Interferon lambda (IFN-lambda) ефективно блокира предаването на норовирус в миши модел. Антивирусна. Рез. 2018, 149, 7–15. [CrossRef] [PubMed]
58. Ашкар, АА; Mossman, KL; Coombes, BK; Gyles, CL; Mackenzie, R. FimH адхезин от фимбрии тип 1 е мощен индуктор на вродени антимикробни отговори, които изискват сигнализиране на TLR4 и интерферон тип 1. PLoS Pathog. 2008, 4, e1000233. [CrossRef]
59. Неделкович, М.; Sastre, DE; Sundberg, EJ Бактериална жгутикова нишка: Супрамолекулярна многофункционална наноструктура. Вътр. J. Mol. Sci. 2021, 22, 7521. [CrossRef] [PubMed]
60. Сео, Х.; Дуан, Q.; Zhang, W. Ваксини срещу гастроентерит, настоящ напредък и предизвикателства. Чревни микроби 2020, 11, 1486–1517. [CrossRef] [PubMed]
61. Джан, Б.; Chassaing, B.; Shi, Z.; Учияма, Р.; Джан, З.; Денинг, TL; Крауфорд, SE; Pruijssers, AJ; Iskarpatyoti, JA; Estes, MK; et al. Вирусна инфекция. Превенция и лечение на ротавирусна инфекция чрез TLR5/NLRC4-медиирано производство на IL-22 и IL-18. Science 2014, 346, 861–865. [CrossRef] [PubMed]
62. Карвальо, ФА; Налбантоглу, И.; Aitken, JD; Учияма, Р.; Su, Y.; Дохо, GH; Виджай-Кумар, М.; Gewirtz, AT Цитозолният флфлагелинов рецептор NLRC4 предпазва мишките от мукозни и системни предизвикателства. Мукозен имунол. 2012, 5, 288–298. [CrossRef]
63. Peng, JY; Шин, DL; Li, G.; Wu, NH; Herrler, G. Зависеща от времето вирусна интерференция между грипен вирус и коронавирус при инфекция на диференцирани епителни клетки на дихателните пътища на свинете. Вирулентност 2021, 12, 1111–1121. [CrossRef] [PubMed]
64. Ся, П.; Лиан, С.; Wu, Y.; Ян, Л.; Quan, G.; Zhu, G. Цинкът е важен сигнал между царствата между гостоприемника и микроба. ветеринарен лекар Рез. 2021, 52, 39. [CrossRef] [PubMed]
65. Джан, С.; Liu, Y.; Чен, С.; Qiao, Y.; Zheng, Y.; Xu, М.; Wang, Z.; Hou, J.; Wang, J.; Fan, H. Ефекти от интраназалната инфекция с вируса на псевдобеса AH02LA върху микробната общност и имунния статус в илеума и дебелото черво на прасенцата. Вируси 2019, 11, 518. [CrossRef]
66. Мартенс, ЕК; Нойман, М.; Desai, MS Взаимодействия на коменсални и патогенни микроорганизми с бариерата на чревната лигавица. Нац. Rev. Microbiol. 2018, 16, 457–470. [CrossRef]
67. Сегрист, Е.; Cherry, S. Използване на различни моделни системи за дефиниране на защитата на чревния епител към ентерични вирусни инфекции. Клетъчен гостоприемник микроб 2020, 27, 329–344. [CrossRef]
68. Ранхотра, HS; Фланиган, KL; Смел, М.; Mukherjee, S.; Лукин, DJ; Хирота, SA; Mani, S. Медиирана от ксенобиотични рецептори регулация на функцията на чревната бариера и вродения имунитет. Nucl. Рецепт. Рез. 2016, 3, 101199. [CrossRef]
69. О'Тул, РФ; Шукла, SD; Walters, EH Дали повишената експресия на рецептора на гостоприемниковата клетка осигурява връзка между бактериалната адхезия и хроничното респираторно заболяване? J. Превод. Med. 2016, 14, 304. [CrossRef] [PubMed]
70. Айзенрайх, В.; Рудел, Т.; Heesemann, J.; Goebel, W. Как вирусните и вътреклетъчните бактериални патогени препрограмират метаболизма на клетките гостоприемници, за да позволят тяхната вътреклетъчна репликация. Преден. клетка. заразявам. Microbiol. 2019, 9, 42. [CrossRef]
71. Мейнард, Северна Дакота; Gutschow, MV; Бреза, EW; Covert, MW Вирусът е метаболитен инженер. Биотехнология. J. 2010, 5, 686–694. [CrossRef] [PubMed]
72. Елментайте, Р.; Кумасака, Н.; Робъртс, К.; Флеминг, А.; Дан, Е.; Кинг, HW; Клещевников, В.; Дабровска, М.; Причард, С.; Болт, Л.; et al. Клетки на човешкия чревен тракт, картографирани в пространството и времето. Nature 2021, 597, 250–255. [CrossRef] [PubMed]
73. Wilen, C.; Лий, С.; Hsieh, L.; Орчард, Р.; Desai, C.; Hykes, B.; МакАластър, М.; Балс, Д.; Feehley, T.; Brestoff, J.; et al. Тропизмът за туфтови клетки определя имунната промоция на норовирусната патогенеза. Наука 2018, 360, 204–208. [CrossRef] [PubMed]
74. Mabbott, NA; Donaldson, DS; Ohno, H.; Уилямс, IR; Mahajan, A. Microfold (M) клетки: Важни постове за имунологично наблюдение в чревния епител. Мукозен имунол. 2013, 6, 666–677. [CrossRef]
75. Шима, Х.; Уатанабе, Т.; Фукуда, С.; Фукуока, С.; Охара, О.; Ohno, H. Нова мукозна ваксина, насочена към М клетките на пластира на Peyer, индуцира защитни антиген-специфични IgA отговори. Вътр. Immunol. 2014, 26, 619–625. [CrossRef]
76. Накамура, Й.; Мимуро, Х.; Kunisawa, J.; Фурусава, Й.; Такахаши, Д.; Fujimura, Y.; Кайшо, Т.; Кийоно, Х.; Hase, K. Microfold клетъчно-зависимият антигенен транспорт облекчава инфекциозния колит чрез индуциране на антиген-специфичен клетъчен имунитет. Мукозен имунол. 2020, 13, 679–690. [CrossRef]
77. Бел, С.; Pendse, M.; Wang, Y.; Li, Y.; Рун, К.; Hassell, B.; Леал, Т.; Уинтър, С.; Ксавие, Р.; Hooper, L. Paneth клетки секретират лизозим чрез секреторна аутофагия по време на бактериална инфекция на червата. Наука 2017, 357, 1047–1052. [CrossRef]