Вродена и адаптивна имунна памет: Еволюционен континуум в реакцията на гостоприемника към патогени (част 2)

За да научите повече информация, моля свържете сеdavid.wan@wecistanche.com

Централна срещу тъканна вродена имунна памет

За да разберем механизмите, отговорни за индуцирането на обучен имунитет, трябва да дефинираме двете нива, на които действа обученият имунитет. Първото ниво е представено от клетъчните популации, подложени на препрограмиране (напр.прогенитори на хематопоетични стволови клетки;вижте по-долу), а второто ниво са вътреклетъчните процеси, отговорни за препрограмирането на всяка клетка (напр. епигенетично и метаболитно препрограмиране на клетката; вижте Епигенетичните механизми, медиират индукция на вродена имунна памет).

Тъй като огромното мнозинство от миелоидните клетки, като моноцити, гранулоцити и дендритни клетки, са краткотрайни, възниква въпросът как вродените имунни клетки поддържат и разпространяват наблюдавания фенотип на вродена имунна памет извън техния собствен живот за период от до 3 месеца и повече. Няколко основополагащи проучвания хвърлиха светлина върху някои от механизмите, допринасящи за тези процеси. По-конкретно, беше показано, че системното приложение на компонента на гъбичната клетъчна стена -глюкан води до модулиране на транскриптомните, метаболомните и функционалните свойства на каскадата на хематопоетичните прогенитори в костния мозък, като от своя страна генерира повече миелоидни клетки с по-бърза кинетика при за сметка на лимфоидната линия (Mitroulis et al, 2018). Механично, тези ефекти се приписват на IL1 и GM-CSF сигнални събития, с индуциране на метаболизма на холестерола и засилена гликолиза, водещи до по-стабилно производство на миелоидни ефекторни клетки приLPS повторно предизвикателство. Подобни проучвания при мишки, инжектирани с BCG, демонстрират ефекта от ваксинацията върху ремоделирането на миелопоезата, което от своя страна медиира подобрената вродена защита на гостоприемника срещу микобактерии (Kaufmann et al., 2018). Нещо повече, в модел на индуцирано от диета с високо съдържание на мазнини вродено имунно обучение са показани подобни ефекти върху миелопоезата, подчертавайки потенциално вредните ефекти от начина на живот върху реактивността на имунната система, което поне отчасти обяснява наблюдаваните явни фенотипове на имунна активация при индивиди със затлъстяване (Christ et al., 2018).

Досега проучванията са изяснили само ефектите от системно прилаганите тренировъчни стимули. Въпреки това, физиологично, локалното вродено имунно обучение изглежда много вероятно, тъй като белите дробове, лигавиците или кожата са редовно изложени на широк спектър от микробни съставки. Наистина, вроденото имунно обучение може да бъде индуцирано в модел за заздравяване на кожни рани, като се използва локално приложение на TLR3 лиганд Poly I: C, което води до подобрена способност за регенериране на кожата след нараняване. Този процес на подобрено възстановяване на рани зависи от продължително сигнализиране на AIM2 в резервоара от епителни стволови клетки в засегнатата област на кожата, което ясно показва, че вроденото имунно обучение може да бъде предизвикано и локално, независимо от имунните клетки (Naik et al, 2017 ). Освен това, по-ранни проучвания върху белия дроб предполагат, че вродените имунни клетки в белия дроб наистина са в състояние да запомнят своята възпалителна история. Проучвания, изследващи ефекта на две несвързани последващи вирусни инфекции, LCMV и грипен вирус А, ясно показват, че първата инфекция упражнява способността да променя вторичен вроден имунен отговор, което показва степен на вродено имунно обучение при тези модели на вирусни инфекции (Mehta et ал, 2015). Отвъд защитата на гостоприемника, последствията от локално вродено имунно обучение или възпалителна памет за развитието на автоимунни и автовъзпалителни заболявания остават да бъдат изследвани. Наскоро едно проучване подчерта значението на предварителното имунно активиране върху развитието на астма в условията на латентна гамахерпесвирусна инфекция, която от своя страна предпазва засегнатите мишки от развитието на алергична астма (Machiels et al, 2017). Интересното е, че този защитен фенотип беше придружен от заместване на ембрионално получените алвеоларни макрофаги с алвеоларни макрофаги, получени от моноцити, показващи имунорегулаторен фенотип, като по този начин повдигна въпроса каква роля играят тъканно-резидентните макрофаги в индуцирането и/или поддържането на органоспецифично вродено имунно обучение.

Взети заедно, тези проучвания предоставят доказателства, че вродената имунна памет се индуцира in vivo в две основни отделения: централно в костния мозък, влияещ върху функционалната програма на имунните клетъчни предшественици, и периферно в тъканите. Особено тъканите, изложени на външния свят, притежават способността да монтират вроден отговор на имунното обучение. Това повдига въпроса как този процес е балансиран, за да осигури подобрена защита на гостоприемника и да противодейства на развитието на автовъзпалителни разстройства.

Щракнете тук, за да научите повече за Cistanche

Епигенетичните механизми медиират индукция на вродена имунна памет

Централната характеристика на обучените вродени имунни клетки е способността да монтират качествено и количествено различен транскрипционен отговор, когато бъдат предизвикани от микроби или сигнали за опасност. Доказателствата подкрепят конвергенцията на множество регулаторни слоеве за медииране на вродената имунна памет, включително промени в организацията на хроматина, метилиране на ДНК и вероятно некодиращи РНК като напр.микроРНК(miRNAs) и/или дълга некодираща RNA (ncRNAs). В миелоидните клетки много локуси, кодиращи възпалителни гени, са в потисната конфигурация по време на хомеостазата (Ramirez-Carrozzi et al., 2006, 2009; Saccani et al., 2001). При първична стимулация има силно подобрение в достъпността на хроматина, повишено ацетилиране и набиране на РНК полимераза II. Тези промени се задвижват от набирането на реагиращи на стимулация транскрипционни фактори (напр. NF-kB, AP-1 и STAT членове на семейството) към енхансери и генни промотори, които обикновено са предварително маркирани от транскрипционни фактори, определящи родословието като PU.1 (Barozzi et al., 2014; Ghisletti et al., 2010; Heinz et al, 2010; Smale and Natoli, 2014). На свой ред, транскрипционните фактори контролират набирането на коактиватори (включително хистонови ацетилтрансферази и ремоделиращи хроматини) (Ramirez-Carrozziet al., 2009; Ramirez-Carrozziet al., 2006), които локално модифицират хроматина, за да го направят по-достъпен за транскрипционната машина. Поддържането на такава подобрена достъпност е в основата на по-ефективната индукция на гени при рестимулация (Foster et al., 2007). Една интересна парадигма се предоставя от латентни или de novo подобрители (Kaikkonen et al, 2013; Ostuni et al., 2013); това са геномни регулаторни елементи, които не са маркирани в нестимулирани клетки, но получават хистонови модификации, характерни за подобрители (като монометилиране на хистон H3 при K4, H3K4me1) само в отговор на специфични стимули. In vitro, при отстраняване на стимула, част от латентните енхансери запазват своите модифицирани хистони и могат да претърпят по-силно активиране в отговор на повторна стимулация (Ostuni et al., 2013).

Последните проучвания изследват промените вепигеномни програмивъв вродени имунни клетки по време на индукция на обучен имунитет. Едно ранно проучване предполага, че промените в епигенетичния статус са в основата на потискането на възпалителни гени по време на толерантност към LPS (Foster et al, 2007). За разлика от това, по време на толерантност към LPS, гените, участващи в антимикробните отговори, или не са засегнати, или тяхната експресия е била повишено (Fos-ter et al., 2007). От своя страна излагането на моноцити/макрофаги на C.albicans или -glucan модулира последващия им отговор на стимулация с несвързани патогени или PAMPs и промененият функционален пейзаж на обучените моноцити беше придружен чрез епигенетично препрограмиране (Quintin et al, 2012; Saeed et al., 2014). Показано е също, че BCG ваксинацията води до повишаване на възпалителните медиатори в моноцитите от здрави доброволци, което корелира с паралелни промени в модификациите на хистони, свързани с генно активиране (Arts et al.,2018; Kleinnijenhuis et al.,2012), както и с промени в модела на метилиране на ДНК (Verma et al.,2017).

Подобно на моноцитите и макрофагите, индукцията на индуцирана от CMV NK клетъчна памет е придружена от динамични промени в структурата на хроматина (Lau et al., 2018) и поне частично разчита на епигенетично препрограмиране, което е свързано с намалена експресия на транскрипционния фактор промиелоцитен левкемия цинков пръст (PLZF) (Schlums et al, 2015) и тирозин киназата SYK (Lee et al, 2015). Интересно е, че скорошно сравнително проучване на нивото на генома на структурата на хроматина в mCMV-индуцираната памет NK и CD8T клетки разкри, че епигенетичните сигнатури на NK и CD8 Т клетките, въпреки че са много различни в наивните клетки, стават подобни в ефекторните и паметовите клетки. Известно е, че няколкото гени, които споделят епигенетични и транскрипционни програми в NK и CD8 Т клетките на паметта (например Bach2, Tcf7 и Zeb2), стимулират диференциацията на CD8 Т клетките към фенотипа на паметта, което предполага общи епигенетични механизми, лежащи в основата на формирането на памет в адаптивни и вродени имунни клетки (Lau et al., 2018). Човешкият CMV също задвижва епигенетично отпечатване на IFNG локуса в NK клетки, което води до последователно производство на IFNy в NKG2C(hi) NK клетки, осигурявайки молекулярна основа за адаптивната характеристика на тези клетки (Luetke-Eversloh et al., 2014).

По този начин може да се заключи, че епигенетичното пренавиване е молекулярният субстрат, който стои в основата на засиления отговор на вродените имунни клетки при вторична стимулация (Фигура 3).

Класическа адаптивна имунна памет

Промените в структурата на хроматина придружават не само формирането на вродена имунна памет, но и адаптивна имунна памет. Адаптивната имунна система се състои от В и Т лимфоцити, които експресират силноантиген-специфични рецептори, а именно В-клетъчен рецептор (BCR) и Т-клетъчен рецептор (TCR), възникващи по време на соматична генна рекомбинация (Фигура 4), характеристика, уникална за тези клетки. Има отлични отзиви за ролята на Т и В клетките по време на имунен отговор (De Silva and Klein, 2015; Kurosakiet al., 2015) и развитието на паметта на Т и В клетките, след като имунната реакция е разрешена. Съвсем наскоро Т и В клетките на паметта бяха допълнително подразделени според тяхното местоположение и диференциални функционалности (Jameson и Masopust, 2018; Kumar et al., 2018).

Въпреки че нито наивните, нито Т и В клетките на паметта експресират ефекторни молекули и притежават до голяма степен подобни транскрипционни програми, техният отговор на вторична TCR или BCR стимулация се различава качествено и количествено (Akondy et al, 2017; Klein et al., 2003). Следователно възниква въпросът: какви са механизмите, отговорни за по-ефективен, но специфичен отговор на лимфоцитите по време на инфекция със същия патоген? Тези две свойства на адаптивния имунен отговор се медиират от два фундаментално различни типа механизми: първо, по-високата величина и скорост на отговора се медиират от епигенетично програмиране, докато, второ, специфичността на отговора се осигурява от генна рекомбинация на TCR и BCR и клонова експанзия на специфични клетъчни субпопулации при разпознаване на антиген.

Епигенетично програмиране в лимфоцитите на паметта

За постигане на по-бърза и изразена реактивност наТ и В лимфоцитипри повторна инфекция със същия патоген, епигенетичната регулация е идеална регулаторна система, позволяваща различна функционалност на клетката, без да губи нейната идентичност. На молекулярно ниво, епигенетичните механизми са от съществено значение за регулирането на генната експресия (Jaenisch and Bird, 2003). ДНК метилтрансферазите, ремоделирането на хроматина и хистон-модифициращите ензими пренареждат структурата на хроматина в обратния диапазон на генните регулаторни елементи и регулират достъпността на ДНК за транскрипционната машина. miRNAs заглушават генната експресия на нивото на транскрипция или транслация и IncRNA могат или да насърчат, или да инхибират хроматиновите взаимодействия. (Houri-Zeevi and Rechavi, 2017). По-специално, веднъж индуцирани, епигенетичните промени продължават с течение на времето и се запазват чрез клетъчни деления, отразявайки миналото на клетката и позволявайки им да предадат тези "спомени" на дъщерна клетка. Следователно, епигенетичната регулация може не само да бъде отличителен белег на процесите на развитие и диференциация, но обяснява молекулярно клетъчния отличителен белег на паметта на Т и В клетките, а именно повишена величина и по-бързо начало на реакция. Важно е, че транскрипционната и епигенетичната регулация също контролира клетъчната пролиферация и клоналната експанзия, ключов процес на паметта на Т и В клетките.

Фигура 3. Амплитудата на имунната памет: епигенетични механизми

Епигенетичното пренавиване е в основата както на адаптивните характеристики на вродените имунни клетки по време на трениран имунитет, така и на усилването на отговора в адаптивните към паметта имунни клетки. Заглушаването на ефекторни гени в наивни имунни клетки се поддържа от потискащи хистонови белези, като H3K27me3. Първоначалното активиране на генната транскрипция е придружено от загуба и печалба на специфични хроматинови белези като H3K27me3 и H3K4me3, съответно, които се поддържат само частично след елиминирането на стимула. Подобреният статус на вродените имунни клетки, отразен от персистирането на хистонови белези като H3K4me3-и H3K4me1-характеризиращи "латентни подобрители", води до неспецифичен по-силен отговор на вторични стимули при повторно предизвикателство.

Наскоро Германската епигеномна програма (DEEP) генерира епигенетичен набор от данни за целия геном за човешки периферни наивни, централни и ефекторни памет CD4 плюс Т клетки (Durek et al., 2016). Това проучване показа прогресивна загуба на ДНК метилиране, епигенетичният белег, свързан главно с генно заглушаване, от наивна към централна към ефекторна паметCD4t Т-клетки. Много регулаторни елементи, които показват намаляване на метилирането на ДНК по време на наивен към памет CD4 плюс Т клетъчен преход, са свързани с гени, за които е известно, че участват в диференциацията на CD4 плюс Т клетки, като T-bet, IL2 рецепторни субединици, RUNX3. Промените в метилирането на ДНК също придружават диференциацията на наивни CD8 плюс Т клетки в клетки на паметта. Интересно е, че ДНК метилирането е показано, че е обогатено в локуси, кодиращи гени, характерни за наивни Т клетки, като CD62L или CCR7. Обратно, гените, свързани с CD8 плюс Т клетки на паметта, включително T-bet и EOMES, показват обогатено ДНК-метилиране в наивни CD8 плюс Т клетки, което отново предполага, че епигенетичната регулация позволява диференциална генна експресия между наивни и паметови Т клетки (Abdelsamed et al., 2017; Youngblood et al., 2017). Ако загубата на ДНК метилиране е един от епигенетичните механизми, позволяващи на Т-клетките на паметта да реагират по-бързо и с по-голяма величина, би могло да се предположи, че генните локуси за Т-клетъчни ефекторни молекули трябва да бъдат деметилирани в Т-клетките на паметта, но не и в наивните Т-клетки . Всъщност локуси на гени, отговорни за ефекторната функция на CD8 плюс Т-клетките, като IFNg, Per-forin, гранзим В (GZMB) и GZMK, са метилирани в наивни CD8 плюс Т клетки и стават деметилирани в CD8 плюс Т клетки на паметта. Освен това профилът на метилиране остава до голяма степен непроменен по време на хомеостатичната пролиферация на CD8 плюс Т клетки на паметта в отсъствието на антиген (Abdelsamed et al., 2017; Youngblood et al., 2017).

Пренареждане на ДНК метилома също е наблюдавано по време на диференциацията на наивните В клетки към В клетките на зародишния център (GC) и клетките на паметта, с по-дълбоки промени между наивните и GC В клетките, отколкото между GC клетките и клетките на паметта и плазмените клетки ( Kulis et al., 2015; Lai et al., 2013). Всъщност. В клетките на паметта и плазмените клетки, въпреки че са относително различни транскрипционно, притежават сходни ДНК-метиломи, докато наивните и В клетките на паметта показват повече разлики в ДНК-метиломите въпреки сходните им транскрипционни програми. Освен това, сред диференциално метилираните региони бяха подобрители, обогатени с места за свързване на транскрипционен фактор (TF), особено тези, участващи в диференциацията на B клетки (Kulis et al, 2015; Lai et al, 2013). Тези наблюдения предполагат, че понижените нива на ДНК метилиране при регулаторните елементи на ефекторните молекули отразяват историята на срещата с антиген и улесняват по-бързата и по-изразена експресия на ефекторните гени при повторна среща с антиген.

ДНК-метилирането не е единствената епигенетична модификация, която се променя по време на наивно Т- и В-клетъчно активиране и продължава в клетките на паметта. В допълнение, моделите на модификация на хистони върху регулаторните елементи позволяват прогнозирането на последващия статус на генна експресия. Няколко проучвания разглеждат тези промени по време на Т-клетъчната диференциация. Геномен анализ на хистонови модификации (H3K4me1, H3K4me3 и H3K27ac) в човешка наивна, централна памет и ефекторна памет CD4 плюс Т клетки разкри, че локусите, кодиращи различни цитокини, включителноIFNY, IL4, IL13, IL17 и IL22са обогатени с активиращи хистонови белези в сравнение с наивните клетки. В допълнение, те се индуцират по-бързо в паметта, отколкото в наивните Т клетки при стимулация (Barski et al., 2017; Durek et al, 2016). Подобни модели се наблюдават при генни локуси, кодиращи T-bet и RORC транскрипционни фактори, за които е известно, че са важни регулатори за ефекторни молекули, индуцирани в CD4*T клетки на паметта при стимулация, които, например, управляват съответно експресията на IFN и IL17. Освен това има положителна корелация между печалбата на H3K4me3 в CD4 плюс Т клетки на паметта в генни локуси, които са по-индуцируеми в клетките на паметта, отколкото наивните Т клетки, което предполага техния балансиран статус в клетките на паметта (Barski et al., 2017).

Освен това са проведени епигенетични проучвания върху CD8*T клетъчни популации (Henning et al., 2018). Загубата на активиращи H3K4me3 и H3K9ac хистонови белези и усилването на супресивен H3K27me3 се наблюдава при гени, регулирани надолу в ефекторните CD8 плюс Т клетки (като FOXO1, KLF2, LEF и TCF7), докато загубата на H3K27me3 и/или усилването на H3K4me3 са намерени в гени, кодиращи ефекторни молекули (като Eomes, TNFa, IFNg, GZMB, CD27, BLIMP1, CCR7 или SELL) в клетки на паметта (Araki et al., 2008; Russ et al., 2014). Интересно е, че активирането на H3K9ac модификация се увеличава в клетките на паметта в локусите на гените, част от сигналните пътища надолу по веригата на TCR. Това предполага, че не само ефекторните молекули, но и ранната сигнална трансдукция могат бързо да бъдат стимулирани при опит с вторичен антиген в Т-клетките на паметта (Rodriguez et al, 2017). Дали този ефект е отговорен и за по-високата величина, наблюдавана в Т-клетките на паметта, изисква допълнително изследване.

Освен това е показано, че активиращите H3K4me1 и H3K27ac хистонови модификации са обогатени с ефектор и памет CD8 плюс Т клетки в генни локуси, индуцирани при активиране на наивни клетки, IL7r и Id2 например (Yu et al., 2017) (Crompton et al, 2016 ). Подобно на CD4 плюс Т клетките, гените, силно индуцируеми при стимулиране в паметта CD8 плюс Т клетки, се характеризират с обогатени H3K4me3 и изчерпани H3K27me3 модификации в съответните им генни локуси в сравнение с наивни клетки (Araki et al., 2009; Russ et al., 2014 г.). Освен това, разпределението на H3K4me3 и H3K27me3 в клетките на паметта в целия геном е по-сходно с ефекторните, отколкото с наивните CD8 плюс Т клетки (Cromp-ton et al., 2016; Russ et al., 2014).

Фигура 4. Специфика на имунната памет; Антигенно разпознаване и клонова експанзия

Класическата адаптивна имунна памет се индуцира от представяне на антиген към специализирани лимфоцити в лимфните възли. След пролиферация, елиминиране на патогена и свиване, малък брой лимфоцити на паметта остават, за да осигурят дългосрочна специфична памет на целевия патоген.

Интересна група клетки, които биха могли да преодолят развитието от наивни към ефекторни Т-клетки, наскоро се описва като памет, подобна на стволови клеткиCD8 плюсT(SCM) клетки. Tsim притежава частично наивен фенотип (CD44low CD62L) и характеристики на паметта∶ на висока експресия на IL2Rßt и CXCR3 plus, повишен потенциал за пролиферация и освобождаване на цитокини в отговор на повторно стимулиране на антиген (Gattinoni et al., 2011; Gattinoni et al., 2009; Zhang et al,2005) и зависимостта от IL-15 и IL-7 за хомеостатичен оборот (Cieri et al,2013). Развитието на Tsim клетки също е придружено от епигенетични промени (Abdel-samed et al., 2017; Akondy et al., 2017). Транскриптомен и хистонов модификационен анализ in vitro, генериран от човешки Tscm, предполага, че тази клетъчна популация се състои от континуум на развитие от наивен през Tsim до ефекторни и Т клетки на паметта. Crompton et al. показаха прогресивна регулация нагоре и надолу на регулация на подписващи гени от наивни Т клетки, Tsim и ефекторни Т клетки до Т клетки на паметта, придружени от прогресивно придобиване на H3K4me3 и загуба на H3K27me3 хистонови белези (Cromp-ton et al, 2016 ). Промените в структурата на хроматина бяха допълнително разширени до анализа на ДНК метилома, който показа прогресивна загуба на ДНК метилиране по време на развитието на Tsim клетки от наивни Т клетки (Abdelsamed et al., 2017), което показва, че Tsim произлиза от наивни Т клетки. Тази хипотеза обаче беше оспорена от наблюдението на дълготрайни CD8 плюс Т клетки, генерирани при ваксинирани срещу жълта треска индивиди, тези автори предложиха, че Tsim се генерира от ефекторни Т клетки (Akondy et al., 2017). Въпреки че произходът на Tsim трябва да бъде по-добре проучен, ясно е, че структурата на хроматина се състои от основа на засилен цитокинов отговор и пролиферативен потенциал на Tsim.

Тези данни предполагат, че повишеният експресионен потенциал на ген в Т-клетките на паметта е кодиран в неговата хроматинова структура и молекулярно наподобява функционалните белези с по-висока величина и по-бързо начало на реакцията. Той се получава предимно при антиген-специфично клетъчно активиране на наивни Т клетки, след което се запазва в Т клетки на паметта по време на in vivo хомеостаза.

По-малко се знае за модификациите на хистони в наивни и В клетки на паметта, но оценката на H3K4me1, H3K4me3 и H3K36me3. H3K27me3 и H3ac показаха, че субпопулациите на човешки В клетки имат много различни и специфични епигенетични профили. Установено е, че преходът от наивни към GC В клетки е свързан с увеличаване на активирането на хистонови маркировки H3K4me1, H3K4me3 и H3ac върху гени, индуцирани по време на образуването на GC, и загуба на тези маркировки върху гени, които стават заглушени (Zhang et al, 2014b) . Въпреки малкото налично знание за промените в пейзажите на модификация на хистони по време на обвързване на В клетки с подгрупи на паметта, няколко проучвания показват значението на модифициращите хистон ензими в образуването на В клетки на паметта.

Ново изследване също хвърли светлина върху ензимите и механизмите, отговорни за епигенетичното програмиране на паметта в лимфоцитите. Хистон ацетилтрансфераза моноцитна левкемия цинков пръстов протеин (MOZ) е хистонов модификатор, за който е установено, че е важен за правилното GC и формиране на В клетки на паметта (Good-Jacob-son et al, 2014). MOZ е необходим по време на активирането на В-клетките и беше предложено че индуцираната от MOZ модификация на хистони по време на първичен отговор може да промени динамиката на вторичните отговори чрез засягане на репертоара на В клетките на паметта. Тъй като метилирането на ДНК играе роля в мутацията на ДНК при формиране на В клетки на паметта, метилтрансфераза 3 бета (Dnmt3b) е свързана с липсата на плазма и В клетки на паметта при ICF синдром (имунодефицит, центромерна нестабилност и синдром на лицеви аномалии) (Blanco-Betancourt et al., 2004; Hansen et al., 1999; Xu et al., 1999). Делецията на Dnmt3 рано по време на CD8* Т ефекторната клетъчна диференциация води до понижени нива на ДНК метилиране и повторна експресия на гени, свързани с наивно клетъчно състояние, следователно отслабване образуването на клетки на паметта (Youngblood et al, 2017). В CD4 плюс Т клетки, няколко модифициращи хистон ензими, включително H3K9 метилтрансфераза SUV39H1 и домейн Jumonji, съдържащ 3 (Jmjd3)H3K27 деметилаза, контролират наивната ангажираност на Т-клетките към ефекторните клетки чрез регулиране на ефекторните цитокини и експресията на транскрипционен фактор. В отсъствието на SUV39H1 или Jmjd3, веднъж ангажирани Th1, Th2 или Th17 клетки започват да реекспресират цитокини от друга линия, което предполага, че хистон-модифициращите ензими са необходими в CD4 плюс Т клетките, за да "запомнят" техните оригинални транскрипционни програми (Allan et al , 2012; Let al., 2014).

Като цяло, голям брой доказателства демонстрират важната роля, която играе епигенетичното програмиране в медиирането на промените в големината и кинетиката на Т и В лимфоцитите по време на индуцирането на имунната памет (Фигура 3).

Второто важно свойство на адаптивната имунна памет се изразява в специфичността на отговорите. Осигурява се чрез експресията на високо специфични рецептори и имуноглобулини (g) от Т и В клетките. За да бъде ефективен, силно специфичният имунен отговор изисква огромно разнообразие от рецептори и антитела, което се постига чрез соматично пренареждане на генни сегменти, кодиращи TCR и LG. В класическия процес на V(D)J рекомбинация, стотици генни сегменти, наречени променлива (V), разнообразие (D) и свързване (J), се сглобяват в един VDJ екзон. Този процес на "изрязване и поставяне" се задвижва от RAG ензими (кодирани от гени за рекомбинация-активиране), специфично експресирани и незаменими в зреещите лимфоцити. V(D)J рекомбинацията води до милиони TCR и варианти на антитела, способни да разпознават и неутрализират милиони различни антигени. След успешното пренареждане на неговия рецептор, зрелите В или Т клетки експресират съответно функционален BCR (съставен от трансмембранни lgs) или TCR, готови за среща с антиген. Наличието на RAG протеини е тясно свързано с процеса на пренареждане на ДНК и появата на RAG гени по време на еволюцията се смята от десетилетия за основен камък за развитието на адаптивен имунитет. Към днешна дата RAG хомолози са описани в много челюстни гръбначни животни, но не и в безчелюстни гръбначни като миноги или риби (Kumar et al., 2015). Въпреки липсата на гени за рекомбинация-активиране, имунният отговор на безчелюстни гръбначни животни проявява характеристики на адаптивен имунитет. Това се медиира чрез лимфоцити, носещи антиген-специфични променливи лимфоцитни рецептори (VLR), които се появяват по време на соматично пренареждане на ДНК. Някои VLR могат да се секретират извънклетъчно и да служат като антитела (Herrin and Cooper, 2010).

Лимфоцитът, който носи антиген-специфичен рецептор, претърпява клонална експанзия при активиране от антигена, обогатявайки групата на имунните клетки в тези, които са в състояние да разпознаят срещания антиген. Клоналната експанзия на антиген-активирани В и Т клетки не само осигурява по-добра защита по време на първична инфекция, но също така прави имунния отговор по-ефективен при вторична инфекция от същия агент. Повишеният брой клетки на паметта и плазмените клетки, произвеждащи антитела, генерирани по време на клонова експанзия, увеличават шансовете за среща с антиген, което прави вторичния имунен отговор много по-бърз и по-ефективен (Campos and Godson, 2003). Въпреки това, въпреки промените в броя и преместването на клетките на паметта към места с повишени шансове за среща с антиген (Aiba et al., 2010; Sathaliyawala et al., 2013), може да има вътрешни промени, които позволяват на клетките на паметта да реагират по-изразено и по-бързо до вторични имунни предизвикателства (Barski et al, 2017).

Фигура 5. Предложен двуетапен модел за еволюцията на имунната памет

Първата стъпка е представена от древни еволюционни епигенетични процеси, които осигуряват повишена степен на отговор на втора инфекция и това характеризира както вродената, така и адаптивната памет. Втората стъпка е еволюирала при гръбначните животни и гарантира, че паметта е силно специфична към определен патоген, като включва развитието на специфични клетки на паметта, избрани от голям репертоар, получен чрез генна рекомбинация.

Еволюционен модел, включващ две стъпки за развитие на имунната памет

В тази перспектива ние преоценихме различните механизми, отговорни за индуцирането на двете основни форми на имунна памет: класическа адаптивна имунна памет и вродена имунна памет. И двете форми се характеризират с подобрен отговор на гостоприемника след повторно заразяване и са се развили, за да повишат шансовете за оцеляване на гостоприемника в среда, гъмжаща от потенциално смъртоносни патогенни микроорганизми.

Въз основа на данните, представени по-горе, бихме искали да предложим цялостна концепция като основна рамка за разбиране на свойствата на имунната памет в различни групи многоклетъчни организми. В този модел предлагаме, че имунната памет е обща характеристика на защитата на гостоприемника на всички живи организми. Еволюцията на имунната памет в различни групи организми е континуум, който започва с развитието на епигенетични механизми, отговорни за увеличаване на величината и скоростта на имунния отговор при повторна инфекция и продължава след това с изграждането на специфичност при гръбначните чрез механизми, включително ген рекомбинация и клонова селекция. По този начин усилването на величината и кинетиката чрез епигенетично повторно окабеляване характеризира по-примитивна форма на вродена имунна памет, докато както по-високата величина/кинетика, така и специфичността характеризират усъвършенстваната адаптивна имунна памет при гръбначните (Фигура 5).

Това не трябва да се разглежда като статичен модел, но може да се промени при нови открития през идните години. Можем да си представим, например, че нови форми на адаптивна имунна памет ще бъдат описани при сложни безгръбначни животни. Наистина, в съответствие с оценките, че предимствата на изграждането на адаптивна имунна памет са особено очевидни при дългоживеещи организми, е възможно и може би дори вероятно формите на специфичен адаптивен имунитет да бъдат описани и някои групи от сложни безгръбначни животни .

От молекулярна гледна точка трябва да разберем по-добре как епигенетичните промени след първоначално имунно активиране се превеждат, за да се постигнат по-изразени вторични отговори с по-бързо начало. Какви са епигенетичните механизми, които позволяват такава адаптация в поведението на имунните клетки? Кога това поведение е еволюционно полезно? Защо само някои стимули водят до такъв клетъчен отговор? И, като следствие, можем ли да идентифицираме правила, които биха ни позволили да предвидим реакциите на имунната памет към дадена химическа единица? Какви са ситуациите в съвременния живот, които задействат имунната памет извън нашето еволюционно разбиране? Дали имунната памет при тези случаи винаги е вредна? Съвсем скорошни примери предполагат, че неочаквано индуциране на вродена имунна памет от западната диета (Christ et al., 2018) или в контекста на болестта на Алцхаймер (Wendeln et al., 2018) показва обратната страна на еволюционно запазен имунен механизъм . Освен това, каква е ролята на локално индуцираната вродена имунна памет и как тъканите изтриват тези спомени, ако е необходимо?

Други въпроси са свързани със спецификата на епигенетичните механизми и промените, предизвикани по време на индуцирането на имунната памет. Защо са засегнати само някои генни локуси и дали са от определени класове? Механично, какви са приликите и разликите между епигенетичните промени, наблюдавани в адаптивната и вродената имунна памет? Важна област на бъдещи изследвания ще бъде да се идентифицират и опишат характеристиките на паметта на неимунни клетки (напр. епителни клетки, стромални клетки и т.н. Наистина, много скорошни проучвания показват епигенетично-медиирани дългосрочни промени в епителните прекурсори (Naik et al.,2017; Ordovas-Montanes et al.,2018), с важна роля в защитата и регенерацията на тъканите.Използването на новоразработени технологии, включително едноклетъчно omics секвениране, ще представлява важна подкрепа за отговор на много от тези въпроси през следващото десетилетие.

И накрая, в допълнение към по-доброто разбиране на имунната памет на механично и концептуално ниво, ние се надяваме, че описанието както на адаптивната, така и на имунната памет ще доведе до по-ефективен дизайн на ваксините. Наистина, може да се предположи, че ваксини, които са способни да индуцират и двете форми на имунна памет едновременно, биха били по-ефективни. Ясното разбиране на процесите, управляващи имунната памет на всички нива, е от решаващо значение за постигането на тази цел.