Вродена и адаптивна имунна памет: еволюционен континуум в реакцията на гостоприемника към патогени (част 1)

За да научите повече информация, моля свържете сеdavid.wan@wecistanche.com

Имунологична памете важна еволюционна черта, която подобрява оцеляването на гостоприемника при повторно заразяване, Паметта е характеристика, призната както в рамките на вродените, така и на адаптивните рамена на имунната система. Въпреки че механизмите и свойствата, чрез които се индуцира вродената и адаптивна имунна памет, са различни, те се заговарят за подобряване на защитата на гостоприемника срещу патогени. Тук предлагаме, че вродената имунна памет или "обучен имунитет" е примитивна форма на адаптация в защитата на гостоприемника, в резултат на пренареждане на хроматиновата структура, което осигурява повишен, но неспецифичен отговор на повторна инфекция. За разлика от това, адаптивната имунна памет е по-напреднала, с повишена степен на реакция, медиирана чрез епигенетични промени, както и специфичност, медиирана отгенна рекомбинация. Един интегративен модел на имунната памет е важен за широко разбиране на защитата на гостоприемника и за идентифициране на най-ефективните подходи за модулирането му в полза на пациенти с инфекции и имунно-медиирани заболявания.

Щракнете тук, за да научите повече за Cistanche

Вроден и адаптивен имунитет

Класически имунитетът на гостоприемника се разделя на вроден и адаптивен имунен отговор. Първият реагира бързо и неспецифично на патогени, докато последният реагира по-бавно, но специфичен начин, с генерирането на дълготрайна имунологична памет (Farber et al., 2016). Тази дихотомия е продиктувана през последния половин век наимунологични изследванияи голям брой изследвания са определили клетъчните и молекулярните субстрати на всеки от тези два основни компонента на защитата на гостоприемника. Вроденият имунитет се медиира от вродени имунни клетъчни популации като миелоидни клетки, клетки естествени убийци (NK) и вродени лимфоидни клетки (но и неимунни клетки при специфични обстоятелства), както и от древни хуморални системи като дефензини и комплемент . Адаптивният имунитет е сравнително нова еволюционна черта, базирана на семейството на имуноглобулини и клетки като В- и Т-лимфоцити в челюстни гръбначни (Danilova, 2012) и на променливи лимфоцитни рецептори (VLR), съставени от сегменти, богати на левцин (LRR) при безчелюстни гръбначни (Boehm et al., 2012).

По време на инфекция вроденият имунитет е първият, който се задейства (възпалителната реакция), като не отнема повече от минути до часове, за да се активира напълно (Netea et al., 2017). Това е от решаващо значение за защитата на гостоприемника в първата фаза на нова инфекция. Докато вроденият имунитет обикновено е в състояние да елиминира патогените ефективно, първоначалното изчистване на инфекцията може да се провали поради големия брой или вирулентност нанахлуващи патогени. В тези ситуации се активират лимфоцити и адаптивни имунни механизми, което позволява специфично разпознаване и елиминиране на патогена. Установяването на адаптивен имунитет се нуждае от 1-2 седмици и е важно за защитата на гостоприемника по време на последните фази на инфекцията и по време на вторични инфекции поради способността му да „запомня“ и да реагира по-ефективно на повторна стимулация (Farber et al., 2016) .

Вродените и адаптивни имунни процеси първоначално се разглеждат като относително разделени във времето реакции, но изследванията през последните две десетилетия ясно демонстрират силни връзки и ефективна мрежа между тях. Активирането на адаптивния имунен отговор и индукцията на класическата имунна памет в лимфоцитите зависят от вродената имунна система, по-специално от антиген-представящи клетки като дендритни клетки. Ефектите надолу по веригата на активирането на лимфоцитите след това се упражняват чрез усилване на вродените имунни отговори като фагоцитоза и убиване на патогени от определени вродени имунни клетки. Две свойства, които разграничават вродения и адаптивния имунитет, са от една страна специфичност, а от друга страна способността за изграждане на дълготрайна имунологична памет. Традиционно се смята, че вродените имунни отговори са неспецифични и без капацитет за адаптиране, докато адаптивните имунни отговори разпознават с голяма прецизност различни патогени, използвайки процеси на генна рекомбинация в семейството на имуноглобулинови гени, и впоследствие изграждат имунологична памет (Danilova, 2012) (Фигура 1). Концепцията, че вроденият имунитет е неспецифичен, беше оспорена от откриването на рецептори за разпознаване на образи (PRR). Тези рецептори, експресирани върху различни клетки в рамките на вродената имунна система, разпознават специфични компоненти намикроорганизми, и комбинацията от PRRs, експресирани от имунна клетка, може да доведе до частично специфично разпознаване на вида микроорганизъм, който се среща: например вродените имунни клетки разпознават разликата между Грам-отрицателна и Грам-положителна бактерия, но не и между две близки сродни видове или щамове (Меджитов и Джейнуей, 2000). Няма да обсъждаме напредъка в разбирането на разпознаването на патогена чрез PRR в този преглед, тъй като това е предмет на много отлични скорошни прегледи в литературата (напр. O'Neill et al., 2013).

Фигура 1. Вродени срещу адаптивни имунни отговори

През първите часове и дни на инфекцията инвазията от патогени предизвиква активиране на вродени имунни клетки като макрофаги, моноцити или NK клетки или хуморални фактори като комплемент. Тези пътища силно активират възпалителна реакция и елиминират патогените (вроден имунитет). В малкото случаи, когато инфекцията не е елиминирана, патогените се поглъщат и обработват от антиген-представящи клетки, последвано от представяне на антиген и стимулиране на специфично активиране наТ- и В-лимфоцити. На свой ред това води до клонална експанзия и активиране на ефекторни механизми (напр. освобождаване на цитокини и имуноглобулини) (адаптивен имунитет).

Тук ще се съсредоточим върху второто свойство, което разграничава вродените и адаптивни защитни механизми на гостоприемника: индуциране на имунна памет. За разлика от ранната литература, все повече доказателства показват, че вродените имунни отговори проявяват адаптивни характеристики (Bowdish et al., 2007; Netea et al., 2011). При растения и безгръбначни, които нямат адаптивен имунитет, се съобщава за устойчива защита срещу повторно заразяване (Kurtz, 2005). Проучвания при бозайници показват, че има кръстосана защита срещу инфекции с различни патогени (Quintin et al, 2014), докато експериментални изследвания на мишки, лишени от функционални адаптивни имунни клетки, показват частична защита при определени модели на ваксинация (Bistoni et al., 1986; не може Wout et al, 1992). Следователно е очевидно, че вроденият имунитет може да бъде модулиран от предишни срещи с микроби или микробни продукти и това свойство е наречено "обучен имунитет" и представлява де факто вродена имунна памет.

Съществуват обаче различни молекулярни механизми, които медиират двата типа имунна памет. Въз основа на молекулярни, имунологични и еволюционни аргументи, ние предлагаме, че вродената имунна памет е примитивна форма на имунна памет, присъстваща във всички живи организми, докато адаптивната имунна памет е усъвършенствана форма на имунна памет, представляваща еволюционна иновация при гръбначните животни. Въз основа на допълващите се свойства на двата вида имунна памет и на набор от биологични аргументи, както е описано по-долу, ние твърдим в тази перспектива, че развитието на вродена и адаптивна имунна памет представлява еволюционен континуум. Ние също така предполагаме, че тези две форми са две еволюционни стъпки към развитието на ефективни механизми за адаптиране към среда, гъмжаща от потенциално патогеннимикроорганизми.

Имунологичната памет като адаптивна еволюционна черта

Догмата, че имунологичната памет е ограничена до адаптивната имунна система, е изправена пред концептуална трудност, когато се разглежда от еволюционна гледна точка. Това, че имунната памет е изгодна от еволюционна гледна точка, е добре илюстрирано от смъртоносни древни болести като едра шарка: докато в исторически план смъртността е била 20 процента -60 процента за първите инфекции, индивидите са станали напълно имунизирани срещу болестта след това (Riedel, 2005 г. ). Следователно е трудно да си представим, че имунната памет е еволюирала само при гръбначните животни, които представляват приблизително 1 процент -2 процента от живите видове (Gourbal et al., 2018). За разлика от това, други важни полезни черти, като зрението, еволюират независимо няколко пъти по време на еволюцията на различни групи животни (т.нар. "конвергентна еволюция") (Gehring, 2004). интересно,имунологична паметв линията на гръбначните еволюира не само веднъж, а два пъти. Първо, развитието на VLR-базирана памет при безчелюстните риби (като минога) и, второ, развитието на LG-базирана памет (която е и основата за развитието на В- и Т-лимфоцитна памет) в всички останали челюстни гръбначни животни. Това, че ще има две отделни събития, водещи до имунна памет при гръбначните животни (Купър и Алдер, 2006), докато напълно липсват при всички други метазои, е много малко вероятно.

Фигура 2. Имунна памет срещу имунна адаптация

Имунната памет се дефинира като променено състояние на имунната система на гостоприемника след остра инфекция (или ваксинация), което води до по-ефективен отговор срещу повторно заразяване. Важно е, че по време на индукция на имунна памет, между първата инфекция и повторната инфекция, имунният статус функционално се връща към ниско базално състояние, докато способността да се реагира по-силно на рестимулация се отпечатва на епигенетично ниво (A). Обратно, адаптацията се определя като дългосрочна промяна в имунния отговор, определена от постоянна промяна в условията на околната среда или поради хронична инсулт (напр. хронична инфекция), водеща до ново функционално състояние. Важно е, че функционалният имунен статус по време на адаптацията не се връща към ниското базално състояние, съществуващо преди инсулта (B).

В съответствие с това, голям брой изследвания на имунологията на растенията показват, че защитата на растението гостоприемник включва адаптивни характеристики, отговор, наречен системно придобита резистентност (SAR) (Jaskiewicz et al., 2011; Kachroo and Robin, 2013; Reimer-Michalski и Конрат, 2016). Молекулярните механизми и биохимичните медиатори на SAR са до голяма степен известни (Kachroo and Robin, 2013), като епигенетично базираното повторно свързване на защитата на гостоприемника се предполага, че играе централна роля (Luna и Ton, 2012). В допълнение, нарастващите доказателства оспорват вярването, че на вродения имунитет на безгръбначните липсват черти на паметта (Kurtz, 2005). Адаптивните свойства на вродените имунни отговори са докладвани в няколко безгръбначни линии; например, намикробиотадоказано е, че индуцира вродена имунна памет за защита на комарите срещу Plasmodium (Rodrigues et al, 2010) и социалното насекомо Bombus Terrestris за проявяване на вродена имунна памет срещу три различни патогена (Sadd и Schmid-Hempel, 2006) и тения Schistocephalus solidus за индуциране на памет в ракообразните копеподи (Kurtz и Franz, 2003), а вродената имунна памет е защитен механизъм при охлювите (Pinaud et al, 2016). Тези проучвания са допълнени от данни при гръбначни животни, показващи, че е възможно да се индуцира частична защита от повторна инфекция при експериментални миши модели дори при липса на функционални адаптивни имунни отговори (Bistoni et al., 1986; не може Wout et al., 1992). ). Освен това епидемиологичните проучвания показват хетероложна защита от човешки ваксини срещу широк спектър от инфекции (Benn et al., 2013), с механизми, вероятно независими от класическите адаптивни имунни отговори. Следователно е разумно да се заключи, че имунологичната памет може да бъде открита не само при гръбначните, но и при растенията и по-низшите животни (Kurtz, 2005; Ne-tea et al., 2011), които не притежават класическа адаптивна имунна система.

Вродена и адаптивна имунна памет: еволюционен процес

Ако тези данни силно доказват наличието на имунна памет във всички групи висши организми, как може да се дефинира това? Една проста дефиниция е, че имунологичната памет се отнася до способността на имунната система да реагира по-бързо и ефективно на патоген. Това определение обхваща всички процеси, описани като имунна памет при растения, безгръбначни и гръбначни, въпреки че не прави разлика между разликите в действието, наблюдавано в рамките на различни групи организми. В скорошен преглед Pradeu и Du Pasquier (2018) предлагат многоизмерен модел на имунна памет, в който те разграничават не по-малко от шест разновидности на имунна памет: класическа адаптивна памет при гръбначни животни, NK-клетъчна имунна памет, обучен имунитет в миелоидни клетки , праймиране при безгръбначни, имунологична памет при растения (напр. SAR) и базирана на Crispr/Cas памет при бактерии и археи (Pradeu и Du Pasquier, 2018). Тези форми на имунологична памет се различават по своите свойства въз основа на редица основни характеристики на отговора: сила, скорост, изчезване (обръщане към основното състояние), продължителност и специфичност. Въпреки това, докато тази класификация е полезна за разбирането на повсеместното присъствие на имунната памет във всички живи организми, ние вярваме, че товакомпартментализацияна имунната памет не отразява общия молекулярен, биологичен и функционален субстрат на характеристиките на паметта в различните организми.

В тази перспектива ние предлагаме обединяващ модел на имунна памет, който се основава на две концепции:

Съществува концептуална разлика между две форми на имунна адаптация: имунна памет и имунна диференциация.

Еволюционен континуум свързва вродената и адаптивната имунна памет.

Първата концепция, която трябва да бъде дефинирана, е представена от разликата между имунна памет и имунна адаптация. Ние определяме имунната памет като променено състояние на имунната система на гостоприемника след остра инфекция (или ваксинация), което води до по-ефективен отговор срещу повторна инфекция. Важно е, че по време на индукция на имунната памет, между първата инфекция и повторната инфекция, имунният статус функционално се връща към ниско базално състояние, докато способността да се реагира по-силно на рестимулация се отпечатва на епигенетично ниво (Фигура 2А). За разлика от това, ние определяме имунната диференциация като форма на адаптация чрез дългосрочни промени във функционалната програма на дадена система (включително имунен отговор), определени от постоянна промяна в условията на околната среда или поради хронична инсулт (напр. инфекция), което води до ново функционално състояние. Важно е, че функционалният имунен статус по време на диференциация не се връща към ниското базално състояние, съществуващо преди инсулта (Фигура 2B). Има много биологични ситуации, характеризиращи се с адаптиране чрез имунна диференциация: една такава ситуация може да бъде предизвикана например от стабилни промени в чревната микробиота, за която е известно, че предизвиква дългосрочни ефекти върху локалните имунни отговори. Процесът на имунна диференциация е обект на много други отлични прегледи и няма да бъде фокусът на тази перспектива.

Друго важно разграничение, което трябва да направите, е между прайминг и памет. Примирането също е термин, който се използва за описване на повишени реакции към вторичен стимул, но това често е остър процес, който не включва дългосрочни ефекти на паметта. Например, по време на остра маларийна инфекция, има добре позната хиперреактивност на имунните клетки към грам-отрицателни микроорганизми, която може да доведе до тежки остри симптоми: имунните клетки са подготвени да реагират остро с по-високо освобождаване на цитокини. Това обаче не означава реакция на паметта, която ще продължи месеци или години.

Тук ще се съсредоточим върху концепцията за имунната памет, която според нас характеризира всички живи организми. Ние предлагаме, че има еволюционен континуум между вродената и адаптивната имунна памет, базиран на две основни свойства, медиирани от различни механизми:

● Повишена величина и кинетика на имунната ре-

отговори при повторно заразяване, което се медиира от епигенетични процеси и характеризира както вродената, така и адаптивната имунна памет (налична във всички организми)

● Специфика на паметовите реакции, медиирана от ген

рекомбинация, свойство, специфично за адаптивната имунна памет (описано досега само при гръбначни)

Вродена имунна памет

Докато при имунитета на гръбначните отдавна се приема, че вродените имунни отговори не могат да се адаптират след инфекция и при повторна инфекция всеки път се предизвиква идентичен отговор, това предположение никога не е следвано при имунитета на растенията или безгръбначните. В допълнение към проучванията върху защитите на растенията и безгръбначните гостоприемници, описани по-горе (вижте Имунологичната памет като адаптивна еволюционна черта), бяха предложени няколко механизма за отчитане на индукцията на вродена имунна памет при безгръбначни, включително регулиране нагоре или „обучение“ на регулаторни пътища като като Toll или Imd (Boutros et al., 2002) и количествени и фенотипни промени в имунните клетъчни популации (Ro-drigues et al., 2010). Някои изследователи също предполагат наличието на механизми за генериране на разнообразие при насекомите. Такива кандидат-механизми могат да включват свързани с фибриноген протеини с високи нива на диверсификация на геномно ниво (Zhang et al., 2004) или регулиране на експресията на специфични рецептори като молекули за разпознаване на пептидогликан и лектини (Steiner, 2004).

Важни улики, че вроденият имунитет на гръбначните също има адаптивни характеристики, са докладвани в експериментални проучвания при мишки. Няколко такива проучвания показват, че подготовката или обучението на мишки с микробни лиганди може да предпази от смъртоносна инфекция. Например, обучен имунитет, индуциран от -глюкан (получен от гъбички), предизвиква защита срещу бактериална инфекция със Staphylococcus aureus (Di Luzio и Williams, 1978; Marakalala et al, 2013). По подобен начин бактериалният пептидогликанов компонент мурамил дипептид индуцира защита срещу Toxoplasma (Krahenbuhl et al, 1981), а прилагането на CpG олигодезоксинуклеотид предпазва от сепсис и менингит от Escherichia coli (Ribes et al, 2014). Освен това флагелинът от грам-отрицателни бактерии може да индуцира защита срещу грам-положителната бактерия Streptococcus pneumoniae (Munoz et al., 2010) и ротавирус (Zhang et al., 2014a). В допълнение към микробните лиганди има доказателства, че някои провъзпалителни цитокини могат да индуцират трениран имунитет: инфекция на мишки с една доза рекомбинантен IL-1 три дни преди инфекцията с Pseudo-monas aeruginosa предпазва мишките от смъртност (van der Meer et al., 1988). Неспецифичният характер на ефектите на обучения имунитет противоречи на класическия ефект на паметта, медииран от адаптивен имунитет, и предполага активиране на неспецифични вродени имунни механизми. Важен аспект, който ще трябва да бъде изследван, е продължителността на защитните ефекти на обучения имунитет. Проучвания при мишки и хора са показали ефект след 3 месеца и дори една година (Kleinnijenhuis et al, 2014), въпреки че епидемиологичните данни, базирани на защитните хетероложни ефекти на ваксините, предполагат, че те ще бъдат функционални поне 3-до 5 години.

Обученият имунитет може да медиира поне някои от защитните ефекти на ваксинацията. Убедителни доказателства идват от проучвания, които показват, че ваксинирането с бацила на Calmette Guerin от ваксината срещу туберкулоза (BCG), най-често използваната ваксина в света, предизвиква независима от Т клетки защита срещу вторични инфекции с Candida albicans, Schistosoma mansoni или грип при животни (Spencer et al. .,1977; Tribouley et al.1978; can't Wout et al.,1992). Данните при хора допълват тези проучвания: BCG ваксинацията при хора доброволци предпазва от експериментална инфекция с вируса на ваксината срещу жълта треска (Arts et al, 2018), докато големи епидемиологични проучвания съобщават за защитни хетероложни ефекти за BCG и ваксинация срещу морбили (Benn et al, 2013). ; Goodridge et al, 2016). В допълнение, латентността на херпесвируса повишава резистентността към бактериалните патогени Listeria monocytogenes и Yersinia pestis (Barton et al., 2007) със защита, постигната чрез повишено производство на IFNy и системно активиране на макрофагите. По подобен начин инфекцията с хелминтния паразит Nip-strongyles brasiliensis индуцира дългосрочен фенотип на макрофаги, който уврежда паразита и предизвиква защита от повторна инфекция независимо от Т и В лимфоцитите (Chen et al., 2014).

Основните клетъчни популации, за които се съобщава, че са отговорни за вродената имунна памет, са моноцити, извлечени от моноцити макрофаги и клетки естествени убийци (NK). Докато зависимата от макрофагите вторична защита от инфекция е неспецифична, медиираната от NK клетки имунна памет може да осигури повишена специфичност. Първото доказателство за паметта на NK клетките идва от наблюдения на различни мишки с дефицит на Т и В клетки (RAG нокаут, SCID и nu/nu), които са в състояние да монтират стабилни реакции на припомняне на базирани на хаптен контактни сенсибилизатори (O'Leary et ал, 2006). NK клетките могат да медиират специфичен за хаптен контактсвръхчувствителност(CHS) при тези животни, но паметта на NK клетките е ограничена до клетки, живеещи в черния дроб на NK.1.1 плюс DX5-CXCR6 плюс CD49a плюс фенотип (OLeary et al,2006; Paust et al,2010; Peng и др., 2013). Миши чернодробни NK клетки могат да развият специфична памет към различни хаптени и други антигени, включително вирусоподобни частици (VLP); механизмът за разпознаване на антигена обаче не е известен (Paust et al., 2010). Антиген-специфични и дълготрайни (далачни и чернодробни) NK клетъчни реакции на паметта също са наблюдавани при макаци резус, което предполага, че антиген-специфичните NK клетки на паметта може да съществуват и при хора (Reeves et al., 2015)

NK клетките могат да бъдат активирани от цитомегаловирус: след инфекция с миши цитомегаловирус (mCMV) (Nabekura et al, 2015; Schlums et al., 2015; Sun et al, 2009; Sunset al., 2012), NK клетките, носещи Ly49H рецептора, пролиферират , персистиращи в лимфоидни и нелимфоидни органи по време на фазата на свиване на NK клетъчния отговор. При повторно заразяване, NK клетките на "паметта" претърпяват вторична експанзия, бързо дегранулиращи и освобождаващи цитокини, като по този начин предизвикват защитен имунен отговор (Sun et al, 2009). Бяха представени редица възможни механизми за обяснение на свойствата на паметта на NK клетките, включващи или оста IL-12/IFNy (Sun et al, 2012) или активирането на костимулиращата молекула DNAM{{10 }} (DNAX спомагателна молекула-1, CD226) (Nabekura et al., 2014).

Индуцираната от CMV NK памет изглежда е специфична: проучванията с мишки не демонстрират повишена реакция на индуцирани от mCMV NK клетки от памет срещу други инфекции като грип или листерия (Min-Oo и Lanier, 2014). По подобен начин проучванията при хора не показват реакция на NKG2C плюс CD57 плюс NK клетъчна популация, разширена в човешки (H)CMV плюс индивиди (Hendricks et al, 2014). Предполага се, че цитокин-праймираните NK клетки също развиват свойства, подобни на паметта. Миши, както и човешки NK клетки, стимулирани с комбинация от IL12, IL15 и IL18, показват повишено производство на IFNy в отговор на вторичната стимулация с цитокини или туморни клетки седмици след цитокиново праймиране (Cooper et al., 2009; Keppel et al, 2013 ; Romee et al., 2012).

Вродени лимфоидни клетки от група 2 (ILC2), които споделят общия лимфоиден прогенитор с NK, B и T клетките, не притежават антигенни рецептори, но могат да бъдат активирани от цитокини. Те също така показват потенциала да "запомнят" техния статус на активиране и да генерират подобрени отговори при вторична стимулация. В белите дробове вдишаните алергени стимулират ILC2s да произвеждат IL-5 и IL-13 по IL-33-зависим начин (Halim et al., 2014). След активиране, предизвикано от алерген, белодробните ILC2 претърпяват експанзия, последвана от фаза на свиване, в която те не произвеждат цитокини. Популация от ILC2, претърпели алерген, персистира в белите дробове и лимфните възли. При вторично предизвикателство с несвързани алергени, ILC2, подобни на паметта, предизвикват по-силен имунен отговор. Сенсибилизацията на мишки с IL-33 беше достатъчна за генериране на ILC2 на паметта, реагиращи на вторична стимулация с алерген, което показва неантигенния специфичен характер на паметта на ILC2 (Martinez-Gonzalez et al., 2016).

Тези наблюдения могат също така да подчертаят уникалното позициониране на ILC и NK клетките на еволюционния кръстопът между вродения и адаптивния имунитет.

Взети заедно, тези допълващи се изследвания върху мишки и хора показват, че вродените имунни отговори имат способността да бъдат „обучени“ и по този начин да упражняват нов тип имунологична памет при повторно заразяване, за което е предложен терминът обучен имунитет (Netea et al, 2016; Netea и др., 2011). Наскоро беше предложено разширение на концепцията за обучен имунитет, което да съдържа и неимунни типове клетки, като епителни клетки (Cassone, 2018).