Вникване във възможността за имунно бягство на варианта на SARS-CoV-2 Omicron и независимите от варианта потенциални терапевтични възможности, част 1

АБСТРАКТ

Омикрон, най-новият вариант на тежък остър респираторен синдром коронавирус 2 (SARS-CoV2), беше открит за първи път през ноември 2021 г. в Ботсвана, Южна Африка. В сравнение с други варианти на SARS-CoV-2, Omicron е най-силно мутирал, с 50 мутации в целия геном, повечето от които са в шиповия (S) протеин. Тези мутации могат да помогнат на Omicron да избегне имунитета на гостоприемника срещу ваксината. Епидемиологичните проучвания показват, че Omicron е силно заразен и се разпространява бързо, но причинява значително по-леко заболяване от щама от див тип и другите варианти на SARS-CoV-2. С повишената трансмисивност и по-високия процент на повторно заразяване, Омикрон вече се превърна в доминиращ вариант в световен мащаб и се прогнозира, че може да избегне имунитета, предизвикан от ваксината. Няколко клинични проучвания, използващи плазмени проби от индивиди, получили две дози одобрени от Американската администрация по храните и лекарствата (FDA) ваксини срещу COVID-19, показват намален хуморален имунен отговор срещу инфекция с Omicron, но медиираният от Т клетки имунитет е добре запазен.

Тежкият остър респираторен синдром (SARS) е остро респираторно заболяване, причинено от коронавируса SARS. Вирусът на SARS ще атакува човешката имунна система, което ще доведе до намаляване на имунитета на организма, като по този начин ще увеличи риска от вирусна инфекция, което ще доведе до прогресия на заболяването и сериозни последствия.

Проучванията показват, че вирусът на SARS директно атакува имунните клетки и предизвиква възпалителен отговор, като по този начин намалява имунитета на организма. След като имунитетът е отслабен, за тялото е трудно да се противопостави ефективно на вируса, което води до прогресиране на заболяването и сериозни последици. В допълнение, пациентите, заразени с вируса на SARS, също могат да имат намален имунитет поради дългосрочно лечение с антивирусни лекарства.

Следователно поддържането на силен имунитет е ключът към предотвратяването на инфекция с вируса на SARS. Това може да се постигне чрез здравословен начин на живот с добро хранене, пълноценен сън, умерено движение, редовни прегледи и др. По време на вирусната епидемия трябва да се обърне повече внимание на личната хигиена, честото миене на ръцете, носенето на маски и други превантивни мерки за да избегнете вирусна инфекция. Затова трябва да разберем, че трябва да подобрим имунитета си. Цистанче може значително да подобри имунитета. Полизахаридите в месото могат да регулират имунния отговор на човешката имунна система, да подобрят способността за стрес на имунните клетки и да повишат имунитета на имунните клетки. Бактерициден ефект.

Кликнете върху ползите за здравето от цистанче

Т-клетъчно медиираният имунитет предпазва от тежко заболяване и по този начин заболяването, причинено от Омикрон, остава леко. В този преглед проучих текущото състояние на мутациите на варианта на Omicron и механизмите на имунен отговор в контекста на имунното избягване на ваксините срещу COVID-19. Също така обсъждам потенциалните последици от терапевтичните възможности, които са независими от вариантите на SARS-CoV-2, включително Omicron. По-доброто разбиране на предизвиканите от ваксината имунни отговори и независимите от варианти терапевтични интервенции, които включват мощни антивирусни, антиоксидантни и антицитокинови дейности, може да проправи пътя към намаляване на свързаните с Omicron COVID-19 усложнения, тежест и смъртност. Взети заедно, тези прозрения сочат потенциални пропуски в изследванията и ще помогнат за разработването на ваксини срещу COVID{10}} от ново поколение и антивирусни лекарства за борба с Omicron, неговите подлинии или предстоящи нови варианти на SARS-CoV-2.

1. Въведение

Продължаващата смъртоносна пандемия от коронавирусна болест 2019 (COVID-19), причинена от коронавирус с тежък остър респираторен синдром-2 (SARS-CoV-2), представлява опустошителна глобална здравна криза [1,2]. Към ноември 2022 г. COVID-19 е причинил повече от 640 милиона инфекции и 6 милиона смъртни случая по света [3]. Въпреки че приблизително 69 процента от световното население получава ваксина срещу COVID-19 (поне една доза), болестта все още се предава и пандемията далеч не е приключила [4]. Вирусът SARS-CoV-2 е мутирал с времето, развивайки се в различни варианти и избягвайки антитела, за да зарази повече хора. Петият и последен вариант на SARS-CoV-2, Omicron (B.1.1.529.1 или BA.1) беше идентифициран за първи път на 24 ноември 2021 г. от Световната здравна организация (СЗО) от проби, събрани в Ботсвана и Южна Африка на 11 и 14 ноември 2021 г. [5]. Преди появата на този вариант ние също преживяхме алфа, бета, гама и делта варианти на SARS-CoV-2, които понякога се свързваха с нови вълни от инфекции в целия свят [6].

В момента Омикрон е водещият и единствен разпространен вариант. Той е силно различен сред петте варианта на SARS-CoV-2, с голям брой мутации, най-вече в шиповия (S) протеин. Изчислителните и последователните изследвания първоначално разделиха варианта Omicron (B.1.1.529.1 или BA.1) на три подлинии, а именно BA.1.1 (B.1.1.529.1), BA.2 (B.1.1.529.2) и BA. 3 (B.1.1.529.3) [7]. В еволюционната линия на варианта Omicron първо еволюира подлинията BA.1.1, последвана от BA.2 и BA.3 [8]. BA.1.1 е първата доминираща подлиния на Omicron и се смята, че е отговорна за вълната Omicron [9].

Скорошно проучване в Южна Африка разкри още две подлинии, обозначени BA.4 (B.1.1.529.4) и BA.5 (B.1.1.529.5), които са свързани с повишен риск от повторна инфекция при ваксинирани лица [10]. Освен това BA.2.12.1 и BA.2.13 са допълнителни развиващи се подлинии. Тези еволюирали подлинии се разпространяват по-бързо от други циркулиращи щамове, особено BA.2, което може да доведе до нова вълна от случаи на COVID-19 поради избягване на имунитета [5].

S-протеинът на SARS-CoV-2, включително Omicron, е критичен фактор за навлизане, предаване и точки на взаимодействие между вируса и човешката имунна система. Следователно, S-протеинът е основен кандидат за антиген за дизайн на ваксина. S-протеинът съдържа S1 и S2 субединици и места на разцепване на фуринова протеаза [11,12]. S-протеините на Omicron включват тример с пълна дължина, с три рецептор-свързващи S1 глави, кацнали на върха на тримерно мембранно слято S2 стъбло [13]. S1 субединицата съдържа N-терминален домен (NTD), който е свързан с рецепторен свързващ домен (RBD), който специфично се свързва с ангиотензин-конвертиращия ензим 2 (ACE2). В RBD има и специфична част, която се свързва с ACE2, която се нарича рецептор-свързващ мотив (RBM).

В субединицата S2 има специфична част, слетият протеин (FP), чиято функция е да слива и пробива мембраната на клетката гостоприемник, за да улесни навлизането на вирусни частици в клетките. S2 не може да изпълнява функцията си, докато S1 не бъде отделен. По време на вирусна инфекция, протеазата на целевата клетка на гостоприемника, TMPRSS2 разцепва S1 и S2 и дори в S2 [14]. След това S1 се дисоциира и S2 се отваря и претърпява драматична структурна промяна, така че да се удължава, нещо като усукване и обръщане и след това се слива с клетъчната мембрана чрез слетия протеин, който е необходим на вируса да влезе в прицелните клетки [14].

В настоящия вариант Omicron (BA.1) съдържа повече от 32 мутации в техния S-протеин, най-големият брой в сравнение с други варианти на SARS-CoV-2 [15,16]. Някои от мутациите в S-протеина Omicron може да са свързани с възможността за избягване на имунния отговор. Притесненията за избягване на имунитета от ваксината промениха нашето разбиране за края на продължаващата пандемия от COVID-19. Светът беше подведен от идеята, че само глобалната ваксинация е достатъчна за контролиране на продължаващата пандемия. Наистина, вариантите на SARS-CoV-2 подчертават значението на независимите от вариантите потенциални терапевтични средства с ваксинация, както и превантивните мерки за обществено здраве за контролиране на продължаващата пандемия. В този преглед обсъждам текущото състояние на мутациите на варианта на Omicron и механизмите на имунните отговори в контекста на имунното бягство от ваксини. Също така обсъждам потенциалните интервенции, които са независими от вариантите на SARS-CoV-2.

2. Омикрон вариантни мутации и техните ефекти

Генетичната последователност на SARS-CoV-2 съдържа около 29 881 базови двойки (bps), кодиращи 9860 аминокиселини [17]. Въпреки че вирусът има коректор, който го държи под контрол, вирусът SARS-CoV-2 е мутирал с течение на времето от появата на пандемията. Има приблизително 22000 аминокиселинни мутации и повече от 13000 вмъквания/изтривания в генома на SARS-CoV-2 от началото на пандемията от COVID-19, което повишава вирусната инфекциозност, влошава заболяването и намалява ефикасността на терапията или ваксината [18–20]. Повечето мутации са в отворена рамка за четене 1 ab (ORF1ab) (73 процента), следвани от S-протеин (13 процента) и нуклеокапсид (4 процента) [19,21].

Вариантът Omicron крие до 50 мутации в своя геном от неговия прародител, типа Wuhan, и повече от 32 в S-протеина, включително три делеции и едно вмъкване [15,16,22]. Интересното е, че учените са открили множество въздействия на мутациите във варианта Omicron или други варианти на SARS-CoV-2. По-специално, мутациите във варианта Omicron и неговите подлинии могат да причинят различни значителни промени в свойствата на вируса, като избягване на индуцирания от ваксината имунитет [23–26], увеличаване на капацитета на свързване на S-протеина към ACE рецептора [ 24,27–30], ефективно протеолитично праймиране на S1 и S2 с TMPRSS2, което значително подобрява навлизането на клетъчната повърхност [27] и увеличава клетъчната инвазия през ендоцитния път [31]. Въпреки всички последствия, свързани с мутацията, трябва да се отбележи, че тежестта на заболяването, причинено от варианта Omicron, не се увеличава значително и заболяванията остават леки или умерени [32].

Таблица 1 изобразява мутации на S-протеин, тяхното разпределение и ефектите им върху варианта Omicron (BA.1) и други варианти. Има 32 различни мутации в S-протеина на варианта Omicron (B.1.1.529.1). От тях двадесет и три мутации, включително G339D, S371L, S373P, S375F, N440K, G446, S477 N, E484A, Q493R, G496S, Q498R, Y505H, A67V, Δ 143–145, Δ 211, Ins214EPE, T5 47K, N679K, N764K, D796Y, N856, Q954H, N969K и L981F бяха уникални за варианта, който не беше документиран в предишни варианти. Установено е, че останалите девет мутации, а именно K417 N, T478K, N501Y, Δ 69–70, T95I, G142D, D614G, H655Y и P681H, се припокриват с предишни варианти на SARS-CoV-2, включително Alpha, Beta, Гама и делта [33].

В разпределението на мутациите в S-протеина, половината от тях са в RBD, като G339D, S371L, S373P, S375F, N440K, G446, S477 N, T478K, E484A, Q493R, G493S, Y4958, Y4958, Y518, Y508 , Y518, които са свързани с повишена трансмисивност на варианта Omicron [34]. По-конкретно, установено е, че мутациите S477 N, Q498R и N501Y са свързани с повишено свързване на Omicron S-протеина към ACE2 рецептора, което може да увеличи предаваемостта и инфекциозността. В по-ранни варианти като алфа, бета и гама, наличието на критичната мутация, N501Y, е свързано с повишен капацитет на свързване на S-протеина към ACE2 рецептора [35–37]. В допълнение, установено е, че наличието на T478K и E484A мутации във варианта Omicron увеличава резистентността на неутрализиращите антитела и е свързано с имунно бягство [7,37]. По подобен начин наличието на такива мутации заедно с делеция на H69/V70 в по-ранни варианти на SARS-CoV-2 е свързано с повишено избягване на имунитета [35].

Вариантът Omicron има пет мутации в мястото на разцепване S1/S2, а именно T547K, D614G, H655Y, N679K и P681H (Таблица 1). От тях последните три мутации се появяват в мястото на разцепване на фурин (S1/S2), което може да подобри сливането на мембраните на вируса и клетката на гостоприемника, като по този начин повишава предаваемостта и инфекциозността. Делта шипът има P681R мутация в мястото на разцепване на фурин, за което е доказано, че увеличава разцепването на S с пълна дължина до S1 и S2 от човешка протеаза, TMPRSS2, като по този начин повишава предаваемостта (фиг. 2A) [18,38, 39]. Въпреки това Omicron изглежда по-преносим от Delta и има мутация P681H в мястото на разцепване на фурин. Имайте предвид, че в Delta пролинът е заменен с аргинин, докато пролинът е заменен с хистидин в Omicron (фиг. 2).

Струва си да се отбележи, че зарядът на аргинин и хистидин е еднакъв. И така, от гледна точка на заряда, мястото на разцепване на фурин на Delta и Omicron, и двете са положително заредени, което означава, че електромагнитната сила и форма може да не се променят много. Това предполага, че местата на разцепване на фурин Delta и Omicron може да имат подобна функция, което означава, че поведението на TMPRSS2 може да не бъде засегнато. Въпреки това е доказано, че две допълнителни мутации в S-протеина на Omicron близо до мястото на разцепване на фурин, а именно H655Y плюс N679K, ускоряват разцепването на S1/S2 от протеазата и подобряват сливането на мембраните на вируса и клетката на гостоприемника, като по този начин увеличават способността на Omicron да заразяват и репликират [40,41]. Сайтът Omicron S2 съдържа шест различни мутации, включително N764K, D796Y, N856K, Q954H, N969K и L981F, които могат да бъдат свързани с навлизането на вируса и предаването му в клетките гостоприемници (Таблица 1).

Таблица 2 изобразява S-протеинови мутации и техните ефекти в подлиниите на Omicron. През последните няколко месеца вариантът Omicron се появи в множество подлинии, които се различават една от друга по броя на мутациите и нивото на инфекциозност [42,43]. BA.1.1 е първата подлиния със специфична мутация, като R346K в S-протеина, която причинява избягване на имунитета [29]. BA.2 има нови мутации, включително T376A, L452, F486 и R408S, които също осигуряват избягване на имунитета [32]. BA.2.12.1 и BA.2.13 имат съответно L452Q и L452 M специфични мутации и всички имат по-значително предимство при предаване пред BA.2 [33]. Както BA.4, така и BA.5 имат L452R плюс F486V мутации [44].

Счита се, че мутацията на S-протеина в позиция L452R е отговорна за повишената трансмисивност. Делта вариантът също имаше тази мутация. Мутацията F486V възниква в S2 на S-протеиновата област близо до мястото на прикрепване в човешки клетки. Важно е да се отбележи, че тази мутация помага на вируса да избегне имунната ни система срещу ваксини. Следователно тези нови подлинии на Omicron може да са по-заразни и да могат да избегнат човешкия имунитет. Учените предположиха, че тези нови подлинии на Omicron имат по-голям капацитет да заразяват напълно имунизирани хора от предишните варианти [33,44,45].

3. Епидемиология и тежест на инфекцията с Омикрон

Има сериозни епидемиологични доказателства, че Omicron е силно заразен и се разпространява бързо, но причинява по-леко заболяване от предходните варианти на SARS-CoV-2 [55]. По-специално, южноафриканско проучване изчисли, че Omicron е с 36,5 процента по-преносим от Delta [56]. Освен това проучвания от Южна Африка, Обединеното кралство и Дания предполагат, че Омикрон има три до четири пъти по-висок риск от инфекция от Делта и репродуктивен номер (R0) от 7 или повече, в сравнение с 5 за Делта и 2,8 за дивия SARS-CoV-2 [57,58,59].

Въпреки че има висок процент на случаи на COVID{0}} по време на вълните Omicron, процентът на хоспитализация се оказа по-нисък (5 процента) от този на вълните Delta (13,7 процента) [60]. Няколко предклинични проучвания показват, че Omicron има по-ниска ефективност на разцепване на S-протеин от своя прогенитор и Delta [31,61], което води до нарушено образуване на синцитии, което може да намали патогенността [22,62]. Ефективното разцепване на S-протеина е важно за навлизането на вируса SARS-CoV-2 в човешките клетки, което се медиира от TMPRSS2, а клетките, експресиращи TMPRSS2-, са по-разпространени в белите дробове, отколкото в носа, гърлото и дихателните пътища [22]. Важно е да се отбележи, че SARS-CoV-2 има два различни пътя на влизане в клетките гостоприемници; Единият се медиира от TMPRSS2 (TMPRSS2-зависим механизъм), а вторият се медиира от разцепването на катепсин L в S2 мястото (TMPRSS2-независим механизъм). TMPRSS2 улеснява навлизането на вируса в плазмената мембрана, тъй като присъства в клетъчната мембрана, докато катепсин L е в ендозоми, което улеснява ендозомния път на навлизане [63,64]. Предишни варианти играят мощна роля в предаването чрез TMPRSS2, което предизвиква силно образуване на синцитии в белите дробове и изостря увреждането от инфекция [65].

Въпреки това, интересно е, че вариантът Omicron предпочита ендозомалния път на навлизане (TMPRSS2-независим механизъм) за ефективно навлизане в клетките на гостоприемника пред пътя на навлизане през плазмената мембрана [31]. Това наблюдение беше потвърдено in vitro, че Omicron се репликира 10-нагъва по-малко ефективно в човешките бели дробове от Delta, което води до по-малко увреждане и по-малко тежки симптоми [31]. Омикрон се възпроизвежда бързо в горните дихателни пътища, като по този начин увеличава количеството вирус, освободен от дихателните пътища по време на вдишване [31,66], това може да обясни по-високата трансмисивност на Омикрон, но води до по-леко заболяване от по-ранните варианти [61].

Освен това беше установено, че промяната в електростатичния потенциал на Omicron RBD и мястото на разцепване на S1/S2 е свързана с възможностите за свързване на S-протеина с ACE2 рецептора. Наблюдава се отчетлива тенденция на увеличаване на положителния електростатичен потенциал от щама на дивия вирус до Delta и по-новия вариант Omicron [67]. Наскоро беше доказано, че значителното увеличение на положителния електростатичен потенциал при интерфейса на RBD с ACE2 е основната причина за повишения афинитет на ACE2 към RBD във варианти на Omicron [67,68].

Тъй като ACE2 има петно ​​с отрицателен електростатичен повърхностен потенциал, разумно е да се предположи, че увеличаването на положителния заряд върху RBD на S-протеина би увеличило вирусния контактен афинитет на S-протеина с ACE2 рецептора. Павловски и др. заяви, че вирусът използва електрогенни модификации, за да промени електростатичната сила между RBD и ACE2, и беше установено, че привличането на Кулон е по-голямо при Omicron, отколкото при дивия SARS-CoV-2 вирус [68,69]. Следователно може да се каже колективно, че голям брой мутации във варианта на Omicron води до значителна промяна в електростатичния потенциал на S-протеина на Omicron, което може да е правдоподобна причина за силно трансмисивния му характер.

For more information:1950477648nn@gmail.com