Прозрения за автозомно доминантно поликистозно бъбречно заболяване от генетични изследвания

Резюме

Автозомно доминантна поликистозазаболяване на бъбрецитее най-честата моногенна причина за ESKD.Генетични изследванияот пациенти и животински модели са информирали патобиологията на заболяването. Силно подкрепям „прагов модел“, при който образуването на кисти се задейства от намалена функционална доза полицистин под критичен праг в отделните тубулни епителни клетки поради зародишна линия и соматични PKD1 и PKD2 мутации, мутации на гени (напр. SEC63, SEC61B, GANAB, PRKCSH , DNAJB11, ALG8 и ALG9) в биосинтетичния път на протеина на ендоплазмения ретикулум или соматичен мозаицизъм.Генетично изследванепотенциално може да предостави диагностична и прогностична информация за кистозназаболяване на бъбреците. Въпреки това скринингът на мутации на PKD1 е предизвикателство поради големия си размер и сложност, което го прави едновременно скъп и трудоемък.

Освен това конвенционалното генетично изследване, базирано на секвениране на Sanger, понастоящем е ограничено в изясняването на причините за нетипичниполикистоза на бъбреците, като вътресемейни заболявания, нетипичнибъбрекобразни модели и несъответстваща тежест на заболяването между общия обем на бъбреците и скоростта на намаляване на eGFR. Освен това факторите на околната среда,генетичнимодификатори и соматичният мозаицизъм също допринасят за вариабилността на заболяването, като допълнително ограничават прогнозата по мутационен клас при отделните пациенти. Последните иновации в секвенирането от следващо поколение са готови да трансформират и разширят молекулярната диагностика на разумна цена. Чрез цялостен скрининг на множество кистозни заболявания и модифициращи гени се очаква целевият генен панел, секвенирането на целия екзом или целия геном да подобри диагностичната и прогностичната точност за напредък в персонализираната медицина при автозомно доминантно поликистозно бъбречно заболяване.

Щракнете върху Cistanche Tubulosa

ЗА ПОВЕЧЕ ИНФОРМАЦИЯ:david.deng@wecistanche.com

Въведение

Автозомно доминантно поликистозно бъбречно заболяване (ADPKD)е мултисистемно разстройство, характеризиращо се с нарастване на множествокисти на бъбрецитеи разширяване на бъбречния обем, водещо до ESKD при повечето пациенти. Хипертония, груба хематурия, разкъсване на киста и инфекция, камъни в бъбреците и болка в хълбока са чести бъбречни усложнения. В същото време екстрареналните прояви включват чернодробни и панкреатични кисти, съдови аневризми, аномалии на сърдечните клапи, хернии и дивертикулоза. Оценяване на разпространението наADPKDе предизвикателство поради променливото зависимо от възрастта проникване и непълно клинично установяване в общата популация. Епидемиологични проучвания на клинично установени случаи на ADPKD съобщават за точково разпространение от 2,4–9.0 на 10,000. За разлика от това, скорошно проучване на геномно секвениране в големи популации даде минимална оценка от 1 на 1000. Идентифицирането на PKD1 през 1995 г. и PKD2 през 1996 г. улесни развитието на молекулярна диагностика, базирана на ДНК последователности. Оттогава, водени от напредъка в технологията за секвениране, нашето разбиране за сложността на генетичната основа на кистозната бъбречна болест се разви. Важни съобщения в основата на този преглед са, че не всички пациенти с множество бъбречни кисти иматADPKDи товаADPKDи автозомно доминантно поликистозно чернодробно заболяване (ADPLD) представляват фенотипен спектър, като и двете заболявания са резултат от промени във функцията на полицистин. Ние обсъждаме как генетичните изследвания са информирали нашето разбиране за патобиологията на ADPKD. Ние също така обсъждаме настоящите клинични показания за генетично изследване при съмнение заADPKDи неговата развиваща се роля в изясняването на генетичните причини за атипичнитеполикистозна бъбречна болест (PKD). В каре 1 е предоставен речник на термините, използвани в този преглед.

Генетичните изследвания информират за механизмите на заболяването при ADPKD

Мутациите на два гена, PKD1 и PKD2 (които кодират два интегрални мембранни протеина, съответно полицистин-1 и полицистин-2 [или TRPP2]), са отговорни за повечето генетично разрешени случаи на ADPKD. Полицистин-1 е голям протеин с функционални характеристики, предполагащи рецептор с неизвестна функция, докато полицистин-2 е неспецифичен катионен канал; и двете взаимодействат чрез своите цитоплазмени опашки, за да модулират нов сигнален път в първичните реснички. Променливата експресия на болестта е забележителна характеристика на ADPKD. Въпреки че наследственият дефект на зародишната линия присъства във всички клетки, кисти се образуват в 5 процента от тубулите и кистозната дилатация е фокусна във всяка тубула. Тези наблюдения, съчетани с откриването на соматични PKD1 или PKD2 мутации в бъбречни и чернодробни кисти на пациенти сADPKD, доведе до хипотезата за рецесивен клетъчен механизъм за цистогенеза, при който инактивирането на двете копия на PKD1 или PKD2 в отделна тубулна епителна клетка

е необходим за иницииране на образуването на кисти. Въпреки това, тази хипотеза първоначално беше оспорена поради ниския дял на соматичните PKD1 мутации, идентифицирани в кистите на пациенти със зародишни PKD1 мутации, въпреки че само недупликираният регион на PKD1 беше скриниран в по-ранни проучвания. Използвайки локус-специфична PCR и секвениране от следващо поколение (NGS), скорошно проучване изчерпателно скринира и идентифицира частни соматични PKD1 и PKD2 мутации в 90 процента от 128 кисти от девет пациенти, предоставяйки най-категоричните доказателства в подкрепа на горната хипотеза. Въпреки това, пълното инактивиране на двете копия на PKD1 или PKD2 не е необходимо за започване на циста, тъй като проучванията на модели на хипоморфни мутантни мишки показват развитие на киста с ниски нива (приблизително 20 процента) на полицистин-1. Понастоящем "праговият" модел на цистогенезата предоставя най-доброто обяснение на досегашните изследвания върху хора и животни. Съответно, намалената функционална доза на полицистин-1 под критичен праг (т.е. приблизително 20 процента –30 процента) в тубулните епителни клетки поради зародишна линия и соматични PKD1 или PKD2 мутации, типът (т.е. съкращаващ протеин срещу неотрязващ) на мутация и изглежда, че локалните стохастични фактори предизвикват индивидуално образуване на кисти. Въпреки това, времето също изглежда важно: инактивирането на Pkd1 преди 13 дни след раждането в миши модел е довело до тежко кистозно заболяване в рамките на 3 седмици; за разлика от това, инактивирането на Pkd1 след 14-дневна възраст в същия модел води до индолентен курс с развитие на кисти само след 5 месеца. Освен това,кистозна бъбречна болеств модела на късната индукция беше изострено отнаранявания на бъбреците, като исхемия-реперфузия и тубулна обструкция от отлагане на кристали (известен също като "модел на трети удар"). Взети заедно, тези открития предполагат, че допълнителни фактори извън „вторите попадения“ допринасят за разширяването на разширените тубули в макроцисти. Интересно е, че скорошно проучване на Pkd1 мутантни мишки предполага, че локални фактори, произтичащи от отделни кисти, могат да насърчат съседни разширени тубули да се развият в открити кисти в клъстери (известен също като "ефект на снежна топка").

Скорошни генетични изследванияса идентифицирали нов механизъм, чрез който мутации в множество гени, кодиращи протеини, функциониращи в биосинтетичния път на протеина на ендоплазмения ретикулум (ER), причиняват ADPLD чрез модулиране на дозата на полицистин-1 (Таблица 1). По-конкретно, транслокационните протеини, кодирани от SEC63 и SEC61B, са необходими за навлизането на зараждащи се протеини в ER, докато протеините, кодирани от ALG8, ALG9 и PMM2, са необходими в ER за N-гликозилиране на зараждащи се протеини. Глюкозидаза II, съставена от a-субединица, кодирана от GANAB и b-субединица, кодирана от PRKCSH, премахва глюкозните молекули от зараждащите се протеини след качествен контрол от цикъла калнексин/калретикулин, преди те да бъдат експортирани към комплекса на Голджи (Фигура 1). В допълнение, кофактор на свързващия Ig протеин, кодиран от DNAJB11, функционира като шаперон в ER за контрол на нагъването, трафика и разграждането на протеини, включително полицистин-1 и полицистин-2. Мутациите на който и да е от горните гени могат да намалят функционалната доза на полицистин-1 чрез нарушаване на неговата пост-транслационна модификация и трафик към клетъчната мембрана и по този начин могат да променят тежестта на кистозната болест в условията на ADPKD.

Фигура 1.|Схематично представяне на съзряването на ендоплазмения ретикулум и N-гликозилирането на зараждащ се полицистин-1 (PC-1) и полицистин-2 (PC-2). Мутациите в PKD1 и PKD2 причиняват автозомно доминантно поликистозно бъбречно заболяване (ADPKD); мутации в SEC61B, SEC63, ALG8, GANAB и PRKCSH причиняват автозомно доминантно поликистозно чернодробно заболяване; мутации в PKHD1 причиняват автозомно рецесивно поликистозно бъбречно заболяване; и мутациите в ALG9 и GANAB причиняват атипична ADPKD. Всички състояния имат фенотипно припокриване и включват известна степен на бъбречни и чернодробни кисти и са свързани с промени във функционалната дозировка на зрелия PC-1/PC-2 комплекс.

Механизмите, чрез които намаленото полицистиново сигнализиране в първичните реснички на тубулните епителни клетки води до кистозна болест, остават неразбрани. Показано е, че експериментални терапии, насочени към повишен сАМР, активиране на мишената на бозайниците на рапамицин комплекс 1 (mTORC1) и намалено 5'-АМР-активирано сигнализиране на протеин киназа, забавят прогресията на кистозната болест (Фигура 2). Толваптан, антагонист на рецептор 2 на вазопресин, успешно забавя прогресията на ADPKD при хора чрез намаляване на cAMP сигнализирането. Интересно е, че скорошно проучване на миши PKD модели показа, че аблация на първични реснички чрез инактивиране на цилиарен ген (или Kif3 или Ift20) води до леко заболяване, докато инактивирането на Pkd1 или Pkd2 води до тежко заболяване. Неочаквано, аблация на първичните реснички в допълнение към инактивирането на Pkd1 или Pkd2 в тези модели доведе до атенюиранозаболяване на бъбрецитев сравнение с Pkd1 или Pkd2 инактивиране самостоятелно. Взети заедно, тези данни предполагат съществуването на все още неидентифициран сигнален път, базиран на ресничките, който взаимодейства с полицистиновия комплекс, за да модулира тежестта на кистозното заболяване и загубата на функция на ресничките изглежда е защитна в контекста на ADPKD.

Еволюция на технологиите за скрининг на мутации в ADPKD

Скринингът на мутация на PKD1 е предизвикателство поради големия размер, сложността и високото съдържание на GC. Генът се състои от 46 екзона и кодира 12,912-bp транскрипт, обхващащ 50-kb геномна област. Неговите първи 33 екзона са дублирани в шест псевдогена с приблизително 98 процента идентичност на ДНК последователността. Високото ниво на идентичност на ДНК последователността с псевдогените създава възможност както за фалшиво положителни, така и за отрицателни извиквания на генотип, тъй като псевдогенна мутация може да бъде неправилно наречена като налична в PKD1, а PKD1 мутация може да бъде пропусната, ако сигналът е претоварен от нормалната последователност в псевдогените, когато се използва анализ за улавяне на ДНК. Първият протокол за цялостен екран на мутация на PKD1 използва редки несъответствия между дублираната област на PKD1 и неговите псевдогени, за да генерира специфични за локус шаблони за последващи вложени реакции на секвениране. Необходими са пет PCRs с голям обхват за генериране на PKD1-специфични ампликони от дублирания регион, последван от 65 вложени PCRs за скрининг на целия ген. Този протокол осигурява стабилна защита срещу фалшива геномна амплификация от псевдогените PKD1 и дава висока диагностична честота от приблизително 80 процента -90 процента в избрани клинични кохорти, но е трудоемък и скъп.

Фигура 2.|Прозрения за патобиологията на ADPKD от генетични изследвания при хора и животни. AMPK, 5'-AMP-активирана протеин киназа; ER, ендоплазмен ретикулум; ERK, извънклетъчна сигнално-регулирана киназа; JAK-STAT, сигнален преобразувател на Janus киназа и активатор на транскрипционния сигнален път; mTOR, цел на рапамицин при бозайници.

Следващ протокол генерира специфични за локуса PCR ампликони на дълги разстояния за двата гена (т.е. осем за PKD1 и шест за PKD2) и ги мултиплексира от отделни проби от пациенти като баркодирани библиотеки за високопроизводително секвениране. Този последен подход значително намалява лабораторното натоварване и разходите и в момента се използва от няколко изследователски лаборатории; въпреки това все още изисква значителна техническа експертиза. Съвсем наскоро целенасоченото секвениране на екзоми чрез персонализирани генни панели, използващи улавяне на ДНК или секвениране на целия геном, беше приложено за скрининг на мутация на PKD1 и PKD2, с обещаващи резултати и .95 процента точност за разрешени преди това случаи; обаче са необходими сложни биоинформатични анализи.

Мутационният клас предсказва средната тежест на бъбречното заболяване при ADPKD

Мутационният скрининг на пациенти с ADPKD, обогатен с високорискови клинични характеристики за прогресия, съобщава, че 75 процента от случаите са носили PKD1 мутации, приблизително 15 процента са носили PKD2 мутации и най-малко 10 процента от случаите не са били открити мутации. За разлика от това, мутационният скрининг на пациентите е установен с нормални или почти нормалнибъбречна функциясъобщават, че 60 процента от случаите са носили PKD1 мутации, 25 процента са носили PKD2 мутации, а при 15 процента не са открити мутации. Над 1250 PKD1 мутации и 200 PKD2 мутации са архивирани в Mayo PolycysticБаза данни за бъбречни заболявания, и нито една мутация не представлява .2 процента от случаите. Множество проучвания потвърждават силна корелация между класа на мутацията и тежестта на бъбречното заболяване: като цяло, съкращаващите протеини PKD1 мутации (т.е. изместване на рамката, безсмислени и канонични мутации на мястото на снаждане и големи делеции) се свързват с най-тежкото заболяване (средна възраст на ESKD: 50–55 години), последвани от несъкращаващи се PKD1 мутации (т.е. несъответстващи и вмъквания/изтривания в рамките на рамката) и PKD2 мутации (средна възраст на ESKD: приблизително 75–80 години). Въпреки това, значителната вариабилност на заболяването в семействата на засегнати роднини със същата основна мутация на ефекта е добре документирана и силно предполага модифициращ ефект. Освен това, при отсъствието на стабилен in vitro анализ, има несигурност за определянето на патогенността при нескъсени варианти. Американският колеж по медицинска генетика е разработил насоки за тълкуване на редки варианти на последователности, които включват оценка на честотата на алелите в базите данни на населението, присъствието като патоген в базите данни на заболяванията, in vitro или in vivo функционална характеристика, биоинформатична оценка и косегрегация с болестта при множество засегнати или липса при незасегнати членове на семейството. След това вариантите се отчитат като "патогенни", "вероятно патогенни", "варианти с несигурно значение" или "доброкачествени". Въпреки това, кумулативната популационна честота на "вероятно патогенни" варианти в PKD1 и PKD2 надхвърля епидемиологичните оценки за разпространението на ADPKD, поставяйки под въпрос проникването на някои от тези варианти.

Генетични причини за PKD извън PKD1 и PKD2

Въпреки цялостния скрининг, 10% -15% от пациентите, подозрителни за ADPKD, нямат открита мутация нито в PKD1, нито в PKD2. Използвайки секвениране на целия екзом, мутациите са идентифицирани в няколко допълнителни гена за редки кистозни заболявания при пациенти, които първоначално са били означени като „без открита мутация“. Както е описано по-горе, множество гени (т.е. ALG8, ALG9, GANAB, PRKCSH, SEC61B и SEC63), кодиращи протеини, които функционират в биосинтетичния път на ER, са показали, че причиняват ADPLD и клинична картина, която се припокрива с ADPKD. Автозомно-рецесивните мутации в PMM2 причиняват опустошително педиатрично мултисистемно разстройство, но е установено, че рядка промоторна мутация, която намалява експресията на PMM2, причинява хиперинсулинемична хипогликемия в детска възраст и поликистозни бъбреци в петнадесет семейства. Доказано е, че мутациите в DNAJB11 причиняват атипична PKD с малки бъбречни кисти, малък или нормален размер на бъбрека и бъбречна недостатъчност с късно начало, свързана с тубулна атрофия и интерстициална фиброза – клинични характеристики и на дветеADPKDиавтозомно доминантно тубулоинтерстициално бъбречно заболяване (ADTKD). Това несъответствие на размера на бъбрека с функцията е много необичайно за ADPKD, но се наблюдава и при ADPLD, свързано с ALG9 мутации.

Соматичният мозаицизъм е друга важна причина за ADPKD при пациенти без открита мутация. Мозаицизмът се отнася до наличието на две генетично различни клетъчни популации в рамките на един индивид в резултат на соматична мутация по време на ембриогенезата. В зависимост от типа клетка и етапа на развитие, когато настъпи мутацията, могат да възникнат три клинични синдрома: мозаицизъм на зародишната линия, включващ само зародишните клетки; соматичен мозаицизъм, засягащ само клетките на тялото; и гонаден и соматичен мозаицизъм, включващ както зародишната линия, така и соматичните клетки. Наличието на de novo PKD с атипични образни модели на бъбреците (т.е. асиметрични, едностранни, кривостранни модели) е клинична находка, подозрителна за соматичен мозаицизъм. Диагнозата на мозаицизма е предизвикателство поради променливото участие на засегнатите клетки, което води до ниско съотношение сигнал/шум на мутация, и често се пропуска от секвенирането на Sanger. Въпреки това, приблизително 10 процента от генетично неразрешените случаи от три клинично установени кохорти е установено, че съдържат соматичен мозаицизъм от NGS. Всички идентифицирани соматични мутации бяха открити в PKD1, секвениран от ДНК на периферна кръв при фракции на вариантни алели между 5 процента и 20 процента. Бъдещи проучвания, използващи "молекулярно баркодиране" на шаблонна ДНК от различни тъкани (напр. букална лигавица и уринарен епител), могат да подобрят степента на откриване на случаи на мозайка с дори по-ниски вариантни алелни фракции (т.е. 2 процента от показанията).

Текущи показания за генетично изследване при ADPKD

За повечето рискови субекти с положителна фамилна анамнеза диагнозата ADPKD може да бъде потвърдена чрез ултразвук или ядрено-магнитен резонанс, като се използват добре валидирани, зависими от възрастта критерии, базирани на броя на бъбречните кисти (Таблица 2). Въпреки това, изключването на болестта с пълна сигурност може да не е възможно при рискови субекти на възраст под 40 години чрез ултразвук. Обратно, с по-висока разделителна способност за откриване на малки кисти, магнитният резонанс може да се използва за изключване на заболяване с висока сигурност. Клиничнигенетично изследванезаADPKDпонастоящем е показан в случаите, когато има съмнение относно диагнозата (т.е. липса на фамилна анамнеза или съмнителни образни находки) или когато има нужда от изключване на заболяването с голяма сигурност в ранна възраст, като например в случая на изследване за потенциален жив донор на бъбрек или пренатална и предимплантационна генетична диагноза (Таблица 3). Ранното изключване на ADPKD при рисков субект може да се извърши чрез генетично изследване за специфичната фамилна мутация. Ние не препоръчваме скрининг на непълнолетни с риск от ADPKD извън мониторирането на BP, тъй като в тази популация липсва модифициращо заболяването лечение и получаването на диагноза в предсимптомно състояние може да причини психологически стрес. Всички субекти, подложени на генетично изследване за ADPKD, трябва да бъдат информирани за потенциалните последици от генетичното изследване, които варират в различните страни, и трябва да получат консултация преди и след теста от генетичен консултант.

Развиващи се индикации за генетично изследване при ADPKD

Напредъкът в NGS е готов да революционизира генетичното тестване при ADPKD чрез осигуряване на едновременен мутационен скрининг на множество кистозни заболявания и потенциални модифициращи гени с висока точност и разумни разходи (28). Като такива, ние очакваме, че няколко нови индикации ще се развият с напредването на методологиите за секвениране с висока производителност, насочени към атипични форми на PKD (Фигура 3, Таблица 3); те включват (1) ранно и тежко заболяване, (2) подчертана интрафамилна променливост на заболяването, (3) липса на видима фамилна анамнеза, (4) нетипичноизображения на бъбрецитеи (5) синдромно представяне. Кумулативното разпространение на тези нетипични сценарии може да достигне до една трета от пациентите с ADPKD. Предлагаме пациентите или семействата, показващи един от тези сценарии, да бъдат насочени към специализирани центрове за по-нататъшно изследване.

(1) Ранно и тежко заболяване

Тежка ПКД, проявяваща се в утробата или в ранна детска възраст, е добре описана клинична единица. Например, съседната делеция на PKD1 и TSC2 е рядък синдром, свързан с уголемени кистозни бъбреци, променливи признаци на комплекс от туберозна склероза (TSC) и, обикновено, ESKD до тийнейджърските години По-нови проучвания показват генетична сложност в основата на някои от тези тежки случаи , включително комбинирана хетерозиготност (напр. поради една съкращаваща протеин PKD1 мутация in trans с втора несъкращаваща PKD1 мутация) или дигенна болест (напр. дължаща се на една PKD1 мутация и втора мутация в друг ген за кистозна болест, като PKD2, COL4A1 или HNF1B). Счита се, че хомозиготни PKD1 или PKD2 мутации със загуба на функция са смъртоносни за ембриона при хората. Макар и рядко, идентифицирането на семейства с билинеална ADPKD има важно значение за генетичното консултиране. Въпреки че може да се предположи от семейната история, това често не е така, тъй като единият засегнат родител може да има лека форма на ADPKD (т.е. поради неотрязваща се PKD1 или PKD2 мутация). Клиничните улики за потенциално билинеално заболяване при ADPKD могат да включват маркиранизаболяване на бъбрецитенесъответствие между членовете на семейството и висок коефициент на сегрегация на заболяването, засягащ приблизително 75 процента от децата в големи родословия, за разлика от 50 процента, очаквани при автозомно доминантно състояние, поради двете независимо отделящи се мутации.

Фигура 3.|Клинични сценарии на атипични прояви на ADPKD и потенциални генетични обяснения.

(2) Изразена интрафамилна променливост на заболяването

Маркиранизаболяване на бъбрецитенесъответствието (т.е. по общия обем на бъбреците или eGFR, коригирано за възрастта) в засегната роднинска двойка е сравнително често срещано, засягащо най-малко 12 процента от семействата с ADPKD и може да е резултат от съвпадението на второзаболяване на бъбреците(напр. диабет или GN) в по-тежко засегнатия член или наличието на необичайна генетична основа (т.е. соматичен мозаицизъм или генетични модификатори, включително дигенно заболяване, както е обсъдено по-горе). Съобщава се за дигенно или двуалелно заболяване, свързано с различни генни или алелни ефекти при пациенти с ADPKD, което силно подкрепя "праговия модел" на цистогенезата, при който клетъчно функционалната дозировка на полицистин корелира обратно с тежестта на заболяването (Фигура 4). В допълнение, съпътстващи заболявания (като хипертония и затлъстяване) и фактори на околната среда (като тютюнопушене и прием на вода) също могат да допринесат за несъответствието на болестта в семействата.

（3）Без видима фамилна история

До 28 процента от пациентите, за които се подозира, че имат ADPKD, не съобщават за видима фамилна анамнеза. В тази ситуация може да бъде показано генетично изследване и диференциалната диагноза трябва да се разшири, за да включи други генетични и негенетични причини за кистозназаболяване на бъбреците, особено в случаи с атипични или синдромни характеристики. Други диференциални диагнози включват de novo мутация, липса на родителски медицински досиета, соматичен или зародишен мозаицизъм или лек ADPKD, неразпознат при засегнат родител. В случай на съмнение за соматичен мозаицизъм, скринингът с висока дълбочина на разчитане също може да бъде полезен за разрешаване на генетичната причина.

Фигура 4.|Ефекти на дигенното заболяване върху функционалната дозировка на полицистин и тежестта на кистозната болест. hp, хипоморфен вариант.

(4) Атипично изображение на бъбреците

Атипични образни модели на бъбреците (т.е. Mayo Clinic Imaging Class 2) присъстват при до 16 процента от пациентите, за които се подозира, че имат ADPKD. Пациенти без фамилна анамнеза за ADPKD, които показват едностранно, асиметрично, сегментарно или наклонено кистозно заболяване, са подозрителни за соматичен мозаицизъм. За разлика от това, пациентите с положителна фамилна анамнеза и атипично изобразяване на бъбреците са склонни да показват леко кистозно заболяване, свързано с нескъсени PKD1 или PKD2 мутации. Пациенти с умерена до напреднала бъбречна недостатъчност, но образна диагностика на бъбреците, показваща лека кистозна болест без уголемяване на бъбрека, трябва да повдигнат подозрението за втори пътзаболяване на бъбреците, като диабетна нефропатия, GN или друго кистозно заболяване. При тази настройка диференциалната диагноза трябва също да включва ПКД, дължаща се на мутации в DNAJB11 или ALG9, заболяване на тънката базална мембрана (поради хетерозиготна мутация COL4A3 или COL4A4) или apoL1 бъбречно заболяване при чернокож пациент с протеинурия.

(5) Синдромно представяне

Таблица 1 предоставя списък на гени, които могат да доведат до кистозни бъбречни заболявания, когато са мутирани. Трябва да се отбележи, че синдромните прояви при тези разстройства често могат да дадат улики

към диагнозата им. Например, автозомно рецесивно PKD може да се появи в млада възраст с вродена чернодробна фиброза или синдром на Кароли. Наличието на хамартоми в целевите органи обикновено позволява недвусмислена диагноза на TSC. Въпреки това, разграничаването на TSC (включително PKD1-TSC2 синдром на съседна генна делеция) от ADPKD може да бъде трудно при наличие на соматичен мозаицизъм. Допълнителна кистознабъбречни заболяваниякоито не са свързани с бъбречни увеличения на бъбреците, като тези, причинени от мутации в DNAJB11 или ALG9, трябва да се имат предвид. ADTKD включва няколко разстройства, които се характеризират с прогресираща ХБН, свързана с ниска степен на протеинурия и мек анализ на урината. Малки бъбречни кисти могат да се развият в късния клиничен курс и допълнителни клинични характеристики могат да помогнат за разграничаване на тези състояния. Например, наличието на подагра и хиперурикемия предполага ADTKD, свързано с мутации на уромодулин, докато наличието на диабет с начало на зрелостта на младите и/или малформация на пикочно-половия тракт предполага ADTKD, свързано с HNF1B мутации. Други редки форми на PKD с отличителни синдромни характеристики включват болест на von Hippel-Lindau; нефронофтиза; Х-свързан доминантен орофациодигитален синдром; наследствена ангиопатия, нефропатия, аневризми и синдром на мускулни крампи; и хиперинсулинемия хипогликемия с PKD. Чрез цялостен скрининг на списък от известни и потенциални гени за кистозна болест се очаква генетичното тестване с високопроизводително секвениране да подобри диагностичната точност при пациенти с кистозна бъбречна болест.

Генетичните изследвания от пациенти и животински модели са информирали патобиологията на заболяването при ADPKD. Сега разбираме, че намалената функционална дозировка на полицистин под критичен праг, чрез генетични и негенетични механизми, предизвиква образуване на кисти в отделните тубулни епителни клетки. Въпреки това, точните молекулярни механизми, които са в основата на растежа на кистата и прогресията на заболяването, остават непълни. Очаква се базираното на NGS генетично изследване да подобри диагностичната точност на кистозната бъбречна болест и може също така да предостави прогностична информация за ADPKD. Конвенционалното генетично изследване, базирано на секвениране на Sanger, е ограничено в изясняването на причините за атипична PKD, представяща се в клинични сценарии, като несъответствие на заболяването в рамките на семейството, атипични образни модели на бъбреците, несъответстваща тежест на заболяването между спада на eGFR и общия обем на бъбреците и друг синдромен кистичен бъбрек заболяване. Иновациите във високопроизводителното секвениране ще трансформират и разширят молекулярната диагностика в ADPKD. Чрез цялостен скрининг на множество кистозни заболявания и модифициращи гени и подобрено откриване на соматичен мозаицизъм се очаква целевият генен панел, секвенирането на целия екзом или целия геном да подобри диагностичната и прогностичната точност за напредък в персонализираната медицина при ADPKD.

Разкрития

MB Lanktree получи възнаграждение за участие като лектор и член на консултативния съвет на Otsuka Pharmaceuticals. По време на провеждането на проучването той също така получи субсидии от Канадската бъбречна фондация. Y. Pei е получил компенсация за участие в консултативни съвети на Otsuka, Reata Pharmaceuticals и Sanofi-Genzyme. Всички останали автори нямат какво да разкриват.

Финансиране

Тази работа беше подкрепена отчасти от Стратегията за изследване на канадските институти по здравеопазване за ориентирани към пациентите изследователски програми Грант за мрежова програма за хронично бъбречно заболяване Can-SOLVE CKD. MB Lanktree е нов изследовател в програмата за основно обучение и национално обучение на изследователи на бъбреците (KRESCENT), финансирана от Канадските институти за здравни изследвания, Бъбречната фондация на Канада и Канадското дружество по нефрология.

ЗА ПОВЕЧЕ ИНФОРМАЦИЯ:david.deng@wecistanche.com