Интерлевкини, хемокини и суперсемейство лиганди на фактора на туморната некроза в патогенезата на инфекцията с вируса на Западен Нил

Резюме: Вирусът на Западен Нил (WNV) е патоген, пренасян от комари, който може да доведе до енцефалит и смърт при податливи гостоприемници. Цитокините играят критична роля във възпалението и имунитета в отговор на WNV инфекция. Миши модели предоставят доказателства, че някои цитокини предлагат защита срещу остра WNV инфекция и подпомагат изчистването на вируса, докато други играят многостранна роля в невропатогенезата на WNV и имуно-медиираното тъканно увреждане. Тази статия има за цел да предостави актуален преглед на моделите на експресия на цитокини в човешки и експериментални животински модели на WNV инфекции. Тук ние очертаваме интерлевкините, хемокините и суперсемейните лиганди на тумор некрозисфактора, свързани с WNV инфекцията и патогенезата, и описваме сложните роли, които те играят в медиирането както на защитата, така и на патологията на централната нервна система по време на или след изчистване на вируса. Като разберем ролята на тези цитокини по време на невроинвазивна инфекция с WNV, можем да разработим възможности за лечение, насочени към модулиране на тези имунни молекули, за да се намали невровъзпалението и да се подобрят резултатите за пациентите.

Ключови думи: вирус на Западен Нил; цитокини; интерлевкини; хемокини; суперсемейство лиганди на фактор на туморна некроза; модел на инфекция

Китайска билка растение цистанче-Противотуморно

1. Въведение

Вирусът на Западен Нил (WNV) е положителен, едноверижен РНК вирус, принадлежащ към серокомплекса на японския енцефалит, род Flavivirus, семейство Flaviviridae [1]. Неговият жизнен цикъл включва главно птици и комари, докато хората, конете и други гръбначни се считат за случайни гостоприемници [2]. Геномът на WNV се транслира в един полипептид и се обработва ко- и пост-транслационно в десет протеина: три структурни (капсид С, мембранен прекурсор prM и обвивка Е), които образуват вириона; седем неструктурни протеина (NS1, NS2A, NS2B, NS3, NS4A, 2K, NS4B и NS5), участващи в цикъла на вирусна репликация, избягването на вродения имунитет на гостоприемника и патогенезата на WNV [3]; и един пептид 2K, който играе роля в пренареждането на цитоплазмените мембрани и трафика на Golgi на протеина NS4A [4]. Чувствителността към WNV е силно променлива сред гостоприемниците [5]. По-голямата част от инфекциите с WNV при хора са асимптоматични или леки, проявяващи се с главоболие, слабост и/или треска [6]. Въпреки това, малък процент от инфектираните с WNV пациенти (по-малко от 1% [7]) ще развият невроинвазивно заболяване, включително менингит, енцефалит или остра вяла парализа, за които смъртта настъпва в 10-30% от случаите [8,9] . Дългосрочни физически и неврокогнитивни последствия, включително слабост, умора, миалгия, загуба на паметта или слуха, депресия и двигателна дисфункция, също могат да се появят при 30 до 60% от пациентите, които развиват клинично заболяване [9–11]. Въпреки че понастоящем се разглежда като зоонозна болест с най-висок приоритет за населението на САЩ [12], няма стандартни насоки за лечение извън поддържащите грижи, нито има одобрено от FDA лекарство или ваксина за лечение или превенция на WNV невроинвазивно заболяване, съответно [8]. Патогенезата на WNV се характеризира с три фази: (1) ранна фаза на кожна инфекция и разпространение до локалните дрениращи лимфни възли след ухапване от заразен комар, (2) разпространение на вируса към периферните органи и (3) инвазия в централните нервна система (ЦНС) [13]. За да се бори с инвазията на WNV, гостоприемникът бозайник мобилизира три линии на защита: кожата и вродения имунитет в ранната фаза, последван от адаптивния (хуморален и клетъчен) имунитет в по-късните етапи [13,14]. Цитокините са сигнални протеини, които се експресират от много имунни и неимунни клетки на бозайници (Фигура 1). Тяхното индуциране и регулиране са тясно свързани с репликацията на WNV по време на ранната фаза на инфекцията [15–20]. Въпреки че участват и в трите линии на защита срещу WNV, те също допринасят за имуномедиирано увреждане на тъканите в мозъка. Сред тези цитокини, интерлевкините (ILs), хемокините и лигандите на суперсемейството на тумор некротизиращ фактор (TNFSF) са основни играчи в имунитета срещу WNV, както се вижда от транскриптомно профилиране на WNV-инфектирани клетки и тъкани с помощта на ДНК микрочипове или РНК секвениране [21]. Няколко прегледа хвърлиха светлина върху тяхната роля при флавивирусните инфекции като цяло [22–24] и при специфични флавивирусни заболявания, включително вирусите на денга [25,26] и Zika [27]. Тясно свързаните флавивируси предизвикват различни имуномодулационни профили в своите гостоприемници [28–30] и диференцирано антагонизират антивирусните пътища [31]; въпреки това патогенезата на WNV изглежда има уникални аспекти в сравнение с други невротропни вируси [28,32], които ще бъдат обсъдени в този преглед. Следователно е важно да се обърне внимание на ролята на цитокините в специфичния контекст на WNV инфекцията.

Фигура 1. Клетъчни цели на вируса на Западен Нил и съответния цитокинов отговор при бозайници. Илюстрацията е създадена в Biorender.com. Съкращения: BAFF: В-клетъчен активиращ фактор; FasL: Fas лиганд; TNF-: фактор на туморна некроза -, TRAIL: TNF-свързан индуциращ апоптоза лиганд.

Има нарастващи доказателства, че имунният отговор на гостоприемника, управляван от цитокини, играе ключова роля в патогенезата на WNV и изхода от заболяването. Първо, клиничните данни подкрепят, че различни цитокинови профили, в зависимост от пола [33], здравословното състояние [34] и човешките полиморфизми в тези имунокодиращи гени [35–37] корелират с различни резултати от инфекцията, като по този начин подбуждат употребата на свързани биомаркери за прогнозиране на тежестта на заболяването WNV в клинична среда [33]. Второ, използването на цитокини като агонисти или блокиране на техните ефекти чрез фармацевтични или генетични средства в миши модели демонстрира тяхната способност да променят напълно свързаните с WNV болестни фенотипове [16,38–49]. Следователно, по-доброто разбиране на участието на цитокините в патогенезата на WNV може не само да помогне за оптимизиране на диагнозата и прогнозата, но също така да насочи изследванията върху имуномодулаторни стратегии за лечение на индуцирано от WNV неврологично заболяване. В този преглед ние обобщаваме констатации от клинични проучвания, както и експерименти, проведени през последните две десетилетия, използвайки in vitro и in vivo модели на инфекция с WNV, за да обобщим ILs, хемокини и TNFSF лиганди, които участват в инфекцията с WNV, показват тези с известно значение при патогенеза на WNV и идентифициране на кандидати, нуждаещи се от допълнителни изследвания, за да се прикрие тяхната уместност като терапевтични цели.

Ползи от cistanche tubulosa-антитуморен

2. Интерлевкини (IL) при WNV инфекция

IL са протеини, които модулират клетъчния растеж, диференциация и активиране по време на антивирусен отговор [50]. WNV индуцира освобождаването на най-малко 22 IL в гостоприемници от бозайници (Таблица S1). Към днешна дата IL-1 , IL-6, IL-10, IL-12, IL-17A, IL-22 и IL{{ 9}} са директно изследвани (Таблица 1), докато има малко информация за останалите ILs, участващи в имунния отговор на WNV инфекция. Таблица 1. Резюме на интерлевкини, хемокини, хемокинови рецептори и лиганди на тумор некрозисфактор, предизвикани след инфекция с вируса на Западен Нил (WNV), чиято патогенеза е изследвана в модели на мишки in vivo.

2.1. Семейство интерлевкин-1

Понастоящем 11 цитокини се считат за членове на семейството на IL-1: IL-1, IL-1, IL-1 рецепторен антагонист [IL-1ra], IL-18, IL-33, IL-36 , IL-36 , IL-36 , IL-36ra, IL-37, и IL-38 [113,114]. Сред тях IL-1 [19,76,87,115], IL-1 [10,16,51–53,80,94,116], IL-1ra [16,29,77 ], IL-18 [117] и IL-33 [118] е известно, че се освобождават в отговор на WNV инфекция.

IL-1 е изключително мощен възпалителен цитокин, задействан в отговор на WNV инфекция както in vitro, така и in vivo, в периферията и ЦНС (Таблица S1). Ролята на IL-1 при WNV инфекция е изследвана главно чрез миши модели с дефицит на IL-1R1 и неспособни да отговорят на IL-1, IL-1 или IL{ {7}}ra [16,54,66,115]. IL-1R1 сигнализирането предостави защита на мишки срещу WNV заболяване и смъртност [16]. По време на ранен WNV енцефалит, IL-1R1 контролира вирусната репликация и последващата апоптоза в невроните [16,115]. Освен това, IL-1 контролира левкоцитната инфилтрация, както и Т-клетъчните отговори в ЦНС [54,66,115] и ограничава възпалението чрез понижаване на провъзпалителните цитокини, като TNF- и IL-6 [16] и хемокини, като CCL2 и CCL5 [16,51,54]. Интракраниалното инжектиране на WNV в див тип C57BL/6 мишки доведе до парадоксални резултати относно директния ефект на IL-1 върху вирусната репликация в мозъка. Докато IL-1 не повлиява директно вирусната репликация в ЦНС в някои проучвания [51,53,115], IL-1 е установено, че медиира присъщата на ЦНС вирусна рестрикция в друго проучване [16]. Различията между тези проучвания въпреки използването на един и същ модел на инфекция могат да бъдат частично обяснени с разликите във вирусните щамове, използвани за заразяване на мишките. Провъзпалителните IL-1 и противовъзпалителните IL-1ra цитокинови експресионни модели и роли по време на WNV инфекция все още не са ясни. В човешки серуми експресията на IL-1ra е променлива при инфектирани с WNV предсимптомни и асимптоматични донори [29], но се регулира нагоре по време на остра WNV инфекция [16,34]. Въпреки че нито едно изследване при хора все още не е съобщило за регулиране на IL-1 по време на естествена инфекция с WNV, модулацията на IL-1 по време на инфекция с WNV варира в различните проучвания, използващи експериментални модели (Таблица S1). IL-1 е ключов играч в ранната, остра и тежка патогенеза на WNV. Наистина, IL-1 е един от най-ранните цитокини, открити след ухапване от заразен комар в миши модели [22,62,119]. Освен това, тази цитокин-медиирана епидермална дендритна клетка (DC) и Лангерхансова клетка мигрират от епидермиса към локалните дрениращи лимфни възли [22,62,119]. В мозъците на мишки IL-1 се секретира по време на острата фаза, главно от инфилтриращи/резидентни макрофаги [54,63], и дори по-късно по време на възстановяване, главно от астроцити [63]. Настоящите доказателства показват, че IL-1 играе двойна роля по време на заболяване, предизвикано от WNV, като защитава по време на острата фаза и води до неврологични последствия в дългосрочен план. Мишките са с дефицит както на IL{70}} сигнализиране, така и на свързан с апоптоза петноподобен протеин, съдържащ С-терминален домейн за набиране на каспаза (ASC), който индуцира зависимо от каспаза-1-инфламмазомно активиране и IL{{76} } производство, беше установено, че увеличават вирусните титри на WNV и тежестта на заболяването, особено в ЦНС [16,51]. Освен това, при хора с анамнеза за асимптоматична или тежка WNV инфекция, намалената индукция на IL-1 в техните мононуклеарни клетки и макрофаги на периферната кръв е отличителен белег на тежко заболяване [94]. При кръводарители, които са дали положителен тест за WNV РНК след рутинен кръвен скрининг, IL-1 се регулира нагоре в плазмата в продължение на шест месеца след първоначалното им кръводаряване и корелира обратно пропорционално с натоварванията на WNV РНК [16]. При мишки, такава продължителна свръхекспресия на IL-1, индуцирана специфично от разцепването на инфламазома на NOD-подобен рецептор-пирин-съдържащи протеини 3 (NLRP3) в астроцити след периода на възстановяване на WNV енцефалит [16,22,63,119], доведе до дефектно пространствено обучение и синаптично възстановяване [53,63]. По този начин неправилното активиране на инфламазома на NLRP3 и секреция на IL-1 в мозъка понастоящем се считат за правдоподобен механизъм за развитие на дългосрочни неврологични последствия след инфекция с WNV [120]. IL-18 също е провъзпалителен цитокин, произведен след активиране на инфламазома [121,122]. Инфекцията с WNV на DCs, получени от човешки първични моноцити, или трансформирана клетъчна линия от човешки невробластом (SK-N-SH, ATCC HTB-11™) не повишава производството на IL-18 [52,117]. Въпреки това, IL-18 се регулира нагоре в тъканите на далака и белите дробове на инфектирани с WNV мишки [76]. IL-18 се предполага за по-нататъшна имунопатогенеза на DENV [123], но все още не са провеждани изследвания за тестване на това по време на WNV инфекция. Друг член на семейството на IL-1, IL-33, се регулира нагоре в макрофагите на далака на мишки, заразени с WNV [118]. IL-33 сигнализиране през ST2 рецептора може да предизвика провъзпалителни и противовъзпалителни реакции [124,125]. Като цяло, при вирусни инфекции, IL-33 се счита за защитен агент чрез усилване на CD8+ Т клетъчните отговори [126] и отслабване на вирусния енцефалит чрез понижаване на експресията на iNOS в ЦНС [127].

Следователно, с това разбиране, насърчаването на активността или производството на този цитокин по време на инфекция с WNV може да представлява терапевтични предимства. Необходима е повече работа за изследване на функциите на този цитокин в контекста на WNV инфекция.

Супермен билки цистанче—Против-възпалителен

2.2. Семейство интерлевкин 6

IL-6 е плейотропен цитокин, участващ в много биологични процеси, включително имунни отговори, хемопоеза, костен метаболизъм и ембрионално развитие [128]. Той е един от най-важните цитокини по време на вирусна инфекция [129] и проучвания, използващи различни експериментални модели, описват промените на IL-6 по време на WNV инфекция (Таблица S1). Изследванията на човешки цитокини след инфекция с WNV силно предполагат важна роля на IL-6. Остра инфекция при хора може да индуцира силен синтез на IL-6 в CSF [130] и серума [130,131] на пациенти с WNV треска и WNV невроинвазивно заболяване. Освен това, в друго проучване, нивата на IL-6 в серума са по-ниски при здрави виремични индивиди в сравнение с неинфектирани индивиди преди и след IgM сероконверсия [124]. Съобщава се за удължена експресия на IL-6 в серума на индивиди, които изпитват тежка дълготрайна умора след симптоматична WNV инфекция [132]; все още обаче не са проведени проучвания в подкрепа на причинно-следствената връзка между нивата на IL-6 и тежестта на заболяването, свързано с WNV при хора. Едно in vivo проучване изследва участието на IL-6 в инфекцията с WNV [67] и описва, че когато са заразени с WNV, мишките с дефицит на IL-6- показват подобни нива на смъртност като мишки от див тип [67] . Необходима е допълнителна работа, за да се изясни дали това се дължи на второстепенна роля на този цитокин при WNV инфекция или на специфичните експериментални условия, използвани в това проучване

2.3. Семейство интерлевкин 17

Понастоящем 6 възпалителни цитокини представляват семейството на IL-17, а именно IL-17A, IL-17B, IL-17C, IL-17D, IL{ {6}}E и IL-17F [133]. Сред тях IL-17A, провъзпалителен цитокин, се регулира нагоре in vitro [43] и in vivo [43,76,85] след WNV инфекция (Таблица S1). При хора, при липса на симптоми, са открити повишени нива на IL-17 при инфектирани с WNV индивиди в сравнение с нивата от неинфектирани кръводарители [29]. Напротив, много ниски серумни нива на IL-17A, както и пълната липса на експресия на IL-17A в CSF [130], са открити както при фебрилни, така и при пациенти с невроинвазивно заболяване. При четирима серологично потвърдени пациенти с WNV с персистиращи постинфекциозни симптоми не може да се открие увеличение на IL-17 [125]. Тези констатации, предполагащи връзка между експресията на IL-17A и благоприятния изход от човешка инфекция с WNV, са подкрепени от едно in vivo проучване при мишки, при което е установено, че IL-17A улеснява изчистването на WNV чрез индуциране на експресия на цитотоксични медиаторни гени и насърчаване на CD8+ Т клетъчна цитотоксичност [43].

2.4. Семейство интерлевкин 12

Семейството IL-12 включва четири члена: IL-12, IL-23, IL-27 и IL-35 [134], сред които IL{{6 }} и IL-23 се регулират нагоре in vivo след инфекция с WNV (Таблица S1). IL-12 се състои от две ковалентно свързани субединици, p40 и p35, които се образуват, когато се комбинират с биоактивния IL-12p70 [134]. IL-23 също включва две субединици, p19 и p40, като последната е споделена с IL-12 [134]. Понастоящем няма проучвания при хора, които да подчертават промените на IL-23 след WNV инфекция, но се съобщава, че IL-12 е силно експресиран при предсимптомни и асимптоматични инфектирани с WNV кръводарители [29] и непроменен при симптоматични инфектирани с WNV кръводарители по време на ранната фаза на инфекцията [34]. Анализите на цитокини при инфектирани с WNV индивиди потвърдиха, че IL-12p70 може да бъде свръхекспресиран в серума месеци [132] и дори години [135] след инфекцията. Мишки с дефицит на индивидуални субединици на IL-12 (p35) IL-23 (p19) или общата p40 субединица бяха използвани за определяне на специфичната роля на всеки цитокин. Животните с дефицит на IL-12p40 или IL-23p19, но не и IL-12p35, са имали намалено насочване на левкоцитите към мозъка и повишена смъртност, подкрепяйки важността на IL-23 при защитна имунна клетъчна инфилтрация и насочване по време на острата фаза на инфекцията [82].

Необходими са повече изследвания, за да се хвърли светлина върху участието на тези цитокини по време на фазата на възстановяване от WNV инфекция.

2.5. Семейство интерлевкин 10

Семейството цитокини IL-10 съдържа IL-10, IL-19, IL-20, IL-22, IL-24, IL{{6 }}, IL-28 и IL-29 [114], сред които експресията на IL-10 и IL-22 се регулира нагоре в модели на WNV инфекция (Таблица S1). Повишени нива на IL-10 са открити в плазмата на остри, виремични [124], асимптоматични кръводарители, диагностицирани с WNV [29]. Въпреки това не е открита значителна разлика в IL-10 в серум [130,131] и CSF [130] проби от пациенти с WNV треска и WNV невроинвазивно заболяване [130]. Генетичната или фармакологична блокада на IL-10 сигнализиране спомага за увеличаване на преживяемостта след WNV смъртоносно предизвикателство при мишки [79], а допълнителни проучвания потвърждават патогенната роля на IL-10 при остра WNV инфекция. Първо, предишна сенсибилизация към слюнчените протеини, доставени от множество ухапвания от A. aegypti, доведе до повишена експресия на IL-10, свързана с влошено заболяване [136]. Второ, при мишки, заразени с WNV щам, произхождащ от хамстер, намаленото производство на IL-10 корелира с по-ниска честота на персистиране на вируса в далака в сравнение с тази на WNV NY99-инфектирани мишки [78]. Единственото проучване за изследване на IL-22 описва минимален ефект в периферията, но мишки с дефицит на IL-22 са по-устойчиви на смъртоносна WNV инфекция и IL-22 насърчава ранното навлизане на вируса -пренасяне на неутрофили в ЦНС чрез регулиране на хемотаксиса (главно чрез Cxcr2 сигнализиране) на кръвно-мозъчната бариера (BBB) ​​[42].

3. Хемокини при WNV инфекция

Хемокините са хемотаксични цитокини, които се свързват с рецептори, свързани с G протеин, за да насочват движението на клетките по време на хомеостаза и възпаление [114]. Тези протеини са разделени на четири подсемейства: C хемокин, CC хемокин, CXC хемокин и CX3C хемокин, въз основа на броя и позиционирането на запазените N-терминални цистеинови остатъци [114]. Промени в експресията на хемокини и техните рецептори са наблюдавани в отговор на WNV инфекция при модели на бозайници (Таблица S2). Проучвания, фокусирани върху хемокиновите рецептори, включително Ccr2, Ccr5, Ccr7, Cxcr2, Cxcr3, Cxcr4 и Cx3cr1 в модели, инфектирани с WNV, помогнаха да се определи значението на хемокините по специфичен за времето и органа начин (Таблица 1). Въпреки това, всеки от тези рецептори може да бъде свързан с няколко хемокини и малко доклади относно участието на хемокини в WNV инфекция съществуват до момента, включително CCL2, CCL7 и CXCL10 (Таблица 1). По този начин точното значение на отделните хемокини по време на инфекция с WNV изисква допълнителни изследвания.

3.1. CC хемокини

3.1.1. CCL2, CCL7 и CCL12 (Ccr2 агонисти)

Ccr2 и неговите лиганди играят важна роля в мобилизирането на моноцити при възпалителни състояния [137] и могат да бъдат индуцирани след експериментални WNV инфекции (Таблица S2). Ccr2 агонистът CCL2 е силно експресиран по време на човешки WNV инфекции. Генната експресия на CCL2 се регулира нагоре в мозъчните тъкани на пациенти, които се поддават на WNV енцефаломиелит [56]. Съответно, производството на CCL2 е значително повишено в серума на инфектирани с WNV пациенти [124], като мъжките кръводарители имат по-високи нива на CCL2 от жените кръводарители в пост-IgM фазата [33]. Освен това, повишаването на CCL2 във фазата на сероконверсия след IgM се свързва с подобрени резултати от симптомите след инфекция с WNV [33,34]. По време на инфекция с WNV, активирането на Ccr2 индуцира моноцитоза, зависима от CCL2 и CCL7, но не и от CCL12, и защитава мишки от смъртоносно предизвикателство главно чрез регулиране на нивата на моноцити в кръвта [44]. CCL2-медиирана миграция на моноцити към инфектираната дерма и дрениращия лимфен възел, както и връщането им от кръвта в костния мозък и диференциацията им в DC по време на ранната фаза при инфектирани с WNV мишки [89]. CCL2 също медиира натрупването на възпалителни моноцити в мозъка и тяхната диференциация до микроглия намалява преживяемостта, като по този начин играе патогенна роля при WNV енцефалит [90]. Въпреки това, в друго проучване, използващо миши модели, CCL2 участва само частично в набирането на моноцити и не играе основна роля в оцеляването след смъртоносно предизвикателство [45]. Обратно, дефицитът на CCL7 доведе до повишено вирусно натоварване в мозъка, повишена смъртност и забавена миграция на неутрофили и CD8+ Т клетки в ЦНС [45]. CCL7 е значително намален при хора с по-лош резултат в сравнение с тези с по-добър резултат във фазата след IgM [34]. Докато ролята на CCL2 в патогенезата на WNV остава нерешена, изглежда, че CCL7 има благоприятни ефекти, подобрявайки изхода от инфекция с WNV.

3.1.2. CCL3, CCL4 и CCL5 (Ccr5 агонисти)

CCR5 и неговото взаимодействие с хемокинови лиганди медиират хемотаксичната активност в левкоцитите и участват в хематопоезата и имунния отговор [138]. CCL3, 4 и 5 хемокините, свързващи се с хемокиновия рецептор Ccr5, не могат да бъдат открити в човешки серуми по време на ранните и късните фази на инфекцията [34,124], но са силно индуцирани в ЦНС на мишки след експериментална WNV инфекция (Таблица S2). При хората дефицитът на Ccr5 не предразполага към инфекция с WNV, но след като бъдат заразени, пациентите могат да бъдат особено податливи към представяне на ранни и късни клинични прояви, ако тяхната функция на Ccr5 липсва или е блокирана [35,36,139]. В съответствие с тези констатации, проучвания при мишки описват, че дефицитът на Ccr5 води до повишено симптоматично заболяване и смъртност след подкожна инфекция с WNV, въпреки че Ccr5 не е необходим за клетъчно-медииран имунитет в периферията [32,93]. Инфектираните с WNV Ccr5-/- мишки имат значително намалена способност да набират антивирусни мононуклеарни клетки специално в техния инфектиран с WNV мозък, повишена BBB пропускливост и повишени нива на Ccr5 лиганди [32,93]. Индивидуалните роли на лигандите Ccr5 остават неясни, тъй като не са прилагани in vivo модели за справяне с техния принос към патогенезата на WNV. Едно in vitro проучване описва, че индукцията на CCL5 в отговор на WNV инфекция не е достатъчна за насърчаване на трансмиграцията на левкоцити през ендотелния слой в модел на BBB, съдържащ както ендотелни клетки, така и астроцити [140].

3.1.3. CCL19 и CCL21 (Ccr7 агонисти)

Взаимодействията между Ccr7 и неговите родствени лиганди участват в индуцирането на възпалителни и Т-клетъчни отговори [141]. WNV инфекцията в миши модели подкрепя, че Ccr7 и лигандите CCL19 и CCL21 могат да бъдат регулирани нагоре на генни нива [64,76,110] и да допринесат за устойчивостта на гостоприемника срещу WNV. Хемокиновият рецептор Ccr7 е от съществено значение за оцеляването след смъртоносно предизвикателство с WNV при мишки [46]. Освен това, Ccr7 беше необходим за инфилтрацията на миелоидните клетки в лимфните възли и ограничи навлизането им в мозъка, подпомагайки изчистването на вируса и намалявайки патологичните ефекти от прекомерното производство на цитокини [46].

3.2. CXC хемокини

3.2.1. CXCL1-3, CXCL6-8 (Cxcr2 агонисти)

Cxcr2 играе неизлишна роля в медиирането на трафика на неутрофили, които се предполагат като носител на WNV в кръвта [49]. Мишките с дефицит на Cxcr2 имат подобна смъртност като мишки от див тип, въпреки че времето им до смърт е забавено [49]. Cxcr2 се свързва с CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL5, CXCL6, CXCL7 и CXCL8 [114], които всички са модулирани от WNV инфекция (Таблица S2). CXCL8 се регулира нагоре в инфектирани с WNV първични човешки култури [88] и клетъчни линии [18,52,57,75,88,98], както и проби от мозък и гръбначен мозък от експериментално заразени резус маймуни (Macaca mulatta) [77]. Гените, свързани с производството и регулирането на CXCL8, са индуцирани в новозеландски бели зайци (Oryctolagus cuniculus) [68]. CXCL8 също се открива във високи нива при инфектирани с WNV индивиди [131,135]. Освен това, пациентите с по-тежки симптоми по време на ранната фаза на инфекцията са имали значително по-висока експресия на CXCL8 в серума си в сравнение с WNV-отрицателните контроли [34]. Тези открития предполагат важна роля на този цитокин в патогенезата на естествените инфекции при хората. И все пак към днешна дата нито едно in vivo проучване не е изследвало това наблюдение. Това може да се обясни с липсата на истински CXCL8 хомолози при мишки [142], които в момента са най-широко използваните животински модели за изследване на патогенезата на WNV.

Използването на алтернативни WNV модели на инфекция, които имат ортологичен CXCL8 ген, като зайци [70,143–146] и нечовекоподобни примати, [77,147] ще бъде необходимо за заобикаляне на този проблем.

Какво прави cistanche—Anti- възпалителни

3.2.2. CXCL9 и CXCL10 (Cxcr3 лиганди)

Cxcr3 and its ligands are responsible for T-cell trafficking, activation, differentiation, and functions [48]. WNV natural infection in humans can induce high levels of CXCL9 [124] and CXCL10 [34,124,131,135] in the serum. Likewise, these chemokines were elevated following WNV infection in various experimental models (Table S2). Evidence from these models suggests that Cxcr3 signaling can have multifaced roles during WNV infection. In vitro, downregulation of neuronal CXCR3 signaling through TNF receptor 1 (TNFR1) decreased CXCL10 and resulted in apoptosis following WNV infection [99]. In vivo, Cxcr3 had no effect on WNV replication or clearance in peripheral lymphoid tissues [47]. However, CXCL10, but not CXCL9, and its cognate receptor Cxcr3 were required for survival after lethal WNV challenge and regulated the CD8+ T cells migration and clearing of WNV infection in the brain compared to control mice [47,48]. This can explain the evidence of both protective and deleterious effects of CXCL10 in humans. Higher susceptibility to WNV in blood donors was marked by lower levels of CXCL10/IP-10 during the post-IgM phase [33,34]. Importantly, analysis of autopsied neural tissues from humans with WNV encephalomyelitis revealed upregulation of the CXCL10-coding gene [56], and symptom development was positively correlated with CXCL10/IP-10 production during the earliest phase of the disease [34]. In later stages, significantly higher serum levels of CXCL10 were detected in patients with prolonged post-infection fatigue (>6 месеца) след симптоматична WNV инфекция [132]. По този начин преходът на CXCL10 от стимулиране на защитни имунни реакции към вредни се нуждае от допълнителни изследвания като възможна терапевтична цел.

3.2.3. CXCL12 (Cxcr4 лиганд)

Cxcr4 е най-широко експресираният хемокинов рецептор и участва в клетъчната миграция, хемопоезата и клетъчното насочване [148]. Промените в експресията на Cxcr4 и неговите канонични лиганди CXCL12 могат да бъдат индуцирани след експериментална WNV инфекция (Таблица S2), докато техните модели на експресия при инфектирани с WNV пациенти все още не са ясни. Текущи доказателства от експериментални инфекции предполагат, че CXCL12 благоприятства невроспатогенезата на WNV. Експресията на CXCL12, която е медиирана от IL-1 в микроваскулатурата на ЦНС [54], ограничава навлизането на Т клетки в ВВВ и предотвратява специфичните за вируса CD8+ Т клетки да изчистят WNV в паренхима на ЦНС, което води до повишена смъртност при миши модел на инфекция [100].

Cistanche deserticola - Противовъзпалително

Щракнете тук, за да видите продуктите на Cistanche

【Питай за още】Имейл:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

3.3. CX3C хемокини

Хемокин CX3CL1 и неговият рецептор CX3CR1 могат да проявят провъзпалителни или противовъзпалителни реакции [149]. Техните кодиращи гени бяха регулирани нагоре in vivo след WNV инфекция в B6129PF2 и C57BL6/J мишки [32] и резус маймуни [77] (Таблица S2). Изследването на миши модел не подкрепя тяхната роля, която подпомага оцеляването срещу WNV инфекция [32].

4. Суперсемейство лиганди на тумор некрозис фактор

Взаимодействията между TNFSF лиганди и техните родствени рецептори контролират оцеляването, пролиферацията, диференциацията и функциите на имунните клетки [111]. Сред TNFSF лигандите, TNF- [72,99,103–105], Fas лиганд (FasL) [39,76,110], TNF-свързан апоптоза-индуциращ лиганд (TRAIL) [69,109,110], CD40L [85,111], В-клетъчен активиращ фактор (BAFF) [112], свързаният с TNF слаб индуктор на апоптоза (TWEAK) [85], OX40L [117] и член на суперсемейството 14 на тумор некротизиращ фактор (LIGHT) [76,150] са замесени в патогенезата на WNV (Таблица S3).

4.1. Фактор на туморна некроза

TNF-, цитокин с про- и противовъзпалителни свойства [151], има противоречиви модели на експресия след WNV инфекция при хора. Анализът на човешки серуми по време на WNV треска и WNV невроинвазивно заболяване не показва откриваема промяна в експресията на TNF [131], но други описват значителна TNF-регулация при инфектирани с WNV пациенти по време на острата фаза [124,130] и дори дълго след като вирусът вероятно е излязъл са изчистени от имунната система [125]. TNF- е значително по-висок при индивиди с анамнеза за WNV инфекция и последващо развитие на хронично бъбречно заболяване в сравнение със здрави индивиди [135]. Според последните доклади при хора, почти всички проучвания, използващи експериментални модели, описват повишен TNF- по време на WNV инфекция (Таблица S3). Проучвания, изследващи значението на TNF- в патогенезата на инфекцията с WNV, показват, че този цитокин има ограничена роля в контролирането на инфекцията с WNV в периферните органи [38,104], без консенсус по отношение на сигналната каскада и приноса за контролиране на WNV в ЦНС (Таблица S3 ). Например, беше предложено сигнализиране на TNF-рецептор 1 (TNF-R1) надолу по веригата на Toll-подобен рецептор (TLR) -3, тъй като дефицитът на TLR3 доведе до нарушено производство на TNF по време на WNV инфекция в микроглия [67], но същото наблюдение не се наблюдава при DCs, получени от костен мозък [152]. Докато в едно проучване, мишките с дефицит на TNF-R1 са имали смъртност, значително по-висока от тази при мишки от див тип след заразяване с WNV [104], обратното явление е наблюдавано в друго проучване, използващо същия модел [67]. Първото проучване предполага, че взаимодействието на TNF с TNF-R1 защитава мишки срещу WNV инфекция чрез регулиране на миграцията на възпалителни клетки в мозъка по време на остра инфекция [104], докато второто предполага, че TNF може да е отговорен за ранната невроинвазия на WNV поради повишена пропускливост на BBB [67]. Имунизирането на мишки с компоненти на слюнчените жлези доведе до ранно производство на TNF- след WNV инфекция, което съответства на забавяне на инфекцията на ЦНС и значително по-ниски WNV мозъчни титри в сравнение с фалшиво имунизирани мишки [153], което предполага защитна роля по време на WNV енцефалит. Въпреки това, друго проучване описва по-високи нива на TNF-, които потвърждават повишената патогенност на невроинвазивните варианти на WNV в сравнение с неневроинвазивните варианти при мишки, [73] и TNF- участва в индуцираната от WNV невротоксичност [52]. Необходими са допълнителни изследвания

4.2. TRAIL и FasL

TRAIL и FasL активират апоптоза чрез рецептори за смърт на клетъчната повърхност [111]. Тези цитокини се регулират нагоре на генни нива, като се използват in vivo модели, включително мишки (Таблица S3). В миши модели TRAIL допринася за разрешаването на заболяването [38], докато ролята на FasL остава неуловима [28,39]. При мишки генетичният дефицит на TRAIL повишава чувствителността към смъртоносно предизвикване на WNV и CD8+ Т клетките срещат трудности при изчистването на WNV от невроните [38]. Индуцирана от WNV експресия на Fas в неврони, функционален FasL беше необходим за защита на C57BL/6 мишки с дефицит на IFN от смъртоносна WNV инфекция, а CD8+ Т клетките използваха FasL за ограничаване на WNV инфекцията в невроните [39]. Въпреки това, друго проучване, използващо същите мишки с дефицит на Fas или FasL, не открива разлики в смъртността или вирусното натоварване в мозъка [28]. Противоречивите резултати от тези проучвания могат да се дължат на разликите във вирусните щамове (WNV 3000.0259 щам [39] срещу WNV Sarafend щам [28]), както и на пътя на заразяване на животните (подложка на краката [39] спрямо интравенозния път [28]) .

4.3. CD40L

CD40L е модулатор на широк спектър от хуморални и клетъчни имунни отговори [111] и се регулира от WNV инфекция в мозъка на мишката [64]. При мишки са били необходими взаимодействия на CD40-CD40L за защита от смъртоносно предизвикване на WNV, ефективно производство на антитела от В клетки и миграция на Т клетки през BBB [40]. Въпреки че има доказателства, които предполагат ролята на CD40L при WNV инфекция, са необходими повече изследвания.

4.4. BAFF

BAFF е необходим за оцеляването и хомеостазата на периферните В-клетки и се регулира нагоре в миши неутрофили и DC след предизвикване на WNV [112]. BAFF сигнализирането е от съществено значение за оцеляването срещу смъртоносна WNV инфекция при мишки [41]. BAFF от DCs, а не от неутрофилите, помогна за поддържане или насърчаване на В-клетъчните хуморални отговори към WNV, тъй като WNV-специфичните антитяло отговори бяха намалени при мишки без BAFF експресия върху DCs [112]. Освен това мишките с дефицит на BAFF рецептор са податливи на инфекция с WNV, но могат да развият устойчив защитен имунитет, когато се лекуват с имунни серуми от мишка от див тип с антитела срещу WNV [41].

растение цистанче, повишаващо имунната система

5. Изводи

Характеризирането на цитокините представлява голям напредък в нашето разбиране за цялостната регулация на имунните отговори, управлявани от WNV. Цитокиновото сигнализиране на IL-1, IL-23, IL-17A, CCL7, CXCL10, TRAIL, CD40L и BAFF предпазва от остра WNV инфекция при мишки; IL-10 и IL-22 подпомагат патогенността на WNV; IL-6 и IL-12 нямат видим ефект по време на инфекцията; и ролите на CCL2, TNF- и FasL остават неуловими. Определянето на точната функция на определен цитокин може да бъде предизвикателство и подчертава най-важните послания от този преглед: Първо, биологичният контекст, като клетъчния източник, целта, фазата на имунния отговор и наличието или отсъствието на други цитокини влияе върху техния модел на експресия и функция. Експерименталните условия, вариращи в различните проучвания, като вирусни щамове или пасажи, техники за лабораторно изследване и времеви точки на събиране на проби, могат също да обяснят противоречивите, понякога парадоксални резултати по отношение на ролите на цитокините по време на инфекция с WNV. Второ, резултатите от инфекцията с WNV зависят не само от вирусния клирънс, но и от степента на възпалителния отговор, управляван от цитокини. Инфекциите с WNV при хора и лабораторни животни предоставят доказателства, че провъзпалителните цитокини, като IL-1, TNF-, IL-12p70, CXCL10 и IL-6, могат да бъдат хронично повишени след WNV се изчиства. Това показва, че ефективното лечение срещу WNV невроинвазивно заболяване трябва да включва противовъзпалителни лекарства за лечение на изострения възпалителен отговор по време на острата фаза и за предотвратяване на дългосрочни неврологични последствия, тъй като тези цитокини са свързани с невронно увреждане при няколко невродегенеративни заболявания [154] . Бъдещите проучвания са от решаващо значение за разбирането как регулирането на тези цитокини може да подобри хода на заболяването. Това може да бъде постигнато чрез изучаване на съществуващи лекарства или малки молекули срещу гореспоменатите цитокини, както и чрез разработването на нови терапевтични средства, които пречат на тези цитокинови пътища. И накрая, този преглед подчертава необходимостта от допълнителни изследвания на тези цитокини, като се има предвид биологичното значение, което поддържат, което ще помогне да се идентифицират имуномодулаторни терапевтични цели срещу WNV невроинвазивно заболяване. Например трябва да се разработят алтернативни модели на инфекция за изследването на CXCL8, възпрепятствано досега от липсата на истински хомолози при плъхове и мишки. Повече работа, насочена към дисекция на ролите на важни цитокини, изобразени от клинични проучвания при хора, като IL-15, CCL8, CCL11, CCL13 и CCL20, е оправдана, за да се разбере техният принос към имунопатогенезата на WNV инфекцията.

Препратки

1. Chambers, TJ; Hahn, CS; Галер, Р.; Rice, CM Flavivirus Геномна организация, експресия и репликация. Annu. Rev. Microbiol. 1990, 44, 649–688. [CrossRef]

2. Маклийн, RG; Ubico, SR; Дохърти, Делавер; Hansen, WR; Силео, Л.; McNamara, TS Предаване на вируса на Западен Нил и екология при птиците. Ан. NY Acad. Sci. 2001, 951, 54–57. [CrossRef] [PubMed]

3. Чен, С.; Wu, Z.; Уанг, М.; Cheng, A. Вродена имунна евазия, медиирана от неструктурни протеини на Flaviviridae. Вируси 2017, 9, 291. [CrossRef] [PubMed]

4. Roosendaal, J.; Westaway, EG; Хромих, А.; Mackenzie, JM. Регулираните разцепвания при връзките NS4A-2K-NS4B на вируса на Западен Нил играят основна роля в пренареждането на цитоплазмените мембрани и Голджи трафика на протеина NS4A. J. Virol. 2006, 80, 4623–4632. [CrossRef]

5. Samuel, CE Генетична вариабилност на гостоприемника и чувствителност към вируса на Западен Нил. Proc. Natl. акад. Sci. САЩ 2002, 99, 11555–11557. [CrossRef] [PubMed]

6. Бай, Ф.; Ашли Томпсън, Е.; Vig, PJS; Arturo Leis, A. Текущо разбиране на клиничните прояви на вируса на Западен Нил, имунните отговори, невроинвазията и имунотерапевтичните последици. Патогени 2019, 8, 193. [CrossRef] [PubMed]

7. Petersen, LR; Brault, AC; Nasci, RS; Инфекциозен, З.; Услуги, Х.; Колинс, Ф. Западнонилски вирус: преглед на литературата. JAMA 2013, 310, 308–315. [CrossRef]

8. Али, А.; Ortiz, JF; Атоот, А.; Атоот, А.; Millhouse, PW Управление на западнонилския енцефалит: необичайно усложнение на западнонилския вирус. Cureus 2021, 13, e13183. [CrossRef]

9. Ouhoumanne, N.; Lowe, AM; Фортин, А.; Kairy, D.; Vibien, A.; K-Lensch, J.; Таненбаум, TN; Милорд, Ф. Заболеваемост, смъртност и дългосрочни последствия от вирусна болест на Западен Нил в Квебек. Epidemiol. заразявам. 2018, 146, 867–874. [CrossRef]

10. Фултън, CDM; Beasley, DWC; Bente, DA; Dineley, KT Дългосрочни неврологични промени, предизвикани от вируса на Западен Нил: Сравнение на пациенти и модели на гризачи. Поведение на мозъка. имунна. Здраве 2020, 7, 100105. [CrossRef]

11. Weatherhead, JE; Милър, VE; Гарсия, Минесота; Hasbun, R.; Салазар, Л.; Димачкие, М.М.; Murray, KO Дългосрочни неврологични резултати при пациенти, заразени с вируса на Западен Нил: Наблюдателно проучване. Am. J. Trop. Med. Hyg. 2015, 92, 1006–1012. [CrossRef] [PubMed]

12. Тебас, П.; Спицин, С.; Барет, JS; Tuluc, F.; Elci, O.; Корелиц, JJ; Wagner, W.; Уинтърс, А.; Ким, Д.; Каталано, Р.; et al. Намаляване на разтворимия CD163, субстанция P, програмирана смърт 1 и възпалителни маркери: Фаза 1B изпитване на апрепитант при HIV-1-инфектирани възрастни. СПИН 2015, 29, 931–939. [CrossRef] [PubMed]

13. Сутар, MS; Даймънд, MS; Gale, M., Jr. Инфекция с вируса на Западен Нил и имунитет. Нац. Rev. Microbiol. 2013, 11, 115–128. [CrossRef]

14. Шреста, Б.; Diamond, MS Роля на CD8 + T клетки в контрола на инфекцията с вируса на Западен Нил. J. Virol. 2004, 78, 8312–8321. [CrossRef] [PubMed]

15. Цимерман, MG; Bowen, JR; Макдоналд, CE; Пулендран, Б.; Suthar, MS Инфекция с вируса на Западен Нил блокира възпалителния отговор и Т-клетъчния костимулиращ капацитет на дендритни клетки, получени от човешки моноцити. J. Virol. 2019, 93, e00664-19. [CrossRef]

16. Рамос, HJ; Lanteri, MC; Бланик, Г.; Негаш, А.; Suthar, MS; Брасил, ММ; Sodhi, K.; Treuting, PM; Буш, MP; Норис, PJ; et al. IL-1 сигнализиране насърчава присъщия на ЦНС имунен контрол на инфекцията с вируса на Западен Нил. PLoS Pathog. 2012, 8, e1003039. [CrossRef]

17. Мартина, ПЧЕЛА; Корака, П.; van den Doel, P.; Rimmelzwaan, GF; Haagmans, BL; Osterhaus, ADME DC-SIGN засилва инфекцията на клетките с гликозилиран западнонилски вирус in vitro и репликацията на вируса в човешки дендритни клетки индуцира производството на IFN- и TNF-. Virus Res. 2008, 135, 64–71. [CrossRef]

18. Конг, К.; Уанг, X.; Андерсън, Дж.; Фикриг, Е.; Montgomery, RR Вирусът на Западен Нил отслабва активирането на първичните човешки макрофаги. Вирусен имунол. 2008, 21, 78–82. [CrossRef]

19. Кумар, М.; Roe, K.; О'Конъл, М.; Nerurkar, VR Индукция на вирус-специфичен ефекторен имунен клетъчен отговор ограничава репликацията на вируса и тежкото заболяване при мишки, заразени с нелетален щам Eg101 на вируса на Западен Нил. J. Neuroinflflamm. 2015, 12, 178. [CrossRef]

20. Cheeran, MCJ; Hu, S.; Sheng, WS; Рашид, А.; Peterson, PK; Lokensgard, JR Диференциални реакции на човешки мозъчни клетки към инфекция с вируса на Западен Нил. J. NeuroVirol. 2005, 11, 512–524. [CrossRef]

21. Кош, Р.; Деларок, Ж.; Клаус, П.; Becker, SC; Jung, K. Профили на генна експресия в неврологични тъкани по време на инфекция с вируса на Западен Нил: Критичен мета-анализ. BMC геном. 2018, 19, 530. [CrossRef] [PubMed]

22. Хасерт, М.; Brien, JD; Pinto, AK Времевата роля на цитокините в защитата и патогенезата на флавивирус. Curr. Clin. Microbiol. Rep. 2019, 6, 25–33. [CrossRef]

23. Пан, Й.; Cai, W.; Cheng, A.; Уанг, М.; Ин, З.; Jia, R. Flaviviruses: Вроден имунитет, активиране на инфламазома, възпалителна клетъчна смърт и цитокини. Преден. Immunol. 2022, 13, 829433. [CrossRef]

24. Бардина, С.В.; Lim, JK Ролята на хемокините в патогенезата на невротропните флавивируси. Immunol. Рез. 2012, 54, 121–132. [CrossRef]

25. Лий, YH; Леонг, Уайоминг; Wilder-Smith, A. Маркери на тежестта на денга: систематичен преглед на цитокини и хемокини. J. Gen. Virol. 2016, 97, 3103–3119. [CrossRef]

26. Кучера, Д.; Assolini, JP; Tomiotto-Pellissier, F.; Паванели, WR; Силвейра, GF Акценти за имунопатогенезата на денга: Зависимо от антитела подобрение, Цитокинова буря и след това. J. Interferon Cytokine Res. 2018, 38, 69–80. [CrossRef]

27. Мокурант, К.; Queiroz, GAN; Самри, А.; Граси, MFR; Yssel, H.; Vieillard, V. Вирусът Zika в окото на цитокиновата буря. Евро. Cytokine Netw. 2019, 30, 74–81. [CrossRef] [PubMed]

28. Wang, Y.; Лобигс, М.; Лий, Ева; Müllbacher, A. Екзоцитоза и Fas-медиирани цитолитични механизми упражняват защита от индуциран от вируса на Западен Нил енцефалит при мишки. Immunol. Cell Biol. 2004, 82, 170–173. [CrossRef]

29. Фарес-Гусмао, Р.; Роча, BC; Sippert, E.; Lanteri, MC; Áñez, G.; Rios, M. Диференциален модел на разтворими имунни маркери при асимптоматични инфекции на денга, Западен Нил и Zika. Sci. Rep. 2019, 9, 17172. [CrossRef]

30. Кларк, окръг Колумбия; Brault, AC; Hunsperger, E. Приносът на модели на гризачи към патологичната оценка на флавивирусни инфекции на централната нервна система. арх. Virol. 2015, 157, 1423–1440. [CrossRef]

31. Цимерман, MG; Bowen, JR; Макдоналд, CE; Йънг, Е.; Baric, RS; Пулендран, Б.; Suthar, MS STAT5: Цел на антагонизъм от невротропни флавивируси. J. Virol. 2019, 93, e00665-19. [CrossRef] [PubMed]

32. Стъкло, РГ; Лим, JK; Холера, Р.; Плетньов, AG; Гао, JL; Murphy, PM Chemokine Receptor CCR5 насърчава трафика на левкоцити към мозъка и оцеляването при инфекция с вируса на Западен Нил. J. Exp. Med. 2005, 202, 1087–1098. [CrossRef] [PubMed]

33. Хофман, KW; Лий, JJ; Фостър, Джорджия; Крищоф, Д.; Stramer, SL; Lim, JK Полови разлики в производството на цитокини след инфекция с вируса на Западен Нил: Последици за проявата на симптомите. Патоген. дис. 2019, 77, ftz016. [CrossRef] [PubMed]

34. Хофман, KW; Сакс, Д.; Бардина, С.В.; Michlmayr, D.; Родригес, Калифорния; Sum, J.; Фостър, Джорджия; Крищоф, Д.; Stramer, SL; Lim, JK Разликите в ранното производство на цитокини са свързани с развитието на по-голям брой симптоми след инфекция с вируса на Западен Нил. J. Инфектирайте. дис. 2016, 214, 634–643. [CrossRef]

35. Лим, JK; Луи, CY; Glaser, C.; Жан, С.; Джонсън, Б.; Джонсън, Х.; McDermott, DH; Murphy, PM Генетичният дефицит на хемокиновия рецептор CCR5 е силен рисков фактор за симптоматична инфекция с вируса на Западен Нил: Мета-анализ на 4 кохорти в епидемията в САЩ. J. Инфектирайте. дис. 2008, 197, 262–265. [CrossRef]

36. Стъкло, WG; Mcdermott, DH; Лим, JK; Lekhong, S.; Ю, SF; Франк, Вашингтон; Pape, J.; Cheshier, RC; Murphy, PM Дефицитът на CCR5 повишава риска от симптоматична инфекция с вируса на Западен Нил. J. Exp. Med. 2006, 203, 35–40. [CrossRef]

37. Ритупарна, Д.; Кери, Г.; Чарлз, М.; Фън, К.; Лин, Л.; Ян, С.; Рут, RM; Марк, Л.; Ричард, Б. Асоциация между алелите на инхибиторния фактор на миграцията на макрофагите с висока експресия (MIF) и енцефалит от вируса на Западен Нил. Цитокин 2016, 78, 51–54. [CrossRef]

38. Шреста, Б.; Пинто, Аляска; Грийн, С.; Бош, И.; Diamond, MS CD8+ T клетки използват TRAIL за ограничаване на патогенезата на вируса на Западен Нил чрез контролиране на инфекцията в невроните. J. Virol. 2012, 86, 8937–8948. [CrossRef] [PubMed]

39. Шреста, Б.; Diamond, MS Fas лигандни взаимодействия допринасят за CD8 + T-клетъчно медииран контрол на инфекция с вируса на Западен Нил в централната нервна система. J. Virol. 2007, 81, 11749–11757. [CrossRef]

40. Ситати, Е.; McCandless, EE; Klein, RS; Даймънд, MS CD40-CD40 лигандни взаимодействия насърчават трафика на CD8 + T клетки в мозъка и защитата срещу енцефалит от вируса на Западен Нил. J. Virol. 2007, 81, 9801–9811. [CrossRef]

41. Джордано, Д.; Дрейвс, KE; Йънг, LB; Roe, K.; Брайън, MA; Dresch, C.; Richner, JM; Даймънд, MS; Гейл, М.; Clark, EA Защита на мишки с дефицит на зрели B клетки от инфекция с вируса на Западен Нил чрез пасивна и активна имунизация. PLoS Pathog. 2017, 13, e1006743. [CrossRef] [PubMed]

42. Уанг, П.; Бай, Ф.; Zenewicz, LA; Dai, J.; Гейт, Д.; Cheng, G.; Янг, Л.; Qian, F.; Юан, X.; Монтгомъри, RR; et al. IL-22 сигнализацията допринася за патогенезата на западнонилския енцефалит. PLoS ONE 2012, 7, e44153. [CrossRef] [PubMed]

43. Ачаря, Д.; Wang, P.; Пол, А.; Dai, J.; Гейт, Д.; Lowery, J.; Стокич, Д.; Leis, A.; Flavell, R.; Град, Т.; et al. Интерлевкин-17A насърчава цитотоксичността на CD8+ Т клетките, за да улесни изчистването на вируса от Западен Нил. J. Virol. 2017, 91, e01529-16. [CrossRef] [PubMed]

44. Лим, JK; Обара, CJ; Rivollier, A.; Плетньов, AG; Kelsall, BL; Мърфи, П. М. Хемокиновият рецептор CCR2 е критичен за натрупването на моноцити и оцеляването при енцефалит от вируса на Западен Нил. J. Immunol. 2011, 186, 471–478. [CrossRef]

45. Бардина, С.В.; Michlmay, D.; Hoffman, KW; Обара, CJ; Sum, J.; Charo, IF; Lu, W.; Плетньов, AG; Lim, JK Диференциални роли на хемокините CCL2 и CCL7 при моноцитоза и миграция на левкоцити по време на инфекция с вируса на Западен Нил. Physiol. поведение. 2015, 195, 4306–4318. [CrossRef]

46. ​​Бардина, С.В.; Браун, JA; Michlmayr, D.; Hoffman, KW Chemokine Receptor Ccr7 ограничава фаталния енцефалит от вируса на Западен Нил. J. Virol. 2017, 91, e02409-16. [CrossRef] [PubMed]

47. Klein, RS; Лин, Е.; Джан, Б.; Лустър, АД; Толет, Дж.; Самуел, MA; Енгъл, М.; Даймънд, MS Neuronal CXCL10 насочва набирането на CD8 + Т-клетки и контрола на енцефалит от вируса на Западен Нил. J. Virol. 2005, 79, 11457–11466. [CrossRef] [PubMed]

48. Джан, Б.; Чан, YK; Лу, Б.; Даймънд, MS; Klein, RS CXCR3 посредничи в регионално-специфичния трафик на антивирусни Т клетки в централната нервна система по време на енцефалит от вируса на Западен Нил. J. Immunol. 2008, 180, 2641–2649. [CrossRef]

49. Бай, Ф.; Конг, К.; Dai, J.; Qian, F.; Джан, Л.; Браун, CR; Фикриг, Е.; Монтгомъри, Р. Р. Парадоксална роля на неутрофилите в патогенезата на вируса на Западен Нил. J. Инфектирайте. дис. 2010, 8031, 1804–1812. [CrossRef]

50. Brocker, C.; Карпентър, С.; Неберт, DW; Vasiliou, V. Еволюционна дивергенция и функции на семейството на човешкия ацил-КоА тиоестеразен ген (ACOT). тананикам Геном. 2010, 4, 411–420. [CrossRef]

51. Кумар, М.; Roe, K.; Орило, Б.; Muruve, DA; Неруркар, ВР; Гейл, М.; Verma, S. Inflflammasome Adapter Protein Apoptosis Associated Speck-Like Protein Containing CARD (ASC) е от решаващо значение за имунния отговор и оцеляването при енцефалит от вируса на Западен Нил. J. Virol. 2013, 87, 3655–3667. [CrossRef] [PubMed]

52. Кумар, М.; Верма, С.; Nerurkar, VR Провъзпалителни цитокини, получени от SK-N-SH клетки, заразени с вируса на Западен Нил (WNV), посредничат за невровъзпалителни маркери и невронна смърт. J. Neuroinflflamm. 2010, 7, 73. [CrossRef]

53. Soung, AL; Дейв, Вирджиния; Garber, C.; Tycksen, ED; Vollmer, LL; Klein, RS IL-1 Препрограмирането на възрастни невронни стволови клетки ограничава неврокогнитивното възстановяване след вирусен енцефалит чрез поддържане на провъзпалително състояние. Поведение на мозъка. имунна. 2022, 99, 383–396. [CrossRef]

54. Durrant, DM; Daniels, BP; Klein, RS IL-1R1 сигнализация регулира CXCL12-медиираната Т-клетъчна локализация и съдба в ЦНС по време на енцефалит от вируса на Западен Нил. J. Immunol. 2014, 193, 4095–4106. [CrossRef] [PubMed]

55. Рикети, С.; Sinigaglia, A.; Desole, G.; Новотни, Н.; Тревизан, М.; Barzon, L. Моделиране на патогенността на вируса на Западен Нил и вируса Usutu в човешки нервни стволови клетки. Вируси 2020, 12, 882. [CrossRef] [PubMed]

56. Ван Марле, Г.; Антони, Дж.; Ostermann, H.; Dunham, C.; Хънт, Т.; Халидей, У.; Майнгат, Ф.; Urbanowski, MD; Хобман, Т.; Пилинг, J.; et al. Индуцирано от вируса на Западен Нил невровъзпаление: глиална инфекция и невровирулентност, медиирана от капсиден протеин. J. Virol. 2007, 81, 10933–10949. [CrossRef]

57. Qian, F.; Chung, L.; Zheng, W.; Бруно, В.; Александър, RP; Wang, Z.; Уанг, X.; Kurscheid, S.; Zhao, H.; Фикриг, Е.; et al. Идентифициране на гени, критични за резистентност към инфекция от вируса на Западен Нил с помощта на RNA-Seq анализ. Вируси 2013, 5, 1664–1681. [CrossRef]

58. Яо, Й.; Strauss-Albee, DM; Джоу, JQ; Малависта, А.; Гарсия, Минесота; Мъри, KO; Блиш, Калифорния; Montgomery, RR Естественият отговор на клетките убийци на вируса на Западен Нил при млади и стари индивиди със или без предишна история на инфекция. PLoS ONE 2017, 12, e0172625. [CrossRef]

59. Aarreberg, LD; Wilkins, C.; Рамос, HJ; Грийн, Р.; Дейвис, Масачузетс; Чоу, К.; Gale, M. Интерлевкин-1 сигнализиране в дендритни клетки индуцира антивирусен интерферон отговор. mBio 2018, 9, e00342-18. [CrossRef]

60. Uddin, MJ; Suen, WW; Bosco-Lauth, A.; Hartwig, AE; Хол, RA; Bowen, RA; Bielefeldt-Ohmann, H. Кинетика на транскрипти, индуцирани от вируса на Западен Нил, на избрани цитокини и Toll-подобни рецептори в мононуклеарни клетки от периферна кръв на коне. ветеринарен лекар Рез. 2016, 47, 61. [CrossRef]

61. Bielefeldt-Ohmann, H.; Bosco-lauth, A.; Hartwig, A.; Uddin, MJ; Barcelon, J.; Suen, WW; Wang, W.; Хол, RA; Bowen, RA Микробна патогенеза Характеризиране на нелетална инфекция с вируса на Западен Нил (WNV) при коне: Субклинична патология и вроден имунен отговор. Microb. Патоген. 2017, 103, 71–79. [CrossRef] [PubMed]

62. Бърн, SN; Халидей, GM; Джонстън, LJ; King, NJC. Интерлевкин-1, но не факторът на туморната некроза, участва в индуцираната от вируса на Западен Нил Лангерхансова клетъчна миграция от кожата при C57BL/6 мишки. J. Разследване. Dermatol. 2001, 117, 702–709. [CrossRef] [PubMed]

63. Garber, C.; Vasek, MJ; Vollmer, LL; Сън, Т.; Jiang, X.; Klein, RS Астроцитите намаляват неврогенезата при възрастни по време на индуцирана от вирус дисфункция на паметта чрез интерлевкин-1. Нац. Immunol. 2018, 19, 151–161. [CrossRef] [PubMed]

64. Кумар, М.; Nerurkar, VR Интегриран анализ на микроРНК и техните цели, свързани със заболяването, в мозъка на мишки, заразени с вируса на Западен Нил. Вирусология 2014, 452–453, 143–151. [CrossRef]

65. Лим, С.М.; ван ден Хам, HJ; Одубер, М.; Мартина, Е.; Zaaraoui-Boutahar, F.; Roose, JM; van IJcken, WFJ; Osterhaus, ADME; Andeweg, AC; Корака, П.; et al. Транскриптомни анализи разкриват диференциална генна експресия на имунни пътища и пътища на клетъчна смърт в мозъците на мишки, заразени с вируса на Западен Нил и вируса Chikungunya. Преден. Microbiol. 2017, 8, 1556. [CrossRef]

66. Xiea, G.; Weltea, Т.; Ванга, Дж.; Whitemanb, MC; Wickerb, JA; Saxenaa, V.; Конга, Й.; Barretta, ADT; Wang, T. Мутантен щам NS4B-P38G на вируса на Западен Нил индуцира адаптивен имунитет чрез TLR7-MyD88-зависими и независими сигнални пътища. Vaccine 2013, 31, 4143–4151. [CrossRef]

67. Уанг, Т.; Град, Т.; Алексопулу, Л.; Андерсън, JF; Фикриг, Е.; Flavell, RA Тол-подобен рецептор 3 посредничи при навлизането на вируса от Западен Нил в мозъка, причинявайки смъртоносен енцефалит. Нац. Med. 2004, 10, 1366–1373. [CrossRef]

68. Suen, WW; Uddin, MJ; Prow, NA; Bowen, RA; Хол, RA; Bielefeldt-Ohmann, H. Тъканно-специфичен транскрипционен профил на цитокинови и хемокинови гени, свързани с флавивирусен контрол и нелетална невропатогенеза при зайци. Вирусология 2016, 494, 1–14. [CrossRef] 69. Quick, ED; Leser, JS; Кларк, П.; Tyler, KL Активиране на присъщи имунни отговори и микроглиална фагоцитоза в Ex Vivo модел на култура на срез на гръбначния мозък на инфекция с вируса на Западен Нил. J. Virol. 2014, 88, 13005–13014. [CrossRef]

70. Uddin, MJ; Suen, WW; Prow, NA; Хол, RA; Bielefeldt-Ohmann, H. Предизвикателството на вируса на Западен Нил променя профилите на транскрипция на вродени имунни гени в мононуклеарни клетки от периферна кръв на заек. Преден. ветеринарен лекар Sci. 2015, 2, 76. [CrossRef]

71. Ширато, К.; Мийоши, Х.; Kariwa, H.; Takashima, I. Кинетиката на провъзпалителните цитокини в миши перитонеални макрофаги, заразени с пликов протеин-гликозилиран или негликозилиран вирус на Западен Нил. Virus Res. 2006, 121, 11–16. [CrossRef] [PubMed]

72. Саксенаа, В.; Weltea, Т.; Баоб, X.; Xiea, G.; Ванга, Дж.; Higgsc, S.; Тешд, Р.Б.; Wang, T. Щам на вируса на Западен Нил, получен от хамстер, е силно атенюиран и индуцира диференциален проинфламаторен цитокинов отговор в две миши клетъчни линии. Virus Res. 2013, 167, 179–187. [CrossRef] [PubMed]

73. Сапкал, Г.Н.; Харини, С.; Аячит, В.М.; Фулмали, П.В.; Mahamuni, SA; Bondre, VP; Gore, MM Вариант за избягване на неутрализиране на вируса на Западен Нил, свързан с променена периферна патогенност и диференциален цитокинов профил. Virus Res. 2011, 158, 130–139. [CrossRef] [PubMed] 74. Fang, H.; Велте, Т.; Джън, X.; Chang, G.-JJ; Холбрук, MR; Soong, L.; Wang, T. δd Т клетки насърчават узряването на дендритни клетки по време на инфекция с вируса на Западен Нил. FEMS Immunol. Med. Microbiol. 2010, 59, 71–80. [CrossRef] [PubMed]

75. Гарсия, М.; Alout, H.; Диоп, Ф.; Damour, A.; Bengue, М.; Уейл, М.; Мисе, Д.; Lévêque, N.; Bodet, C. Вроден имунен отговор на първични човешки кератиноцити към инфекция с вируса на Западен Нил и нейната модулация от слюнката на комари. Преден. клетка. заразявам. Microbiol. 2018, 8, 387. [CrossRef]

76. Пеня, Дж.; Plante, JA; Карило, AC; Робъртс, KK; Смит, JK; Juelich, TL; Beasley, DWC; Freiberg, AN; Labute, MX; Naraghi Arani, P. Мултиплексирано цифрово MRNA профилиране на възпалителния отговор в швейцарския модел на мишка Webster от Западен Нил. PLoS Негл. Троп. дис. 2014, 8, e3216. [CrossRef]

77. Максимова, О.А.; Sturdevant, DE; Kash, JC; Канакабанди, К.; Xiao, Y.; Минай, М.; Мур, Индиана; Taubenberger, J.; Мартенс, С.; Коен, JI; et al. Вирусната инфекция на ЦНС нарушава имунно-неврално-синаптичната ос чрез индуциране на плейотропна генна регулация на отговорите на гостоприемника. Elife 2021, 10, e62273. [CrossRef]

78. Саксена, В.; Xie, G.; Li, B.; Фарис, Т.; Велте, Т.; Gong, B.; Boor, P.; Wu, P.; Танг, SJ; Теш, Р.; et al. Изолат на вируса на Западен Нил, получен от хамстер, предизвиква персистираща бъбречна инфекция при мишки. PLoS Негл. Троп. дис. 2013, 7, e2275. [CrossRef]

79. Бай, Ф.; Град, Т.; Qian, F.; Wang, P.; Каманака, М.; Connolly, ТМ; Гейт, Д.; Монтгомъри, RR; Flavell, RA; Fikrig, E. IL-10 Сигнална блокада контролира миша инфекция с вируса на Западен Нил. PLoS Pathog. 2009, 5, e1000610. [CrossRef]

80. Xie, G.; Luo, H.; Тиан, Б.; Ман, Б.; Бао, X.; Mcbride, J.; Теш, Р.; Barrett, AD; Wang, T. Мутантен щам NS4B-P38G на вируса на Западен Нил индуцира клетъчно присъщи вродени цитокинови отговори в човешки моноцитни и макрофагеални клетки. Vaccine 2015, 33, 869–878. [CrossRef]

81. Греъм, JB; Swarts, JL; Wilkins, C.; Томас, С.; Грийн, Р.; Sekine, A.; Voss, KM; Ireton, RC; Муни, М.; Choonoo, G.; et al. Миши модел на хронична болест на вируса на Западен Нил. PLoS Pathog. 2016, 12, e1005996. [CrossRef] [PubMed]

82. Таун, Т.; Бай, Ф.; Уанг, Т.; Каплан, А.; Qian, F.; Монтгомъри, Р.; Андерсън, Дж.; Flavell, RA; Фикриг, Е. Тол-подобен рецептор 7 смекчава смъртоносния енцефалит от Западен Нил чрез интерлевкин 23-зависима имунна клетъчна инфилтрация и насочване. Имунитет 2009, 30, 242–253. [CrossRef] [PubMed]

83. Велте, Т.; Рейгън, К.; Fang, H.; Machain-Williams, C.; Джън, X.; Мендел, Н.; Чанг, GJJ; Wu, P.; Блеър, CD; Уанг, Т. Тол-подобен рецептор 7-индуциран имунен отговор към кожна инфекция с вируса на Западен Нил. J. Gen. Virol. 2009, 90, 2660–2668. [CrossRef] [PubMed]

84. Луо, Х.; Winkelmann, ER; Жу, С.; Ru, W.; Мейс, Е.; Силвас, JA; Vollmer, LL; Гао, J.; Peng, BH; Боп, NE; et al. Peli1 улеснява репликацията на вируса и насърчава невровъзпалението по време на инфекция с вируса на Западен Нил. J. Clin. разследване. 2018, 128, 4980–4991. [CrossRef]

85. Кларк, П.; Leser, JS; Bowen, RA; Tylera, KL Вирус-индуцирани транскрипционни промени в мозъка включват диференциална експресия на гени, свързани с интерферон, апоптоза, интерлевкин 17 рецептор А и глутаматно сигнализиране, както и флавивирус-специфична регулация на TRNA синтетази. mBio 2014, 5, e00902-14. [CrossRef]

86. Буржоа, MA; Denslow, ND; Сейно, Канзас; Барбър, ДС; Дълъг анализ на MT генна експресия в таламуса и главния мозък на коне, експериментално заразени с вируса на Западен Нил. PLoS ONE 2011, 6, e24371. [CrossRef]

87. Гарсия-Тапия, Д.; Хасет, Делавер; Мичъл, WJ, младши; Johnson, GC; Kleiboeker, SB Западнонилски вирусен енцефалит: Последователни хистопатологични и имунологични събития в миши модел на инфекция. J. NeuroVirol. 2007, 13, 130–138. [CrossRef]

88. Munoz-Erazo, L.; Natoli, R.; Провис, JM; Мадиган, MC; Джонатан, Н.; King, C. Microarray анализ на генна експресия в инфектиран с вируса на Западен Нил пигментен епител на човешка ретина. Mol. Vis. 2012, 18, 730–743.

89. Дейвисън, AM; King, NJC Ускорена диференциация на дендритни клетки от мигриращи Ly6C Lo моноцити от костен мозък при ранна дермална инфекция с вируса на Западен Нил. J. Immunol. 2011, 186, 2382–2396. [CrossRef]

90. Гетс, DR; Тери, RL; Getts, MT; Маркъс, М.; Рана, С.; Shrestha, B.; Radford, J.; van Rooijen, N.; Кембъл, Илинойс; Кинг, NJC Ly6c+ „Възпалителни моноцити“ са микроглиални прекурсори, наети по патогенен начин при енцефалит, свързан с вируса на Западен Нил. J. Exp. Med. 2008, 205, 2319–2337. [CrossRef]

91. Михлмайр, Д.; McKimmie, CS; Пинген, М.; Haxton, B.; Мансфифийлд, К.; Джонсън, Н.; Фукс, AR; Graham, GJ Определяне на хемокиновата основа за набиране на левкоцити по време на вирусен енцефалит. J. Virol. 2014, 88, 9553–9567. [CrossRef]

92. Vidaña, B.; Джонсън, Н.; Фукс, AR; Sánchez-Cordón, PJ; Хикс, DJ; Nuñez, A. Разпространение на вируса на Западен Нил и диференциален хемокинов отговор в централната нервна система на мишки: Роля в патогенните механизми на енцефалита. Трансграничен. Emerg. дис. 2020 г., 67, 799–810. [CrossRef] [PubMed]

93. Durrant, DM; Daniels, BP; Пасиека, Т.; Дорси, Д.; Klein, RS CCR5 ограничава кортикалните вирусни натоварвания по време на инфекция с вируса на Западен Нил на централната нервна система. J. Neuroinflflamm. 2015, 12, 233. [CrossRef] [PubMed]

94. Qian, F.; Goel, G.; Meng, H.; Уанг, X.; Вие, Ф.; Дивайн, Л.; Raddassi, K.; Гарсия, Минесота; Мъри, KO; Болен, CR; et al. Системната имунология разкрива маркери за чувствителност към инфекция с вируса на Западен Нил. Clin. Ваксина Имунол. 2015, 22, 6–16. [CrossRef] [PubMed]

95. Сутар, MS; Брасил, ММ; Бланик, Г.; McMillan, A.; Рамос, HJ; Proll, SC; Belisle, SE; Катце, MG; Gale, M. Подходът на системната биология разкрива, че тъканният тропизъм към вируса на Западен Нил се регулира от антивирусни гени и вродени имунни клетъчни процеси. PLoS Pathog. 2013, 9, e1003168. [CrossRef]