Преплетени и фино балансирани: Морфология, динамика, функция и заболявания на ендоплазмения ретикулум, част 1
Apr 08, 2024
Резюме:
Ендоплазменият ретикулум (ER) е органела, която е отговорна за много основни субклетъчни процеси. Взаимосвързани тесни тубули в периферията и по-дебели листови участъци в перинуклеарната област са свързани с ядрената обвивка.
Ендоплазменият ретикулум е важен органел в клетките. Той участва главно в клетъчния синтез, обработка, секреция и други процеси. Въпреки че ендоплазменият ретикулум и паметта не изглеждат пряко свързани, те наистина са тясно свързани в някои аспекти.
Първо, ендоплазменият ретикулум участва в синтеза и функционирането на мозъчните клетки. Следователно ендоплазменият ретикулум играе незаменима роля за нормалното развитие и функциониране на мозъчните клетки. Развитието и функционирането на мозъчните клетки са тясно свързани с човешката памет, което означава, че има връзка и между ендоплазмения ретикулум и паметта.
Второ, в мозъка ендоплазменият ретикулум е свързан със синаптичната пластичност. Формирането и поддържането на паметта са тясно свързани със синаптичната пластичност. Ендоплазменият ретикулум също участва в генерирането и освобождаването на много невротрансмитери по време на синтеза, обработката и секрецията на протеини в клетките. Тези невротрансмитери са свързани със синаптичната пластичност. Следователно ендоплазменият ретикулум също може да повлияе на паметта.
В допълнение, ендоплазменият ретикулум също участва в метаболитния процес на мозъчните клетки и поддържа нормалните метаболитни нива на клетките. Аномалиите в ендоплазмения ретикулум могат да повлияят на физиологичните функции на мозъчните клетки, което също може да повлияе на напредналите когнитивни функции като паметта. Следователно поддържането на нормалната функция на ендоплазмения ретикулум играе важна роля в поддържането и подобряването на здравето на мозъка и когнитивната функция.
За да обобщим, наистина има връзка между ендоплазмения ретикулум и паметта и тази връзка не е отрицателна. Следователно, в ежедневието, за да поддържаме здравето на мозъка и да подобряваме паметта, трябва да обърнем внимание на нормалната функция и метаболитно ниво на ендоплазмения ретикулум, така че да можем по-добре да поддържаме собственото си здраве и когнитивни функции. Вижда се, че трябва да подобрим паметта и Cistanche deserticola може значително да подобри паметта, тъй като Cistanche deserticola е традиционен китайски лекарствен материал, който има много уникални ефекти, един от които е да подобрява паметта. Ефикасността на Cistanche deserticola идва от множеството активни съставки, които съдържа, включително танинова киселина, полизахариди, флавоноидни гликозиди и др. Тези съставки могат да насърчат здравето на мозъка чрез различни пътища.
Щракнете върху познайте 10 начина за подобряване на паметта
Става очевидно, че сложната морфология и динамика на ER са свързани с неговата функция. Мутациите в протеините, участващи в регулирането на структурата и движението на ER, са замесени в много заболявания, включително невродегенеративни заболявания като Алцхаймер, Паркинсон и амиотрофична латерална склероза (ALS).
ER също е отвлечен от патогени, за да насърчи тяхната репликация. Бактерии като Legionella pneumophila и Chlamydia trachomatis, както и вирусът Zika, се свързват с ER морфологията и протеините, регулиращи динамиката, за да използват функциите на ER в своя полза.
Този преглед обхваща нашето разбиране за морфологията на ER, включително функционалните поддомейни и мембранните контактни места, които органелите образуват. Ние също така се фокусираме върху динамиката на ER и текущите усилия за количествено определяне на движението на ER и обсъждаме заболяванията, свързани с морфологията и динамиката на ER.
Ключови думи:
ендоплазмен ретикулум (ER); морфология; динамика; аномална дифузия; мембранно контактно място (MCS); динеин; кинезин; микротубула.
1. Въведение
Ендоплазменият ретикулум (ER) е субклетъчен органел, отговорен за различни основни клетъчни функции. В ER протеините се синтезират и претърпяват посттранслационна модификация, калциевите йони се съхраняват и освобождават, както се диктува от клетъчното сигнализиране, а липидите са биосинтеза.
ER е най-големият органел в клетката и се простира като непрекъснато свързано с мембрана образувание от ядрената обвивка до клетъчната периферия в сложна мрежа от тубули и подобни на листа области. Бързата динамика и реорганизацията, заедно с факта, че ER обхваща ~35% от цитоплазмения обем, означава, че ER изследва обема на цитоплазмата по-бързо от всеки друг органел [1].
Все още малко се разбира за функцията на динамиката на ER или ефектите от динамиката при заболявания, свързани с ER. Сложната структура на ER се поддържа от различни протеини, включително ретикулони, REEPs и атластини [2–4]. Тези регулиращи морфологията протеини насърчават извивката на мембраната [2,3], задвижват сливането на тубулите [4–8], стабилизират връзките [9–11], регулират разстоянието между листовете [12–14] и свързват ER към микротубулите [15–17].
Сътрудничеството между тези протеини е от съществено значение за нормалната морфология, като свръхекспресията на определени типове води до анормални пропорции на листове и тубули в мрежата [6,9,18]. Микротубуломоторните протеини кинезин-1 и цитоплазменият динеин (наричан тук динеин) също се свързват с ендоплазмения ретикулум, за да стимулират образуването на нови тубули и непрекъснато и динамично да ремоделират мрежата (напр. [19,20]).
Взаимодействията между ER и други органели в мембранните контактни места (MCS) също допринасят за динамиката на органелите (раздел 3.1.2). Динамиката на ER е нововъзникваща тема на изследване.
Исторически, скоростите на разширение на тубулите са били измервани [20–23], но количественото определяне на други аспекти на ER динамиката е предизвикателство поради ограниченията в микроскопията и изчисленията. Наскоро беше публикуван софтуер, предназначен да анализира движението на ER в живи клетки [24–27] и скоро ще има по-нататъшно развитие в тази област.
Въпреки че връзката между ER динамиката и функцията все още не е разбрана, анормалната ER динамика наскоро беше свързана с няколко заболявания [8,28,29], което показва, че динамиката вероятно е много важна. За разлика от това, свързаните с болестта мутации в морфологично-регулиращите протеини са доста по-добре разбрани и са установени връзки между морфологията и функцията [30,31].
Този преглед ще описва подробно настоящото разбиране на ER морфологията, динамиката и функцията и взаимодействието между тях, както и заболяванията, свързани с аномалии в морфологията и динамиката, като се фокусира основно върху ER в клетките на гръбначните животни. Раздел 2 ще опише морфологията на ER, протеините, участващи в поддържането на нормална структура на ER, и връзките между морфологията и функцията, които са били изяснени.
Раздел 3 ще опише динамиката на ER, факторите, причиняващи движението на органелите, текущите усилия за количествено определяне на динамиката и последните разработки в изчислителния анализ и моделиране.
И накрая, Раздел 4 ще описва подробно известните връзки между структурата/движението на ER и заболяванията, както и протеините, участващи в тези заболявания. Обсъждането на поддомейнната организация на ER специално в невронните клетки е представено в друга статия от този специален брой [32].
2. Морфология
Липиден двоен слой ограничава лумена на ER. Този двуслой се формира в листове и тубули с диаметър приблизително 80–100 nm [25,33,34], с обхват ~50–100 nm [33], които са свързани в кръстовища, за да образуват ретикуларна мрежа.
Тубулите са със средна дължина около 1 µm и се свързват на кръстовища, като обикновено съединяват 3 тубула [27,35]. Листовете са плоски, с двуслойно разделение от 30–50 nm [33] и често се срещат в подредена конфигурация със спирални рампи, свързващи слоевете [36].
Плътността на листа обикновено е по-висока по-близо до центъра на клетката (напр. [33,37,38]), където ендоплазменият ретикулум също включва ядрената обвивка; обаче, подобни на листове региони също се срещат в периферната ER.
Светлинна микроскопия със супер разделителна способност разкри, че някои периферни структури, първоначално смятани за листове, се състоят от плътни матрици от тубули [33,34,38], докато други съдържат листове, фенестрирани с малки дупки (нанодупки: [33]).
Изследванията на протеините, участващи в оформянето на ER мембраната, са обширни и наскоро бяха прегледани [30,31,39]. Комплексната морфология на ER наскоро беше свързана с неговата функция (прегледана в [40]) и може да бъде променена в отговор на променени метаболитни изисквания или етапи на клетъчния цикъл, както е описано по-късно.
2.1. Морфологично-регулиращи протеини
Множество протеини участват в регулирането на морфологията на ER. Тези протеини стабилизират областите с висока кривина на мембраната, насърчават сливането на мембраната, поддържат трипътни връзки, регулират дебелината и плоскостта на листа и закотвят ER към микротубулите (Фигура 1).
ER, тубулите и ръбовете на листа са области с висока мембранна кривина. Подобните на фиби REEP и протеинови семейства ретикулон насърчават изкривяването на повърхността на ER за стабилизиране на тубулите и ръбовете на листа [2,3].
Ретикулон 4 също се натрупва в краищата на нанодупки, които отсъстват в Rtn4 нокаут клетки [33]. Смята се, че тези протеини седят с по-широкия край на „фибичката“ на външния ръб на мембраната, за да насърчат извивката чрез хидрофобно вклиняване, както е показано на Фигура 1C. Мембранното сливане също е от съществено значение за поддържане на правилната ER морфология. Atlastin, ER-резидентна GTPase, е необходима за поддръжка на ER мрежа и сливане на мембрани [4–6].
Новите тубули, които се изтеглят от съществуващата мембранна структура, трябва да бъдат слети към мрежата, за да се запази нормалната морфология на ER. Биан и др. предполага, че атластинът е резидентен в мембраната на двата свързващи ръба и че се образува димер между двата протеина [41] (виж Фигура 1F). Тази димеризация би причинила конформационна промяна, при която протеините, и следователно ER мембраната, ще бъдат притеглени по-близо един до друг, което в крайна сметка ще доведе до сливане на мембраната.
Две RabGTPази, Rab10 [7] и Rab18 [8] също са замесени в сливането на ER тубули. Изчерпването на всеки от тези протеини причинява увеличаване на листовете и намаляване на тубулите.
Rab10 също се локализира към нарастващите върхове на ER тубули, които са обогатени с два ензима за липиден синтез: фосфоинозитолсинтаза (PIS) и CEPT1 [7]. Интересно е, че свързаният с динамин протеин 1 (Drp1), протеин, необходим за делене на митохондриите, е показал, че насърчава образуването на ER тубули независимо от Rtn4 [42].
Трипосочните връзки на ER мрежата в клетките на бозайници са стабилизирани от Lnp1 на бозайници, член на семейството на Lunapark [9–11]. mLnp1 се локализира в трипосочни връзки в Cos-7 клетки, а връзките, в които липсва mLnp1, са много по-динамични и с по-кратък живот от техните двойници, обогатени с mLnp1- [10].
Преходите без Лунапарк често изчезват чрез затваряне на пръстена, при което кръстовища се плъзгат по съседна тръба, докато се слеят с друго кръстовище, докато затварянето на пръстена е по-рядко срещано от Lnp1 кръстовища [10].
Следователно Lunapark стабилизира трипосочните кръстовища в мрежата. Сътрудничеството на тези протеини е от решаващо значение за регулирането на морфологията на ER. За да се поддържа нормална морфология на ER, беше необходим баланс между експресията на ретикулон 4а и атластин [6]. Дълги, неразклонени тубули се наблюдават в клетки със слаба функция на атластин и в клетки, свръхекспресиращи ретикулон 4а.
Експресията както на атластин, така и на ретикулон 4а в нокаутните клетки на Lunapark възстановява нормалната морфология на мрежата в клетъчната периферия. В дрождите е необходим баланс между Lunapark Lnp1p и атластиновия хомолог Sey1p за формиране на типична полигонална мрежа [9]. Lunapark и атластин също се координират, за да образуват и поддържат трипосочни връзки в клетки на бозайници, като Lunapark не може да локализира връзките, когато атластините са изтрити [18].
Използвайки различен, но допълващ се подход, Shemesh et al. моделира ER мрежата, като се фокусира върху два класа протеини, регулиращи морфологията [43], като Lunapark се предлага да бъде протеин, предизвикващ отрицателна кривина, а ретикулоните, подобряващи правите ръбове. Промяната на нивото на експресия на Lunapark в клетките Cos-7 доведе до различни ER морфологии и различни свойства на мрежата, като общата дължина и предпочитаната форма на кръстовищата, бяха възпроизведени чрез промяна на протеиновите концентрации в симулациите.
Относителните концентрации на ERморфологично-регулиращите протеини са от голямо значение за нормалната структура на ER. CLIMP-63, интегрален мембранен протеин, е предложен като механизъм за контролиране на луменалното разделяне между двете мембрани на ER листа [12– 14]. Както е показано на Фигура 1А, неговият голям домен със спирала се намира в лумена на ER и се предполага, че се свързва с домените със спирала на други CLIMP-63 протеини, за да регулира дебелината на листа [12]. Свръхекспресията на CLIMP-63 индуцира образуването на листове, съдържащи нанодупки [33].
Вторият фактор, влияещ върху дебелината на листа, може би са групи от рибозоми, наричани също полирибозоми, свързани с цитозолната повърхност на ER [44] (вижте Фигура 1G). Премахването на рибозомите от повърхността на ER превръща листовете в тубули, подкрепяйки хипотезата, че полирибозомите стабилизират ER листовете [45]. p180 и кинектин, два протеина, които са сходни по конформация с CLIMP-63, може да играят роля в издуването на повърхността на листовете [13], въпреки че има малко убедителни доказателства в подкрепа на тази идея. И двата протеина са потенциални рецептори за микротубулния моторен кинезин-1 (вижте раздел 3.1.1).
Микротубулите и актиновият цитоскелет играят основна роля в регулирането на позицията и морфологията на ER, както чрез динамични, така и чрез статични връзки (Фигура 1D, E), както е обсъдено в Раздел 3. Заедно, протеините, участващи в цитоскелетното свързване и подвижност, стабилизиране на извивката на мембраната, сливане на тубули, Поддръжката на кръстовището и регулирането на дебелината на листа са от съществено значение за поддържането на нормална ER структура.
For more information:1950477648nn@gmail.com
