Преплетени и фино балансирани: Морфология, динамика, функция и заболявания на ендоплазмения ретикулум, част 2

2.2. Структурни и функционални ER поддомейни

Има хипотези за различни структурни области на ER, които са отговорни за специфични функции, откакто са получени първите изображения на ER с електронна микроскопия.

Връзката между структурните области и паметта е една от важните теми в изучаването на паметта. Структурните домейни се отнасят до области в мозъка, отговорни за различни функции, като зрителни структурни домейни, слухови структурни домейни и т.н. Тъй като различните структурни домейни съответстват на различна сензорна информация, техните методи за обработка и правила за съхранение в мозъка също са различни, което ще влияят върху формирането и поддържането на паметта.

Изследванията са установили, че информацията в различни структурни области се съхранява в мозъка в определени моменти и след това се кодира, съхранява и извлича. Например слуховата информация трябва да бъде запомнена незабавно, докато визуалната информация може да бъде запомнена със закъснение. Това показва, че информацията в различни структурни области има различни характеристики на паметта и изисква различни стратегии за памет, за да бъде запомнена.

Освен това съществуват взаимодействия между различни структурни области. Изследванията показват, че визуалната и слуховата информация могат да се допълват взаимно, за да подобрят паметта. Например, когато научавате дума, наблюдението на нейния външен вид и произношение може да се съхранява в мозъка едновременно, което може да увеличи обема на паметта и качеството на думата.

Изследванията също така установиха, че емоциите могат да повлияят на формирането и запазването на спомени. Домейнът на емоционалната структура и домейнът на структурата на паметта в мозъка са взаимосвързани. Възходите и спадовете на емоциите ще повлияят на предаването на сигнала и обработката на информацията в мозъка, като по този начин ще повлияят на формирането и поддържането на паметта.

Следователно, за да подобрим паметта, трябва да разберем връзката между различните структурни области, да приемем съответните стратегии за памет и също така да поддържаме добро емоционално състояние. Чрез активно учене и начин на живот можем непрекъснато да подобряваме способностите си за памет и да направим мозъка си по-здрав и силен. Може да се види, че трябва да подобрим паметта и Cistanche deserticola може значително да подобри паметта, тъй като Cistanche deserticola има антиоксидантни, противовъзпалителни и анти-стареене ефекти, които могат да помогнат за намаляване на окисляването и възпалителните реакции в мозъка, като по този начин предпазват здраве на нервната система. В допълнение, Cistanche deserticola може също така да стимулира растежа и възстановяването на нервните клетки, като по този начин подобрява свързаността и функцията на невронните мрежи. Тези ефекти могат да помогнат за подобряване на паметта, ученето и скоростта на мислене и могат също така да предотвратят развитието на когнитивна дисфункция и невродегенеративни заболявания.

Кликнете върху Know, за да подобрите краткосрочната памет

През 50-те години на миналия век Джордж Е. Палейд забелязва, че листовете на ER имат тенденция да бъдат осеяни с рибозоми, известни като груби ER, докато тубулите са до голяма степен без рибозоми, или са гладки [46,47]. Тази разлика в структурата в различните региони на мрежата предизвика хипотезата за ER функционални поддомейни. Оттогава е предприета значителна работа за свързване на морфологията на ER с неговата функция.

2.2.1. Фабрика за протеини и контрол на качеството

Най-добре разбраната роля на ER е да синтезира и вмъква протеини в ER мембраната или лумена и това се случва предимно чрез рибозоми, свързващи се с цитозолното лице на ER, където новосинтезираната полипептидна верига се премества през Sec61 транслокона, както е прегледано в този специален брой от Sicking et al. [48].

InS. Cerevisiae, беше установено, че плътността на листовата рибозома е значително по-голяма от плътността на тубулната рибозома [49]. Тъй като рибозомите се прикрепят към ER, за да позволят транслацията на секретирани или свързани с мембраната протеини, този резултат, заедно с резултатите от електронни микроскопски изследвания като тези на Palade [46,47], доведе до идеята, че листовете са основното място за биосинтеза на протеини в спешното отделение. Относително ниската кривина на мембраната и големият обем на лумена на листовете са оптимални както за свързването на рибозоми или полирибозоми към двойния слой, така и за достъпността на шапероните до зараждащи се пептиди, необходими за сгъване и пост-транслационни модификации.

В съгласие с идеята, че обсипаните с рибозоми листове от груб ER образуват функционален домейн на "фабрика за протеини", клетките, които са специализирани в секретирането на протеини, като секреторните клетки на панкреаса, имат по-висок дял от ER листове, отколкото клетките, които секретират много малко протеини, като като епителни клетки и неврони [50]. Компонентите на транслокона също бяха обогатени в листове [13].

Взети заедно, тези резултати силно предполагат, че листовете са основното място на протеиновия биосинтез в ER. Новосинтезираните мембранни и луменални протеини трябва да се сгънат правилно и да бъдат подходящо модифицирани след транслация, например чрез добавяне и последващо подрязване на гликанови вериги и образуването на дисулфидни мостове (прегледани в [51,52]).

Този процес включва множество ER-резидентни шаперони и ензими, които действат последователно, за да подпомагат и наблюдават правилното състояние на сгъване и гликозилиране чрез цикъла на калнексин/калретикулин. Всички протеини, които не успяват да се сгънат, се разпознават и отстраняват от този цикъл, за да бъдат ретротранслокирани извън ER и разградени от протеазомата в процес, наречен ER-свързано разграждане (ERAD) [51].

Натоварването от неправилно нагънати протеини се следи отблизо и ако се натрупат твърде много, се задейства реакцията на разгънат протеин (UPR), което води до регулиране на ключовите ER-резидентни протеини, необходими за нагъване на протеини, комбинирано с инхибиране на протеиновия синтез [53].

Докато протеините, участващи в нагъването и добавянето на гликан, са повсеместно разпространени в ER, има доказателства, че някои ключови протеини в контрола на качеството и пътищата на ERAD могат да бъдат концентрирани в специализирани структури, наречени ER-извлечено отделение за контрол на качеството (ERQC), което е локализирано до ядрото [52]. Въпреки че точната природа на това отделение и как е свързано с обемния ER остава неясно, локализацията му зависи от микротубумоторния динеин [54].

Интересно е, че се наблюдава, че продължителният ER стрес индуцира обратимо образуване на вихри от свободни от рибозоми ER мембрани, които съдържат Sec61 транслокон и keyUPR сигнализиращ ензим PKR-подобна ER киназа (PERK), но не и ретикулони, CLIMP63 или луменален маркер калретикулин [55]. ]. Вихрите се образуват от везикуларни/тръбести структури, които се появяват от ER чрез COPII пътя (вижте по-долу) и впоследствие се сливат и сплескват. Това е значително различно от нормалните условия, при които Sec61 е изключен от COPII везикулите.

Тези спирали могат да улеснят два резултата от UPR: инхибиране на транслокацията на протеини чрез отделяне и инактивиране на транслокони и активиране на PERK. Вихрите наподобяват организирания гладък ER (OSER), наблюдаван преди, когато някои ER протеини, като HMG-CoA редуктаза или цитохром b5, са свръхекспресирани [56,57]. Как въртележките и OSER са свързани с ERQC е ключов въпрос, който трябва да бъде разгледан в бъдеще.

2.2.2. ERES: Експортни проверки

Правилно нагънатите луменални и мембранни протеини напускат ER в изходните места на ER (ERES), които са структурно различни точки без рибозоми, разположени в грубата ER мрежа.

Изходните места се състоят от група от везикуларно-тубулни мембрани [58,59], непрекъснати с ER мембраната. В клетките на гръбначните животни ERES са разпръснати из цялата мрежа и преносът на протеини от ER към Golgi разчита на зависим от микротубулите транспорт чрез динеин/динактинов моторен протеинов комплекс [60]. Самите ERES се подлагат на движения на къси разстояния върху микротубулите [61].

Два комплекса от протеинова обвивка, COPI и COPII, подпомагат образуването и организирането на изходните места, както и при транспортирането на протеини. COPII образува скеле за деформиране на мембраната, регулира влизането на товара в ERES [62] и остава локализиран в ERES дори след като товарите са напуснали [63–65]. COPI обаче пътува с товара, докато се транспортира далеч от изходните места [66], както и Rab1 [65]. Точните роли на COPI в трафика на товари от спешното отделение са неизвестни, но може да играе роля при сортирането и доставянето на товари до апарата на Голджи [66,67].

Структурата от по-висок ред на ERES едва наскоро беше идентифицирана с помощта на FIB-SEM. Weigel et al. откриха, че в изходните места съществува преплетена мрежа от тесни тубули (40–60 nm с диаметър), свързани с ER чрез малко по-тясна COPII шийка [63]. Установено е също, че дълги, перлени тубули с COPI punctae се простират от изходните места , по микротубулите към апарата на Голджи.

Перлените очертания са отличителен белег на надлъжно напрежение в тубулните мембрани [68] и може да са резултат от сили, приложени от динеин/динактин [60]. Хипотезата за подобно перлинг на мембраната е предшественик на делене, трансформиращ тубулите във везикули [69].

Dynein може да бъде привлечен към ERESмембрани чрез взаимодействие между dynactin p150 и COPII компонентите Sec23 и Sec24 [70], но как моторът се прикрепя към носителите, след като козината се загуби, е открит въпрос. Един потенциален път е чрез BicD2 и Rab6, за които е доказано, че набират dynein към ERES и стимулират концентрацията им в перинуклеарния регион [59].

Кинезин-1 също присъства както в ERES [61], така и в транспортните носители, които произвеждат [71]. Интересното е, че изходните места също се удвояват в диаметър в отговор на натрупването на товар, докато диаметърът на близките ER тубули не е засегнат [63]. Заедно тези проучвания показват, че изходните сайтове на ER са силно организирани поддомейни за износ на товари, способни да реагират на промени в изискванията на клетката.

2.2.3. MCS: Производство на липиди

Като се има предвид, че листовете вероятно са отговорни за биосинтеза на протеини, може ли тубулите да бъдат отговорни за липидния синтез и хомеостазата на калциевите йони? В подкрепа на тази идея клетките, отговорни за синтеза на стероиди, като надбъбречните кортикални клетки, имат пропорционално повече гладък ER без рибозоми [72].

Предполага се също, че мембранните контактни места (MCS) между ER и други органели може да са по-често срещани в свободната от рибозома тубулна област на мрежата, особено тези MCS, образувани с плазмената мембрана, ендозоми, липидни капчици и митохондрии [73]. –78]. MCS и съответните протеини, обсъдени в този преглед, са показани на фигура 2.

MCS са свързани връзки между органели, където мембраните не са слети, а разделени на 5–30 nm [79–82]. Такава близост на мембраните позволява невезикуларното прехвърляне на товара между органелите [83]. MCS присъстват между ER и почти всяка друга субклетъчна органела [38,81]. Тяхната функция, морфология и динамика са разнообразни и добре прегледани (напр. [84–86]).

Тук ще се съсредоточим върху връзките между MCSs и функцията и динамиката на ER. Известно е, че биосинтезата на липидите се случва предимно в ER [87,88]. Използвайки клетъчно фракциониране, беше открито обогатяване на механизмите, участващи в синтеза на липиди и стерол в ER мембраната, която е свързана с митохондриите [89–91] и плазмената мембрана [92]. 

Съвсем наскоро беше показано, че местата за контакт на ER-плазмената мембрана са необходими за синтеза на фосфатидилхолин, неразделен компонент на биологичните мембрани, в дрождите [93]. Машини за метаболизиране на липидите също са открити в предния край на динамичните ER тубули [7] и в динамични ER-получени везикули, които контактуват с много други органели в Cos-7 клетки [94].

ER също е отговорен за синтеза на неутрални липиди [95]. Неутралните липиди нямат заредени групи и следователно не могат лесно да бъдат интегрирани в липидни двойни слоеве. Вместо това се образуват липидни капчици, които се състоят от афосфолипиден монослой, обграждащ ядро ​​от неутрални липиди. Точните подробности за образуването на липидни капчици все още са предмет на дебат; сега обаче е известно, че липидни капчици се образуват в ER [96–98].

Неутралните липиди се събират в липидния двоен слой на ER, образувайки леща между вътрешните и външните листчета [97], преди да се разпръснат в цитоплазмата [99]. В растенията също така се предполага, че липидните капчици се образуват в специализирани поддомейни на ER [100]. аз

Освен че се образуват в ER, липидните капчици могат да контактуват отново с ER, след като се отделят [101]. Предполага се, че формираните мембранни мостове на ER-липидни капчици улесняват обмена на ензими, метаболизиращи липидите, без които не се образуват големи липидни капчици [102–104].

Откриването на механизми за регулиране на липидния метаболизъм в тубулния ER, особено при MCS с плазмената мембрана, митохондриите и липидните капчици, предполага, че тези субдомейни също участват в липидния метаболизъм [7,89–92,94,95].

For more information:1950477648nn@gmail.com