Интимни комуникации в микросредата на тумора: Стромалните фактори функционират като оркестър

Резюме

Обширните проучвания на туморната микросреда (TME) през последното десетилетие реформираха възгледа за рака като туморно-клетъчно-центрично заболяване. Туморната микросреда, особено наречена теорията за "семена и почва", се очертава като ключов фактор за развитието на рак и терапевтичната резистентност. TME се състои основно от туморни клетки, стромални клетки като фибробласти, имунни клетки и други неклетъчни компоненти. В рамките на TME интимните комуникации между тези компоненти до голяма степен определят съдбата на тумора. Основните роли на стромата, особено свързаните с рака фибробласти (CAFs), най-честият компонент в TME, са разкрити в туморогенезата, туморната прогресия, терапевтичния отговор и туморния имунитет. По-доброто разбиране на функцията на TME хвърля светлина върху туморната терапия. В този преглед ние обобщаваме нововъзникващото разбиране на стромалните фактори, особено CAF, в прогресията на рака, лекарствената резистентност и туморния имунитет с акцент върху техните функции в епигенетичната регулация. Освен това, важността на епигенетичната регулация при преоформянето на ТМЕ и основните биологични принципи, които са в основата на синергията между епигенетичната терапия и имунотерапията, ще бъдат допълнително обсъдени.

Cistanche ползи за мъжете - укрепване на имунната система

Ключови думи: Туморна микросреда, Свързани с рака фибробласти, Епигенетична регулация, Имунотерапия

Заден план

Ракът е едно от основните животозастрашаващи заболявания в световен мащаб. Въпреки че са постигнати значителни подобрения в парадигмите за ранно откриване и лечение, рецидивите на тумора, метастазите и терапевтичната резистентност остават основните предизвикателства при почти всички видове рак. По-доброто разбиране на основния механизъм на развитието и прогресията на тумора може да предостави възможности за лечение на рак. Геномната нестабилност и мутацията в раковите клетки се считат за основните движещи характеристики по време на прогресията на рака; следователно значителни проучвания до голяма степен са ограничени до епителния компонент на туморите. Въпреки това, туморът не е остров, произхождащ от ракови клетки, а по-скоро сложна клетъчна екосистема. Теорията за „семена и почва“ е предложена за първи път от Стивън Пейджет през 1889 г., за да се интерпретират предпочитанията на раковите клетки при метастазиране в органи [1, 2]. За първи път тази теория подчертава значението на средата на гостоприемника за появата на туморни метастази в допълнение към присъщите свойства на раковите клетки. Той също така има важно референтно значение за разбирането на туморогенезата, туморната прогресия и лекарствената резистентност при рак. Поддържането и прогресията на туморите се поддържат силно от туморната микросреда (TME), наричана още туморна строма, която включва главно фибробласти, имунни клетки, базалната мембрана, извънклетъчния матрикс и васкулатурата [3]. Като най-разпространеният клетъчен тип в TME, свързаните с рака фибробласти, които се трансдиференцират от техните основни прекурсори, нормалните фибробласти, играят основна роля в прогресията на тумора. Взаимодействието между раковите клетки и CAF, което засяга туморогенезата и развитието на тумора от почти всеки аспект, става все по-разкрито през последните години.

Епигенетичните регулации, включително метилиране на ДНК, модификация на хистони, ремоделиране на хроматин и некодираща РНК регулация, променят генната експресия, без да засягат ДНК последователностите на зародишната линия. В допълнение към генетичните мутации, епигенетичната дисфункция се признава като важен отличителен белег на рака. Широко признато е, че епигенетичните промени могат да стимулират онкогенезата и да насърчат прогресията на рака чрез широко регулиране на аберантната експресия на гени, свързани с рака и свързани с имунитета. В раковите клетки транскрипцията на протоонкогени обикновено се усилва в резултат на хиперацетилиране на промотор, докато туморните супресорни гени се потискат от хипоацетилиране на промотор и хиперметилиране на ДНК. Много ракови заболявания показват глобална загуба на ДНК метилиране в целия геном, с увеличаване на ДНК метилиране предимно в CpG острови, потискащи гени, които контролират прогресията на рака [4]. Като един от най-важните механизми, епигенетичната дисфункция фундаментално променя туморната микросреда чрез промяна на фенотиповете на раковите клетки, свързаните с тумора стромални клетки и имунните клетки. Обратимостта на епигенетичните модификации е позволила фармакологични интервенции с потенциални терапевтични стратегии като монотерапия или в комбинация с други терапии. По-специално, епигенетичните агенти са показали голям потенциал за синергизиране с имунотерапия на рак, като блокада на имунна контролна точка (ICB), поради тяхната мощна способност да преобразуват TME в по-имуноустойчив тип.

В този преглед ние обобщаваме най-новото разбиране на стромалните фактори, особено CAF, в прогресията на рака, терапевтичната резистентност и туморния имунитет с особен акцент върху техните функции в епигенетичната регулация. В допълнение, важността на епигенетичната регулация при преоформянето на ТМЕ и основните биологични принципи, които са в основата на синергията между епигенетичната терапия и имунотерапията, ще бъдат допълнително обсъдени.

Ползи от cistanche tubulosa-антитуморен

Взаимодействието CAF-туморни клетки регулира прогресията на тумора и терапевтичния отговор

Като основна съставна част на туморната строма, CAFs играят централна роля в кръстосаната комуникация между клетките в туморите. В този раздел ще се съсредоточим главно върху колоректален рак, представляващ солидни тумори, при които транскрипционните сигнатури на CAF, а не на туморни клетки, са силно свързани с лоша прогноза на заболяването и рецидив в различните класификации [5, 6]. В класификацията на консенсусния молекулярен подтип (CMS), която описва подробно проучена и стабилна стратификационна стратегия за CRC в големи кохорти пациенти, CAF са тясно свързани с развитието на CRC [7, 8]. Подтип 4 (CMS4), мезенхимният подтип, със свръхпредставяне на стромалната сигнатура, предсказва по-агресивни туморни стадии и по-лоша прогноза.

Секретирани ефектори и онкогенно сигнализиране

Протуморогенната функция на CAFs в CRC може да се упражнява главно чрез секретирани фактори като растежни фактори, цитокини, хемокини или екзозоми, включително семейството на трансформиращия растежен фактор (TGF-), интерлевкин (IL)-6, IL{{ 2}}, IL-11, Wnt, хепатоцитен растежен фактор (HGF), IL-17A, Нетрин-1, инхибиторен фактор на левкемия (LIF), секретиран гликопротеин станиокалцин-1 (STC1), фактор на растежа на fbroblast 1 (FGF1), фактор, получен от стромални клетки -1 (SDF-1) и костни морфогенетични протеини (BMP) [9–15].

В система за безконтактно съвместно култивиране е установено, че кондиционирана среда от CAFs, а не от нормални фибробласти, насърчава пролиферацията [16], миграцията и инвазията [17, 18] на CRC клетки. TGF- е един от най-важните цитокини, секретирани главно от CAFs и е силно експресиран в туморно-инвазивните граници. Интересно е, че забележимо TGF-активиране е открито и в CRC подтип CMS4 [7]. Активирането на TGF-/Smad2 сигнализиране в CAFs, стимулирано от CRC клетки, повишава експресията на -SMA и диференциацията на CAFs в миофибробластичен фенотип, което води до експресия на свързани с инвазията протеини като матрични металопротеинази (MMP) [19]. Чрез разработване на модели, получени от пациенти, за дисекция на взаимодействието на микросредата между CAFs и туморни клетки, ние също така описахме CAF-секретиран TGF- 2, член на семейството TGF-, индуциращ експресията на GLI Family Zinc Finger 2 (GLI2) , важен ефектор на сигнализирането на Hedgehog, като преобладаващ път за насърчаване на стволовостта на CRC и химиорезистентността [20] (фиг. 1). Ендоглин, трансмембранен допълнителен рецептор на TGF-, който се експресира в CAFs в CRC и неговите метастатични проби, е замесен в CAF-медиирана инвазия и метастази чрез TGF-сигнално активиране [21]. Освен това, интегрин 6, експресиран от CRCs, е в състояние да увеличи активирането на CAF чрез активен TGF- и е установено, че активираните CAFs насърчават инвазията на CRC клетки [11].

Интерлевкин-6/сигнален трансдюсер и активатор на транскрипция 3 (IL-6/STAT3) сигнализиране е ключов и добре известен път, медииращ злокачествената прогресия в CRC [22, 23]. CAF в туморната микросреда играят активна роля в поддържането на STAT3 активиране в CRC. Heichler и др. установиха, че нивото на p-STAT3, активирано от CAF-секретирания IL-6/IL-11, е тясно свързано с преживяемостта на пациенти с CRC [24]. TGF- -стимулираните CAFs активират STAT3 сигнализирането в раковите клетки, медиирайки туморните метастази чрез секрецията на IL-11 [25]. Освен това, активирането на STAT3 във фибробластите насърчава експресията на периостин, многофункционален извънклетъчен матричен протеин, който в крайна сметка улеснява развитието на CRC чрез медиирано от Integrin-FAK-Src YAP/TAZ активиране [26]. Съвсем наскоро нашата работа показа, че IL-6 може да насърчи епителен-мезенхимален преход (ЕМТ), миграция и инвазия на CRC клетки чрез регулиране нагоре на богатия на левцин -2 гликопротеин 1 (LRG-1 ), за който беше установено, че е директна транскрипционна цел на STAT3 [18]. Блокирането на оста IL-6/ LRG-1 забележително отслабва метастазите в ксенотрансплантирания CRC миши модел. IL-6-активираният STAT3 в CAF също регулира транскрипционните модели, свързани с ангиогенезата. В модел на мишка с генетично инженерство, конститутивното активиране на STAT3 във фибробласти насърчава растежа на CRC, който се блокира от инхибирането на проангиогенното сигнализиране [24]. Също така беше съобщено, че секрецията на IL-6 от CAF насърчава ангиогенезата чрез повишаване на производството на ключовия ангиогенен фактор, васкуларен ендотелен растежен фактор А (VEGFA) от ендотелни клетки [27]. Съобщава се също, че IL-6 насърчава стволови подобни свойства на колоректален рак чрез индуциране на деацетилиране на фос-свързан антиген 1 (FRA1) [28]. По този начин, насочването към микросредата чрез STAT3 и свързаното с него сигнализиране може да осигури обещаваща терапевтична възможност за лечение на CRC. Санчес-Лопес и др. съобщават, че насочването към инсулиноподобен растежен фактор -1 рецептор (IGF-1R) и STAT3 намалява пролиферацията на CRC и увеличава апоптозата чрез инхибиране на CAF активирането и възпалението [29].

Фиг. 1 CAFs регулират прогресията на тумора и терапевтичния отговор. Нашата скорошна работа показа, че CAF насърчават прогресията на тумора и терапевтичната резистентност чрез различни механизми. CAF секретират IL6 и IL8, които активират JAK2-STAT3 пътя. JAK2-зависимият фосфорилиран BRD4 взаимодейства със STAT3, за да модулира ремоделирането на хроматина (препрограмиране на усилвател/суперусилвател) и да насърчава онкогенната експресия, което води до резистентност към BETi и прогресия на тумора. IL6 също индуцира експресия на LRG1 чрез STAT3-зависима трансактивация, която насърчава ЕМТ и метастази. CAF-секретиран TGF- 2 индуцира експресията на GLI2, който синергизира с индуцирания от хипоксия HIF1 за насърчаване на стволовостта на CRC и химиорезистентността

Сигнализацията на Wnt/бета-катенин, един от най-активираните пътища в CRC, се наблюдава предимно в туморни клетки, разположени близо до стромални миофибробласти. Секретираните от миофбробласти фактори, по-специално хепатоцитен растежен фактор (HGF), активират бета-катенин-зависима транскрипция и впоследствие възстановяват фенотипа на раковите стволови клетки в по-диференцирани туморни клетки както in vitro, така и in vivo [30]. В допълнение, Straussman et al.

установиха, че CAF-секретираният HGF активира MAPK и PI3K-AKT сигналните пътища, което води до резистентност към RAF инхибитори в BRAF-мутантни ракови клетки [31]. В допълнение, полученият от CAF Wnt2 може да увеличи туморната ангиогенеза [32] чрез регулиране на някои проангиогенни протеини и да насърчи клетъчна инвазия и миграция в CRC [33].

Епигенетична регулация

Придружавайки екстензивната регулация на сигналната трансдукция и транскриптома на туморните клетки, пренастройването на епигенетичния пейзаж в туморните клетки или CAF може също да модулира степента и качеството на отговора на антитуморното лечение и цялостния изход от заболяването. Agrawal и др. откриха, че фибробластите насърчават клетъчната пролиферация и променливо влияят върху експресията на ензими, регулиращи метилирането на ДНК, като по този начин подобряват индуцираното от децитабин деметилиране в клетките на CRC и увеличават тяхната стволови [34]. Съдържащият бромодомен протеин 4 (BRD4), епигенетичен четец на ацетилиране на хистони, е силно експресиран в различни видове туморни клетки и може да защити тези туморни клетки срещу таргетна терапия [35–38] и имуногенна клетъчна смърт [39–41] . Нашата скорошна работа демонстрира механизъм на туморна микросреда, чрез който свързаното с CAF възпалително паракринно IL6/IL8-JAK2 сигнализиране индуцира BRD4 активиране чрез фосфорилиране в CRC, което води до препрограмиране на хроматин чрез повишена усилваща и суперусилваща активност. Интересно е, че ремоделирането на хроматин, индуцирано от CAF-получен IL6/IL8, е установено чрез конвергенцията на p-BRD4 и STAT3 съвместно заемане на набор от решаващи онкогени, свързани с туморен растеж и метастази, като MYC, CXC мотив хемокинов лиганд (CXCL )1 и CXCL2. Освен това, некодиращите РНК също участват в медиираната от CAF туморна прогресия и терапевтична резистентност. Няколко проучвания съобщават, че CAF упражняват своите роли чрез директно прехвърляне на екзозоми към CRC клетки, което води до значително повишаване на нивата на некодираща РНК в CRC клетки [42–44]. Беше установено, че всички получени от CAF lncRNA CCAL (свързана с колоректален рак lncRNA) [44], lncRNA H19 [43] и miR-92a-3p [42], прехвърлени чрез екзозоми, могат да активират Wnt/ - катенинов път в CRC, след това потискат клетъчната апоптоза, насърчават стволови клетки и/или придават резистентност към химиотерапия.

растение цистанче, повишаващо имунната система

В допълнение към раковите клетки, CAF също са широко регулирани от епигенетични механизми в TME. Инхибиторният фактор на левкемия (LIF) е цитокин, силно експресиран в CRC клетки, който може да инхибира клетъчната апоптоза и да насърчи химиорезистентността чрез активиране на STAT3 сигнализация [45]. Интересното е, че се съобщава също, че LIF активира неподвижни CAF чрез епигенетичен превключвател. Механично, ДНК метилтрансфераза 3 бета (DNMT3B), de novo ДНК метилтрансфераза, която се активира по LIF/STAT3- зависим начин, може да метилира CpG сайтове и да заглуши експресията на SHP-1 фосфатаза, което води до активирането на CAF [46]. Редактирането на РНК аденозин към инозин (A-към-I) е новоописана епигенетична модификация, за която се смята, че представлява решаващ канцерогенен механизъм при човешки злокачествени заболявания. Проучване с голяма кохорта от 627 проби от колоректален рак (CRC) от Takeda et al. разкрива, че аденозин деаминазата, действаща върху РНК (ADAR), ключовият ензим, участващ в редактирането на A-към-I РНК, е регулирана нагоре както в раковите клетки, така и в свързаните с рака фибробласти, което повишава нивото на РНК издание на антизимен инхибитор 1 (AZIN1). Интересно е, че кондиционираната среда от ракови клетки води както до индуциране на експресия на ADAR1, така и до активиране на редактиране на AZIN1 РНК в CAF, което води до повишен инвазивен потенциал на CAF в TME в дебелото черво [47].

Тези проучвания ясно показват, че туморната микросреда е всеобхватна екосистема, в която интимната комуникация между раковите клетки и CAF фундаментално регулира развитието и прогресията на тумора. Тези проучвания също така потвърдиха, че терапевтичните стратегии, насочени главно към туморни клетки, може да са недостатъчни за постигане на лечебен резултат при рак, което многократно се наблюдава в клиничната практика. Туморната строма поддържа оцеляването на раковите клетки и лекарствената резистентност след излагане на тези терапии, насочени към тумора, което води до фатална прогресия. Интересното е, че Lotti et al. откриха значително увеличение на броя на CAF при пациенти с CRC, когато се прилага химиотерапия. Тези CAF поддържат самообновяването на клетките, иницииращи рак, и водят до повишена резистентност към химиотерапия [48]. Следователно, насочването към CAF трябва да се обмисли за елиминиране на рака. По-специално, множество стратегии са разработени в предклинични и клинични модели за насочване към CAF и свързаните с тях пътища [49, 50]. Независимо от това, насочването само към CAF е малко вероятно да бъде ефективно за елиминиране на целия тумор. Комбинираните стратегии, които са насочени едновременно към туморни клетки и CAF, могат да предизвикат ерадикация на тумора. Това разчита както на механистични проучвания, разчленяващи сложното взаимодействие между клетките в тумора, така и на откриването на надеждни биомаркери за стратифициране на пациенти, които могат да се възползват от лечението.

Струва си да се отбележи, че горепосоченият стромален механизъм за регулиране на прогресията на тумора и терапевтичния отговор също така дълбоко модулира туморния имунитет в рамките на TME, което ще бъде обсъдено по-долу. Например, в допълнение към нашето финансиране, че CAF-секретираната TGF-сигнализация и индуцираният от хипоксична среда HIF-1 синергично индуцират GLI2 експресия за регулиране на стволовостта на тумора и химиорезистентността, е добре известно, че TGF-сигнализацията играе жизненоважна роля в туморен имунитет в TME чрез потискане на антитуморните функции на различни имунни клетъчни популации, включително Т клетки и естествени клетки убийци [51]. Интересно е, че за GLI2 и HIF-1 също е установено, че регулират Т-клетъчната и NK-клетъчната инфилтрация и активността в тумори [52–59]. Отново, интригуващо, в допълнение към директното регулиране на ангиогенезата и метастазите [18, 60], е доказано, че LRG1 насърчава екстравазацията и активирането на неутрофилите, както и регулира NETosis [61], което е замесено в потискането на туморния имунитет и неутрофилните извънклетъчни прихваща (NETs)-зависими метастази [62, 63]. По този начин е необходимо по-всеобхватно разбиране на комуникациите в туморната микросреда за терапиите на рак.

Стромални механизми, променящи TME и туморния имунен отговор

Имунотерапията, по-специално блокадата на имунната контролна точка (ICB), е най-обещаващата парадигма в терапиите на рак през последното десетилетие. Според изобилието от лимфоцити, раздуващи тумора, туморите са произволно класифицирани като „горещи тумори“ или „студени тумори“ с високо или ниско надути лимфоцити, съответно [64]. Докато ICB е показал ефективност при множество видове рак, като меланом и рак на белия дроб, повечето пациенти не могат да се възползват от лечението, особено тези със студени тумори, като CRC и рак на гърдата. При тези "студени тумори", поради липсата или недостатъчността на туморна Т-клетъчна инфилтрация, лечението с ICB рядко предизвиква силен имунен отговор, водещ до неуспех на ICB [65]. Въз основа на основния механизъм на действие на ICB се предполага, че няколко потенциални характеристики са свързани с имунотерапевтичния отговор, включително ниво на експресия на програмиран смъртен лиганд 1 (PD-L1), имунен състав в рамките на TME (имунен резултат), неоантигени и тежест на туморни мутации [ 66]. Тези характеристики на туморите се определят не само от генетичния статус на туморните клетки (като генетични мутации, свързани с туморни антигени и мутационен товар), но също и от стромалните механизми, чрез които CAF преформатират TME чрез взаимодействие с имунните клетки. Междувременно, епигенетичният механизъм в TME, контролиращ тези събития, също е широко документиран, което предполага, че определени епигенетични промени могат да бъдат използвани като потенциални мишени за имунотерапия.

cistanche tubulosa - подобряват имунната система

Щракнете тук, за да видите продуктите Cistanche Enhance Imunity

【Попитайте за повече】 Имейл:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

Взаимодействието между CAF и имунните клетки за модулиране на туморния имунитет

Последните проучвания показват, че CAF в TME са свързани с имунотерапевтичния отговор чрез различни механизми. Например, CAFs и секретираният ECM служат като физическа бариера за предотвратяване на доставянето на лекарства и инфилтрацията на имунните клетки, като по този начин ограничават ефективността на имунотерапията [67, 68]. Освен това, индуцирането на молекули на имунната контролна точка като PD-L1, PD-L2 и B7-H3 от CAF-секретирани фактори, екзозоми в ракови клетки или самите CAF значително индуцират изчерпване и дезактивиране на Т клетките, което води до присъщо резистентност към имунотерапия [69]. Освен това, цитокини като IL-1, IL-6 и TGF-, които могат да бъдат произведени от активирани имунни клетки, са широко замесени в активирането на CAF [19, 70, 71]. Чрез взаимодействие с имунни клетки като Т-лимфоцити, миелоидни супресорни клетки, дендритни клетки и други в рамките на TME, CAFs могат да установят така наречената имуносупресивна микросреда (фиг. 2).

CAF и Т лимфоцити

Т-лимфоцитите функционират като основни модулатори, медииращи имунния отговор, който включва различни подтипове като цитотоксични CD8+T лимфоцити (CTLs), Fox3p+регулаторни Т клетки (Tregs) и CD4+T хелпер (T ) клетки. CTL, най-критичните имунни клетки на антитуморния имунитет, са значително модулирани от CAF, за да се намали тяхното възпаление, растеж и антитуморна активност. CAF-секретиран TGF-инхибира експресията на цитолитични гени в CTLs, които са отговорни за CTL-медиираната туморна цитотоксичност [72]. Изненадващо, Lakins et al. установиха, че CAFs, изолирани от миши меланом и белодробни тумори, могат директно да участват в представянето на антиген, което води до индуцирана от антиген активиране клетъчна смърт (AICD) на тумор-реактивни CD8+T лимфоцити чрез ангажиране на PD-L2 и Fas лиганд за насърчаване на имунната евакуация на рака [73]. Освен това се съобщава, че CAF значително стимулират миграцията на Treg клетки и увеличават тяхната инфилтрация в туморните места в CRC [74]. Произведените от CAF секретирани фактори като TGF- или CCL5 също са отговорни за набирането на Tregs и диференциацията на наивни Т клетки към Tregs, в крайна сметка предизвиквайки имунна супресия [75–77]. Няколко проучвания показват значителното влияние на CAF върху поляризацията на Т-клетките. Например, освобождаването на лактат от CAF намалява процента на антитуморните Т1 клетки и същевременно увеличава Tregs, като по този начин води до имуносупресия при рак на простатата [78]. Като един от най-често секретираните цитокини от CAF, TGF- може да потисне имунитета тип 2 чрез потискане на Т2 клетъчните отговори при рак [79].

CAF и MDSC

Супресорните клетки, получени от миелоид (MDSCs) са добре документирани за тяхната имуносупресивна роля в TME. Съобщава се, че C–C мотив хемокин лиганд 2 (CCL2), освободен от CAFs в чернодробни тумори, насърчава набирането на MDSCs чрез активиране на STAT3 [80]. По подобен начин, произведените от CAF IL-6 и IL-33 са в състояние да образоват MDSCs в TME чрез хиперактивиране на 5-липоксигеназа (5-LO), като по този начин потенцират способността на MDSCs за подобряване на устойчивостта на рака [81]. Като има предвид, че Yang et al. установяват, че асоциираният с неалкохолно мастно чернодробно заболяване (NAFLD) хепатоцелуларен карцином (HCC) изразява ниски нива на CCL2, както и други цитокини, като CCL4, CXCL2 и CXCL6, в сравнение с нетуморни тъкани [82]. Въпреки че по някакъв начин противоречи на имуносупресивната функция на CCL2, това проучване демонстрира, че CCL4, решаващ хемокин за миграция на Т клетки, е по-отговорен при това обстоятелство. Интересно е, че фармакологичното инхибиране на хистон деацетилаза 8 (HDAC8), хистон H3 лизин 27 (H3K27)-специфичен изоензим, свръхекспресиран в различни човешки ракови заболявания, повишава глобалното и усилващо ацетилиране на H3K27, за да реактивира производството на CCL4 от HCC клетки, като по този начин потиска HCC туморогенност по Т-клетъчно зависим начин.

Фиг. 2 CAFs модулират имуносупресивната микросреда. CAF насърчават имунната супресия и премахват имунното наблюдение в TME. CAF секретират TGF и CCL5 за диференциране на наивни Т клетки в Tregs и за набиране на Tregs. CCL2, IL6 и IL33, секретирани от CAF, помагат за набиране на MDSCs и укрепване на тяхната имуносупресивна функция. CAF насърчават NETosis и M2 поляризацията на TMA в TME чрез освобождаване на амилоид или IL8. Въпреки това, TGF-секретиран от CAFs потиска функцията на Th клетките и намалява CTL инфилтрацията. Експресията на PD-L2 и FasL индуцира AICD в CTL. CAF могат да потиснат DC-медиирания антитуморен Т-клетъчен отговор и да инактивират медиираното от NK клетки убиване на тумор чрез PGE2 и IDO секреция. TME: туморна микросреда; Th: Т хелперна клетка; Treg: регулаторна Т клетка; MDSC: миелоидна супресорна клетка; TAM: тумор-асоцииран макрофаг; NK клетка: естествена клетка убиец; AICD: клетъчна смърт, предизвикана от активиране

CAF и други имунни клетки

Много доклади също разкриха значението на CAFs в медиирането на имунната евазия на тумора чрез регулиране на вродени имунни клетки, като дендритни клетки (DCs), тумор-асоциирани макрофаги (TAMs), неутрофили, клетки естествени убийци (NK) и миелоидни клетки. При CRC, CAF-секретираният Wnt2 доведе до избягване на имунното наблюдение чрез потискане на DC-медиирания антитуморен Т-клетъчен отговор чрез SOCS3/p-JAK2/p-STAT3 сигнални каскади [83]. Освен това, изчерпателна карта за разработване на взаимодействието между различни типове клетки в TME на CRC беше изобразена наскоро чрез използване на scRNA-seq с помощта на клинични проби [84]. Трябва да се отбележи, че SPP{12}}TAM показват пряко взаимодействие с CAFs, което може да се дължи на свързването на MMP2, произведен от CAFs и SDC2, което е преференциално експресирано в SPP{15}}TAMs [84]. В съответствие с това, друга работа на Zhang et al. също потвърдиха, че CAF насърчават TAM инфилтрация и последваща M2 поляризация в CRC чрез IL-8 [85]. Освен това, TAM могат да синергизират с CAF, за да потиснат способността за убиване на NK клетки, като по този начин насърчават прогресията на CRC. Неутрофилите освобождават свързана с хистон ядрена ДНК и цитотоксични гранули като извънклетъчни капани (NET). Ново откритие демонстрира, че CAF-секретираният амилоид задвижва образуването на тумор-асоциирани NETs (t-NETs), като по този начин подпомага туморната прогресия [86]. По-интересното е, че също така се наблюдава, че t-NET могат реципрочно да активират CAF чрез насърчаване на тяхното разширяване, контрактилност и отлагане на матрични компоненти [86]. CAF инхибират NK клетките чрез различни механизми. CAF, например, намаляват експресията на рецептори, активиращи NK клетки, включително NKp30 и NKp44, и превеждат NK клетките в инактивирано състояние чрез секретиране на простагландин Е2 (PGE2) и индоламин 2,3-диоксигеназа (IDO) [87, 88]. Изненадващо, NK клетките могат да подобрят тази супресивна верига чрез стимулиране на освобождаването на PGE2 от CAF [87]. Също така се съобщава, че CAF индиректно намаляват NKG2D-зависимата цитотоксична активност и секрецията на интерферон (IFN) от NK клетки чрез намаляване на лигандите на NK-активиращите рецептори върху меланомните клетки [89]. Предишни изследвания показват, че различни подгрупи от миелоидни клетки се разширяват при рак на CRC. Въпреки това, тези миелоидни клетки, раздуващи тумора, имат както про-, така и антитуморни роли в прогресията на CRC. Салман и др. откриха, че CD33+ миелоидните клетки от пациенти с напреднал стадий експресират повече проангиогенни и свързани с хипоксия гени, но по-малко гени за имунен и възпалителен отговор в сравнение с тези с ранен стадий на заболявания [90]. Това проучване предполага, че набирането и активирането на имунни клетки може да бъде компрометирано при TME, който динамично се развива заедно с прогресията на тумора. Тези работи подчертават, че CAFs и имунните клетки образуват интимна връзка в рамките на TME, което предполага обещаваща потенциална стратегия за преоформяне на имунната микросреда чрез смущаващо кръстосано взаимодействие между двете клетъчни популации.

Епигенетичните механизми в TME модулират ефикасността на имунотерапията

Сложното взаимодействие между строма, имунни и ракови клетки променя епигенома един на друг, което е важно за антитуморния имунитет. Идеята за превръщане на невъзпалени студени тумори в горещи тумори с помощта на епигенетична интервенция може да помогне за постигане на по-добър отговор на имунотерапия [91]. Ранното тестване на терапевтичния потенциал на комбиниране на епигенетични агенти и имунотерапии показа повишена имунно-свързана генна експресия и траен отговор на анти-CTLA4 или анти-PD1 лечение [92–94]. Епигенетичните модификации на имунно-свързаните гени могат да засилят имунното наблюдение и да повишат ефикасността на имунотерапията чрез три ключови механизма (Фигура 3): (1) активиране на имунни пътища или препрограмиране на туморната микросреда за противодействие на имуносупресията. (2) Повишаване на туморната антигенност чрез засилване на обработката и представянето на туморни антигени (3) обръщане на изчерпването на инфилтрирани цитотоксични имунни клетки в тумора.

cistanche tubulosa - подобряват имунната система

Модулиране на ключови имунни сигнални пътища в TME

Както се вижда от съществуването на IFN-реагиращ генен профил в някои тумори, възпаленият "горещ" TME е съвместим с ефективните IFN-медиирани антитуморни имунни отговори. IFN сигнализирането, включително тип I IFN (IFN и IFN) и тип II IFN (IFN-), е добре контролирана молекулярна мрежа, която играе централна роля в туморния имунитет. Интерфероните тип I контролират развитието на вродени и адаптивни имунни отговори чрез активиране на вътреклетъчните вирусни защитни пътища. Вирусната двойноверижна ДНК (dsDNA) или dsRNA може да активира производството на интерферони тип I, когато бъдат уловени от техните сензори. Заслужава да се отбележи, че цитозолният dsDNA сензорен път, особено цикличната GMP-AMP синтаза и пътят на стимулатора на интерферонови гени (cGAS-STING), обикновено е епигенетично заглушен при човешки рак чрез ДНК хиперметилиране в техните промоторни региони [95–98]. Реактивирането на древни ендогенни ретровируси (ERV) и ретротранспозони в нашия геном, които обикновено са заглушени (така наречената вирусна мимикрия), се очертава като стабилна стратегия за засилване на имунния отговор при рак [99, 100] чрез индуциране на активиране на тип I IFN след разпознаване от сензори на dsRNA, като RIG-I и MDA5. Последните проучвания показват, че ERVs могат да бъдат подсилени от лекарства, насочени към епигенетични модулатори, включително DNMTs, HDACs или HMTs. При много видове рак, включително CRC, инхибиторите на ДНК метилтрансфераза (DNMTis) могат да индуцират експресия на dsRNA, получена главно от ERVs и впоследствие да задействат цитозолно усещане на dsRNA, причинявайки отговор на интерферон тип I и апоптоза [93, 101]. Интересно е, че подобно на инхибирането на DNMT1, премахването на хистон деметилазата LSD1, която е повишена при различни видове рак, подобрява имуногенността на тумора чрез едновременно активиране на пътя dsRNA-IFN чрез стимулиране на експресията на ERV и понижаване на РНК-индуцирания заглушаващ комплекс (RISC) [102]. Тези открития могат да предоставят възможност за повторно активиране на пътя и насърчаване на имунния отговор чрез насочване към специфични епигенетични регулатори.

Освен това Morel et al. демонстрира, че EZH2 потиска производството на dsRNA и гени, замесени в IFN отговора, представянето на антигена и привличането на Т-клетките чрез своята каталитична функция при рак на простатата [103]. Като хистон метилтрансфераза, SETDB1 за първи път заглушава преносимите елементи (TEs), които водят до производството на dsRNAs при остра миелоидна левкемия (AML) [104]. SETDB1 се намира в често амплифицирана хромозомна област в много други солидни тумори, хромозома 1q21.3, която също е замесена в по-лоша туморна прогноза при рак на гърдата [105]. Усилването на SETDB1 (1q21.3) в тумори е свързано с имунно изключване и резистентност към блокада на имунната контролна точка [106]. Загубата на SETDB1 дерепресира латентни ТЕ-получени регулаторни елементи, имуностимулиращи гени и ТЕ-кодирани ретровирусни антигени в тези региони и задейства ТЕ-специфични цитотоксични Т-клетъчни отговори in vivo. Използвайки меланома и рака на дебелото черво като модели, Zhang et al. разкриха, че KDM5B-an H3K4 деметилаза-рекрутира H3K9 метилтрансфераза SETDB1 за потискане на ендогенни ретроелементи по деметилаза-независим начин [107]. Въпреки че остава да се определи допълнително дали тези епигенетични регулации често се срещат при рак на дебелото черво, вирусната мимикрия, предизвикана от епигенетична интервенция, осигурява очевидна стратегия за задействане на силен IFN отговор и антитуморен имунитет в рамките на TME. Поразително е, че регулирането на ERV също определя целостта на Т хелперната клетъчна линия. В имунните Т-хелперни клетки, SETDB1 контролира отлагането на рестриктивната маркировка H3K9me3 в ограничен и специфичен за клетъчния тип набор от ендогенни ретровируси, разположени в близост до гени, замесени в имунологични процеси [108]. Тези ретротранспозони действат като подобрители на Т1 ген или влияят на цис-регулаторните елементи на Т1 гена. Чрез потискане на набор от ERV за оформяне и управление на генната мрежа Т1, отлагането на H3K9me3 от SETDB1 гарантира вярност на Т клетъчната линия.

Фиг. 3 Епигенетична регулация на имунния отговор в туморната микросреда. Метилирането на ДНК и модификацията на хистони регулират туморния имунен отговор в TME. Епигенетичните механизми на ДНК метилиране, индуцирано от DNMT, потискане на транскрипцията от EZH2 и HDAC играят решаваща роля в имунно-свързаното инактивиране на сигнала, набирането на имунни клетки, обработката и представянето на антигени и изчерпването на имунните клетки чрез потискане на експресията на ERVs, MHC I гени , машини за обработка на антигени и антигени на ракови тестиси в TME. TME: туморна микросреда; IFN: интерферони

IFN- се свързва с интерферон-гама рецептори (IFNGRs) и активира сигналния трансдюсер на Janus kinase (JAK) и сигнален път на активатор на транскрипция (STAT), който модулира имунния отговор чрез активиране на IFN-стимулиран ген (ISG) транскрипционна програма. Наличието на IFN- -отзивчив генен подпис предсказва по-добър отговор на имунотерапията в сравнение с тумори без IFN-сигнатура [109]. Епигенетичните хистонови модификации и метилирането на ДНК са тясно включени в регулирането на IFN-сигналния път при колоректален рак. Производството на тумори на CXCL9 и CXCL10, които са хемокини тип T1-, може да бъде потиснато или от енхансер на zest хомолог 2 (EZH2, сърцевина на комплекса PRC2), медиирано от триметилиране на хистон H3 лизин 27, или от ДНК метилтрансфераза 1 ( DNMT1)-индуцирано ДНК метилиране, което впоследствие води до по-слабо набиране на IFN- -продуциращи имунни клетки [110]. Обратно, ARID1A, основен член на комплекса SWItch/Sucrose Non-Fermentable (SWI/SNF), насърчава туморната експресия на CXCL9 и CXCL10 [111]. Съобщава се, че генетичният дефицит на ARID1A води до намаляване на достъпността на хроматина при тези хемокинови локуси в колоректални ракови клетки. ARID1A взаимодейства с EZH2 чрез своя карбоксилен край, предотвратявайки EZH2 от инхибиране на IFN сигнално-медиирана генна експресия. Освен това, нашата предишна работа откри, че EZH2 може да потисне IFN-сигналния път чрез директно заглушаване на експресията на интерферон-рецептор 1 (IFNGR1) [112] и активиране на ISG [113], което доведе до нечувствителност на раковите клетки към IFN-третиране или резистентни към лечение с трастузумаб, съответно. Подобрения в туморната антигенност Аберантните епигенетични механизми, водещи до дисрегулация на гени, участващи в обработката или представянето на туморни антигени, от съществено значение за активирането на Т клетките, са повтаряща се характеристика на раковите клетки, избягващи от имунното наблюдение. В допълнение към активирането на IFN сигнализирането, DNMT е като 5-азацитидин, децитабин и guade cita bine, които индуцират глобално хипометилиране, значително повишават експресията на MHC клас I гени и PD-L1 [114, 115]. В допълнение, DNMTi може също така да повиши експресията на ракови тестисни антигени (CTAs), обещаващи цели за имунотерапия като MAGE-11 и NY-ESO-1, които се експресират в ранни ембрионални клетки, но се потискат в зрели соматични клетки поради метилиране на ДНК на промотор CpG остров [116, 117]. В раковите клетки деацетилирането на хистонови лизинови остатъци често е свързано с хиперметилирани и потиснати гени. Инхибиторите на хистон деацетилаза (HDACis), като трихостатин А (TSA), възстановяват генната експресия чрез насочване към тези региони. Доказано е, че HDAC засилват експресията на различни компоненти на машини за обработка на антигени, като TAP-1, TAP-2, LMP-2 и tapa sin. Лечението на метастатични ракови клетки с TSA повишава експресията на MHC клас I върху клетъчната повърхност, което функционално се превръща в повишена уязвимост към убиване от антиген-специфични CTL [118]. Също така се съобщава, че PRC2 заглушава процеса на обработка и представяне на антиген MHC-I и избягва имунното наблюдение. Фармакологичното инхибиране на EED или EZH2 и EZH1 обръща заглушаването на тези пътища, което води до повторното установяване на ефективен Т-клетъчно медииран антитуморен имунитет.

Обратно имунно изтощение

Тумор-инфилтриращите лимфоцити, особено цитотоксичните CD8+T клетки (CTL), често показват дисфункция и изтощение поради постоянното съществуване на антигенна стимулация и други фактори в TME, като хипоксия и метаболитен стрес [119]. Те често губят способността си да произвеждат цитокини като фактор на туморна некроза, IFN- и интерлевкин (IL)-2, но запазват експресията на инхибиторни рецептори като протеин на програмираната клетъчна смърт (PD)-1, ген за активиране на лимфоцити (LAG)-3 или Т-клетъчен имуноглобулин и съдържащ домейн на муцин (TIM)-3 [120, 121]. Специфични зони, достъпни за хроматин, свързани с променен транскрипционен профил, се откриват при изтощаване на CD8+T клетки, включително обогатяване за гени в интерфероновото сигнализиране, PD-1 сигнализирането и цитокиновия IL-10 отговор [122]. Доказано е, че блокадата на имунната контролна точка, като лечение с анти-PD{19}} антитела, частично обръща изчерпването на CD8+T клетките; въпреки това, екстензивното епигенетично препрограмиране по време на изчерпването на Т клетките, което се различава съществено от това на ефекторните и Т клетките на паметта, ограничава трайния успех на имунотерапиите [123]. Чрез характеризиране на критичните епигенетични механизми за препрограмиране на изчерпването на Т клетките, състоянието на изтощение може да бъде обратимо [124–127]. Ghoneim и др. демонстрира, че епигенетичните промени, въведени от ДНК метилтрансферазата DNMT3A, са необходими за придобиване на изчерпан фенотип [126]. DNMT3A метилира хиляди гени de novo, много от които са критични за функцията на ефекторните CD8+T клетки. Изследване на изтощени CD8+T клетки при хора и миши модел на хронична вирусна инфекция от Sen et al. разкри, че за изтощението е необходим специфичен за състоянието епигенетичен пейзаж, организиран във функционални модули от подобрители [124]. Използвайки in vitro система, която моделира изтощението на човешки Т клетки, нашите данни наскоро съобщиха, че хипоксията в TME индуцира транскрипционно потискане на имунните ефектори IFN-, тумор некрозис фактор (TNF) и гранзим B, което води до дисфункция и резистентност на имунните ефекторни клетки към имунотерапия [128]. Освен това, ремоделирането на хроматин, наложено от взаимодействието на HIF1 с HDAC1 и последващата зависимост от PRC, се идентифицира като решаващ епигенетичен механизъм, осигуряващ потискане на имунния ефектор. В допълнение, при непрекъснато стимулиране с туморен антиген, хипоксията допълнително индуцира TIM-3 и ITGIT за потенциране на изчерпването на Т клетките по HIF-1 -независим начин. В допълнение, стресорите от микросредата, координирани със стимулацията на Т-клетъчния рецептор, и сигнализирането на PD-1 могат да насърчат крайното изчерпване на Т-клетките чрез епигенетично препрограмиране в резултат на митохондриална дисфункция [129].

Последици от епигенетичните модулатори при интервенцията на рака

Много проучвания са фокусирани върху оценката на комбинации от имунотерапии с различни терапии, включително химиотерапия, лъчева терапия и таргетна терапия, за увеличаване на възпалението на CTL [130]. С идеята за превръщане на "студени тумори" в "горещи тумори", епигенетичната терапия предлага уникална възможност за премоделиране на ТМЕ от имуносупресивен в имуносупресивен чрез регулиране на стромални и имунни клетки чрез множество механизми [91]. Множество предклинични проучвания са открили, че епигенетичните агенти могат да възобновят имунния отговор при различни видове тумори. Както беше обсъдено в предишните раздели, ДНК хипометилиращи агенти като DNMTi (5-AZA), EZH2 инхибитори или HDACi (TSA) могат да подобрят ефикасността на ICB чрез намаляване на имунната супресия чрез иницииране на тип I IFN отговор чрез производство на dsRNA. 5-AZA увеличи инфилтрацията както на CD8+T, така и на клетките естествени убийци (NK) и намали процентите на макрофагите и MDSC в TME. Интересното е, че Zhou et al. наскоро разкри, че активирането на р53 от инхибитори на MDM2 индуцира отговор тип I IFN, премахвайки избягването на туморния имунитет и насърчавайки антитуморен имунитет по LSD1- и DNMT1- зависим начин [131]. Значението на р53 по време на прогресията на рака е недвусмислено, тъй като повече от половината от всички спорадични ракови заболявания показват дисфункция на р53. Освен това, инхибиторът на MDM2 ALRN-6924 индуцира отговор на вирусна мимикрия и гени за сигнатура на туморно възпаление при пациенти с меланом, което дава обосновка за синергичната стратегия на инхибиторите на MDM2 и имунотерапията. Освен това, при миши модели на тумор на млечната жлеза (MMTV-rtTA/tetO-HER2, MMTV-PyMT) и пациенти с карцином на гърдата и дебелото черво, лечението с CDK4/6 инхибитори намалява експресията на DNMT1, което води до хипометилиране на имунно-свързани гени, повишавайки антитуморния имунитет както чрез насърчаване на представянето на антиген, така и чрез намаляване на експанзията на Treg клетки [132]. Тези събития в крайна сметка насърчават изчистването на туморни клетки от цитотоксични Т клетки, което може да бъде допълнително подобрено чрез добавяне на блокада на имунна контролна точка (anti-PD-L1), като по този начин се открива нов път за лечение на рак чрез комбинирани режими, включващи CDK4/6 инхибитори и имунотерапии.

Интересното е, че много агенти на епигенетична модулация играят роля в различни аспекти на имунната модулация. Например, DNMTi може да инициира IFN отговор тип I и има функции за регулиране на представянето на туморен антиген. HDACis може да възстанови експресията на туморен антиген и да обърне изчерпването на Т клетките. Въпреки че тези функции могат да се изпълняват в различни контексти, интересно е да се определи как да се използват за увеличаване на антитуморния имунитет. При някои обстоятелства комбинацията от различни епигенетични агенти плюс ICB може да осигури най-добър антитуморен ефект. Например, тройна комбинация от DNMTi/HDACi плюс инхибитора на имунната контролна точка -PD-1 осигурява най-продължителната обща преживяемост при модел на рак на яйчниците [133]. По подобен начин, наскоро бяха разработени инхибитори на хистон деацетилаза 6 (HDAC6) с повишен антитуморен имунитет на антиPL-L1 имунотерапия за лечение на меланом [134]. Загриженост е, че е доказано, че много епигенетични инхибитори ограничават растежа на Т клетките, което може да компрометира дългосрочната ефективност на имунотерапията, която разчита на постоянна Т клетъчна популация. Инхибирането на EZH2, например, е доказано, че нарушава функцията на Т-клетките [135]. EZH2 е необходим за генериране и поддържане на Т клетки на паметта, които са отговорни за производството на ефекторни Т клетки и антитуморната активност. В заключение, необходими са повече изследвания, за да се определи дали ползата от комбинирането на епигенетична терапия и имунотерапия зависи от вида на рака или други обстоятелства. Напоследък много стратегии, комбиниращи епигенетична терапия и имунотерапия, бяха оценени в множество клинични изпитвания (обобщени в таблица 1), което може да подобри клиничната практика в бъдеще.

Заключителни бележки

В обобщение, този преглед широко обсъжда скорошни проучвания, изследващи сложните мрежи за взаимодействие между ключови клетъчни компоненти в рамките на TME, които се състоят от CAF, туморни клетки и имунни клетки. Реципрочното взаимодействие между различни клетъчни популации в крайна сметка определя прогресията на тумора чрез различни "междинни масажисти". Епигенетичната дисфункция се очертава като нов отличителен белег на рака. Въпреки че задълбочените изследвания показват критичното влияние на епигенетичната регулация върху раковите клетки, все повече доказателства сочат другите привлекателни свойства на епигенетичните модулатори при преоформянето на ТМЕ, особено от гледна точка на създаване на благоприятно за тумора имуносупресивно състояние. Както изчерпателно е посочено по-горе, различни епигенетични модулатори допринасят за избягване на имунитета и следователно, насочването им с малки молекули може да засили имунния отговор. По този начин тези констатации представляват обещаваща стратегия за комбиниране на епи-лекарства с други терапии, като терапия с блокада на имунна контролна точка (ICB), която изисква имуно-пермисивна ТМЕ като предпоставка за успешно лечение. Освен това, докато терапията с ICB несъмнено се превърна в един от най-мощните инструменти за лечение на множество видове рак с траен отговор и приемлива токсичност, до приблизително 85% от пациентите показват присъща или придобита резистентност към ICB, което дълбоко ограничава нейната полезност в клиниката. Следователно идентифицирането на епигенетични маркери, които могат да предскажат пациентите, които се възползват от лечението с ICB, заслужава по-нататъшно изследване в бъдеще.

Таблица 1 Клинично изпитване, комбиниращо епигенетични насочвания с имунотерапии

Таблица 1 (продължение)

Препратки

1. Paget S. Разпределението на вторичните образувания при рак на гърдата. Cancer Metastasis Rev. 1889; 8 (2): 98–101.

2. Fidler IJ, Poste G. Преразглеждане на хипотезата за „семена и почва“. Lancet Oncol. 2008;9(8):808.

3. Anderson NM, Simon MC. Туморната микросреда. Curr Biol. 2020; 30 (16): R921–5.

4. Lister R, Pelizzola M, Dowen RH, Hawkins RD, Hon G, Tonti-Filippini J, et al. Човешките ДНК метиломи при основна разделителна способност показват широко разпространени епигеномни разлики. Природата. 2009; 462 (7271): 315–22.

5. Isella C, Terrasi A, Bellomo SE, Petti C, Galatola G, Muratore A и др. Стромален принос към транскриптома на колоректален рак. Нат Генет. 2015; 47 (4): 312–9.

6. Calon A, Lonardo E, Berenguer-Llergo A, Espinet E, Hernando-Momblona X, Iglesias M, et al. Експресията на стромален ген защитава подтипове с лоша прогноза при колоректален рак. Нат Генет. 2015; 47 (4): 320–9.

7. Guinney J, Dienstmann R, Wang X, de Reynies A, Schlicker A, Soneson C, et al. Консенсусните молекулярни подтипове на колоректален рак. Nat Med. 2015; 21 (11): 1350–6.

8. Becht E, de Reynies A, Giraldo NA, Pilati C, Buttard B, Lacroix L, et al. Имунната и стромалната класификация на колоректалния рак е свързана с молекулярни подтипове и е от значение за прецизната имунотерапия. Clin Cancer Res. 2016; 22 (16): 4057–66.

9. Peña C, Céspedes MV, Lindh MB, Kifemariam S, Mezheyeuski A, Edqvist PH, et al. Експресията на STC1 от фибробласти, свързани с рак, предизвиква метастази на колоректален рак. Cancer Res. 2013; 73 (4): 1287–97.

10. Henriksson ML, Edin S, Dahlin AM, Oldenborg PA, Öberg Å, Van Guelpen B, et al. Колоректалните ракови клетки активират съседни фибробласти, което води до FGF1/FGFR3 сигнализиране и повишена инвазия. Am J Pathol. 2011; 178 (3): 1387–94.

11. Peng C, Zou X, Xia W, Gao H, Li Z, Liu N и др. Integrin v 6 играе двупосочна регулираща роля между раковите клетки на дебелото черво и свързаните с рака фибробласти. Biosci Rep. 2018; 38 (6): BSR20180243.

12. De Wever O, Nguyen QD, Van Hoorde L, Bracke M, Bruyneel E, Gespach C, et al. Tenascin-C и SF/HGF, произведени от миофибробласти in vitro, осигуряват конвергентни проинвазивни сигнали към човешки ракови клетки на дебелото черво чрез RhoA и Rac. FASEB J. 2004;18(9):1016–8.

13. Kobayashi H, Gieniec KA, Wright JA, Wang T, Asai N, Mizutani Y, et al. Балансът на стромалното BMP сигнализиране, медиирано от GREM1 и ISLR, задвижва колоректалната карциногенеза. Гастроентерология. 2021; 160 (4): 1224–39.

14. Deng L, Jiang N, Zeng J, Wang Y, Cui H. Разнообразните роли на свързаните с рака фибробласти при колоректален рак и терапевтични последици. Front Cell Dev Biol. 2021;9: 733270.

15. Sung PJ, Rama N, Imbach J, Fiore S, Ducarouge B, Neves D, et al. Свързаните с рака фибробласти произвеждат Netrin-1, за да контролират пластичността на раковите клетки. Cancer Res. 2019; 79 (14): 3651–61.

16. Nakagawa H, Liyanarachchi S, Davuluri RV, Auer H, Martin EW Jr, de la Chapelle A, et al. Роля на свързаните с рака стромални фибробласти при метастатичен рак на дебелото черво в черния дроб и техните профили на експресия. Онкоген. 2004; 23 (44): 7366–77.

17. Berdiel-Acer M, Bohem ME, López-Doriga A, Vidal A, Salazar R, MartínezIniesta M, et al. Свързаните с чернодробен карцином фибробласти насърчават адаптивен отговор в колоректалните ракови клетки, които инхибират пролиферацията и апоптозата: нерезистентните клетки умират от неапоптотична клетъчна смърт. Неоплазия. 2011; 13 (10): 931–46.

18. Zhong B, Cheng B, Huang X, Xiao Q, Niu Z, Chen YF и др. Свързаните с колоректален рак фибробласти насърчават метастази чрез регулиране нагоре на LRG1 чрез стромално IL-6/STAT3 сигнализиране. Клетъчна смърт Dis. 2021; 13 (1): 16.

19. Hawinkels LJ, Paauwe M, Verspaget HW, Wiercinska E, van der Zon JM, van der Ploeg K, et al. Взаимодействието с ракови клетки на дебелото черво хиперактивира TGF-сигнализирането в свързаните с рака фибробласти. Онкоген. 2014;33(1):97–107.

20. Tang YA, Chen YF, Bao Y, Mahara S, Yatim S, Oguz G, et al. Хипоксичната туморна микросреда активира GLI2 чрез HIF-1алфа и TGF-бета2 за насърчаване на химиорезистентност при колоректален рак. Proc Natl Acad Sci САЩ. 2018; 115 (26): e5990–9.

21. Paauwe M, Schoonderwoerd MJA, Helderman R, Harryvan TJ, Groenewoud A, van Pelt GW, et al. Експресията на ендоглин върху фибробласти, свързани с рака, регулира инвазията и стимулира метастазите на колоректален рак. Clin Cancer Res. 2018; 24 (24): 6331–44.

22. Grivennikov S, Karin E, Terzic J, Mucida D, Yu GY, Vallabhapurapu S, et al. IL-6 и Stat3 са необходими за оцеляването на чревните епителни клетки и развитието на рак, свързан с колит. Ракова клетка. 2009; 15 (2): 103–13.

23. Putoczki TL, Thiem S, Loving A, Busuttil RA, Wilson NJ, Ziegler PK, et al. Интерлевкин-11 е доминиращият цитокин от семейството на IL-6 по време на стомашно-чревната туморогенеза и може да бъде насочен терапевтично. Ракова клетка. 2013; 24 (2): 257–71.

24. Heichler C, Scheibe K, Schmied A, Geppert CI, Schmid B, Wirtz S, et al. Активирането на STAT3 чрез IL-6/IL-11 във фибробласти, свързани с рак, насърчава развитието на колоректален тумор и корелира с лоша прогноза. червата. 2020; 69 (7): 1269–82.

25. Calon A, Espinet E, Palomo-Ponce S, Tauriello DV, Iglesias M, Céspedes MV, et al. Зависимост на колоректален рак от програма, управлявана от TGF- - в стромални клетки за иницииране на метастази. Ракова клетка. 2012; 22 (5): 571–84.

26. Ma H, Wang J, Zhao X, Wu T, Huang Z, Chen D и др. Периостин насърчава колоректалната туморогенеза чрез медиирано от Integrin-FAK-Src YAP/TAZ активиране. Cell Rep. 2020; 30 (3): 793–806.

27. Nagasaki T, Hara M, Nakanishi H, Takahashi H, Sato M, Takeyama H. ​​Интерлевкин-6, освободен от фибробласти, свързани с рак на дебелото черво, е критичен за туморната ангиогенеза: потиснато антитяло срещу интерлевкин-6 рецептор ангиогенеза и инхибирано взаимодействие тумор-строма. Br J Рак. 2014; 110 (2): 469–78.

28. Wang T, Song P, Zhong T, Wang X, Xiang X, Liu Q и др. Възпалителният цитокин IL-6 индуцира FRA1 деацетилиране, насърчавайки стволовите свойства на колоректалния рак. Онкоген. 2019; 38 (25): 4932–47.

29. Sanchez-Lopez E, Flashner-Abramson E, Shalapour S, Zhong Z, Taniguchi K, Levitzki A, et al. Насочване към колоректален рак чрез неговата микросреда чрез инхибиране на IGF-1 рецептор-субстрат на инсулинов рецептор и STAT3 сигнализиране. Онкоген. 2016; 35 (20): 2634–44.

30. Vermeulen L, De Sousa EMF, van der Heijden M, Cameron K, de Jong JH, Borovski T, et al. Активността на Wnt защитава стволовите клетки от рак на дебелото черво и се регулира от микросредата. Nat Cell Biol. 2010; 12 (5): 468–76.

31. Straussman R, Morikawa T, Shee K, Barzily-Rokni M, Qian ZR, Du J, et al. Туморната микро-среда предизвиква вродена резистентност към RAF инхибитори чрез HGF секреция. Природата. 2012; 487 (7408): 500–4.

32. Unterleuthner D, Neuhold P, Schwarz K, Janker L, Neuditschko B, Nivarthi H, et al. WNT2, получен от свързани с рака фибробласти, увеличава туморната ангиогенеза при рак на дебелото черво. Ангиогенеза. 2020; 23 (2): 159–77.

33. Aizawa T, Karasawa H, Funayama R, Shirota M, Suzuki T, Maeda S, et al. Свързаните с рака фибробласти секретират Wnt2 за насърчаване на прогресията на рака при колоректален рак. Cancer Med. 2019; 8 (14): 6370–82.

34. Agrawal K, Das V, Táborská N, Gurský J, Džubák P, Hajdúch M. Диференциална регулация на ензими, регулиращи метилирането от стареещи стромални клетки, предизвикват клетъчен отговор на колоректален рак към ДНК-деметилиращи лекарства. Стволови клетки Int. 2018; 2018: 6013728.

35. Wang W, Tang YA, Xiao Q, Lee WC, Cheng B, Niu Z и др. Стромалната индукция на BRD4 фосфорилиране води до ремоделиране на хроматин и резистентност към BET инхибитори при колоректален рак. Nat Commun. 2021; 12 (1): 4441–57.

36. Dai X, Gan W, Li X, Wang S, Zhang W, Huang L и др. Свързаните с рак на простатата SPOP мутации придават резистентност към BET инхибитори чрез стабилизиране на BRD4. Nat Med. 2017; 23 (9): 1063–71.

37. Zhang P, Wang D, Zhao Y, Ren S, Gao K, Ye Z, et al. Вътрешната резистентност към BET инхибитор при SPOP-мутирал рак на простатата се медиира от стабилизиране на BET протеин и активиране на AKT-mTORC1. Nat Med. 2017; 23 (9): 1055–62.

38. Janouskova H, El Tekle G, Bellini E, Udeshi ND, Rinaldi A, Ulbricht A, et al. Противоположни ефекти на специфични за рак тип SPOP мутанти върху разграждането на BET протеин и чувствителността към BET инхибитори. Nat Med. 2017; 23 (9): 1046–54.

39. Zhu H, Bengsch F, Svoronos N, Rutkowski MR, Bitler BG, Allegrezza MJ и др. Инхибирането на BET бромодомена насърчава антитуморния имунитет чрез потискане на експресията на PD-L1. Cell Rep. 2016; 16 (11): 2829–37.

40. Kagoya Y, Nakatsugawa M, Yamashita Y, Ochi T, Guo T, Anczurowski M, et al. Инхибирането на BET бромодомен повишава устойчивостта и функцията на Т клетките в адаптивни имунотерапевтични модели. J Clin Invest. 2016; 126 (9): 3479–94.

41. Milner JJ, Toma C, Quon S, Omilusik K, Scharping NE, Dey A, et al. Бромодоменният протеин BRD4 насочва и поддържа CD8 Т клетъчната диференциация по време на инфекция. J Exp Med. 2021; 218 (8): e20202512.

42. Hu JL, Wang W, Lan XL, Zeng ZC, Liang YS, Yan YR и др. Секретираните от CAF екзозоми насърчават метастази и резистентност към химиотерапия чрез повишаване на клетъчния ствол и епителен-мезенхимален преход при колоректален рак. Мол рак. 2019; 18 (1): 91.

43. Ren J, Ding L, Zhang D, Shi G, Xu Q, Shen S и др. Свързаните с карцином фибробласти насърчават стволовостта и химиорезистентността на колоректалния рак чрез прехвърляне на екзозомна lncRNA H19. Теранотика. 2018; 8 (14): 3932–48.

44. Deng X, Ruan H, Zhang X, Xu X, Zhu Y, Peng H и др. Дълга некодираща РНК CCAL, прехвърлена от фибробласти чрез екзозоми, насърчава химиорезистентността на колоректалните ракови клетки. Int J Рак. 2020; 146 (6): 1700–16.

45. Yu H, Yue X, Zhao Y, Li X, Wu L, Zhang C и др. LIF негативно регулира тумор-супресора p53 чрез Stat3/ID1/MDM2 при колоректален рак. Nat Commun. 2014; 5: 5218.

46. ​​Albrengues J, Bertero T, Grasset E, Bonan S, Maiel M, Bourget I, et al. Епигенетичният превключвател задвижва превръщането на фибробластите в проинвазивни фибробласти, свързани с рака. Nat Commun. 2015;6:10204.

47. Takeda S, Shigeyasu K, Okugawa Y, Yoshida K, Mori Y, Yano S, et al. Активирането на редактирането на AZIN1 РНК е нов механизъм, който насърчава инвазивния потенциал на свързаните с рака фибробласти при колоректален рак. Рак Lett. 2019; 444: 127–35.

48. Lotti F, Jarrar AM, Pai RK, Hitomi M, Lathia J, Mace A, et al. Химиотерапията активира свързаните с рака фибробласти, за да поддържат клетки, иницииращи колоректален рак, чрез IL-17A. J Exp Med. 2013; 210 (13): 2851–72.

49. Saw PE, Chen J, Song E. Насочване към CAF за преодоляване на противораковата терапевтична резистентност. Тенденции Рак. 2022; 8 (7): 527–55.

50. Wang W, Cheng B, Yu Q. Свързани с рака фибробласти като съучастници за предоставяне на терапевтична резистентност при рак. Устойчивост на лекарства против рак. 2022; 5: 889–901.

51. Derynck R, Turley SJ, Akhurst RJ. TGF биология при прогресия на рака и имунотерапия. Nat Rev Clin Oncol. 2021; 18 (1): 9–34.

52. Furmanski AL, Barbarulo A, Solanki A, Lau CI, Sahni H, Saldana JI, et al. Транскрипционният активатор Gli2 модулира Т-клетъчното рецепторно сигнализиране чрез отслабване на активността на AP-1 и NFkB. J Cell Sci. 2015; 128 (11): 2085–95.

53. Chakrabarti J, Holokai L, Syu L, Steele NG, Chang J, Wang J, et al. Сигнализирането на Hedgehog индуцира експресия на PD-L1 и пролиферация на туморни клетки при рак на стомаха. Oncotarget. 2018;9(100):37439.

54. Furler RL, Uittenbogaart CH. GLI2 регулира TGF- 1 в човешки CD4+ Т клетки: последствия при рака и патогенезата на HIV. ПЛОС ЕДИН. 2012; 7 (7): e40874.

55. Grund-Gröschke S, Stockmaier G, Aberger F. Hedgehog/GLI сигнализиране при туморен имунитет - нови терапевтични възможности и клинични последици. Клетъчен общ сигнал. 2019; 17 (1): 172.

56. Jayaprakash P, Ai M, Liu A, Budhani P, Bartkowiak T, Sheng J, et al. Целенасоченото намаляване на хипоксията възстановява Т-клетъчното възпаление и повишава чувствителността на рака на простатата към имунотерапия. J Clin Invest. 2018; 128 (11): 5137–49.

57. Ni J, Wang X, Stojanovic A, Zhang Q, Wincher M, Buhler L, et al. Едноклетъчно РНК секвениране на тумор-инфилтриращи NK клетки разкрива, че инхибирането на транскрипционния фактор HIF-1alpha отприщва активността на NK клетките. Имунитет. 2020; 52 (6): 1075–87.

58. Barsoum IB, Smallwood CA, Siemens DR, Graham CH. Механизъм на медиирано от хипоксия бягство от адаптивен имунитет в раковите клетки. Cancer Res. 2014; 74 (3): 665–74.

59. Scharping NE, Rivadeneira DB, Menk AV, Vignali PDA, Ford BR, Rittenhouse NL, et al. Митохондриалният стрес, предизвикан от непрекъсната стимулация при хипоксия, бързо води до изтощение на Т-клетките. Nat Immunol. 2021; 22 (2): 205–15.

60. Wang X, Abraham S, McKenzie JAG, Jefs N, Swire M, Tripathi VB и др. LRG1 насърчава ангиогенезата чрез модулиране на ендотелна TGF-сигнализация. Природата. 2013; 499 (7458): 306–11.

61. Camilli C, Hoeh AE, De Rossi G, Moss SE, Greenwood J. LRG1: нововъзникващ играч в патогенезата на болестта. J Biomed Sci. 2022; 29 (1): 6.

62. Yang L, Liu Q, Zhang X, Liu X, Zhou B, Chen J, et al. ДНК на неутрофилни извънклетъчни капани насърчава ракови метастази чрез CCDC25. Природата. 2020; 583 (7814): 133–8.

63. Hedrick CC, Malanchi I. Неутрофили при рак: хетерогенни и многостранни. Nat Rev Immunol. 2022; 22 (3): 173–87.

64. Derks S, de Klerk LK, Xu X, Fleitas T, Liu KX, Liu Y, et al. Характеризиращо разнообразието в туморно-имунната микросреда на отделни подкласове гастроезофагеални аденокарциноми. Ан Онкол. 2020; 31 (8): 1011–20.

65. Bonaventura P, Shekarian T, Alcazer V, Valladeau-Guilemond J, Valsesia Wittmann S, Amigorena S, et al. Студени тумори: терапевтично предизвикателство за имунотерапията. Преден имунол. 2019; 10: 168.

66. Havel JJ, Chowell D, Chan TA. Развиващият се пейзаж на биомаркери за имунотерапия с инхибитори на контролни точки. Nat Rev рак. 2019; 19 (3): 133–50.

67. Сорокин Л. Влиянието на извънклетъчния матрикс върху възпалението. Nat Rev Immunol. 2010; 10 (10): 712–23.

68. Джойс JA, Fearon DT. Изключване на Т клетки, имунна привилегия и туморна микросреда. Наука. 2015; 348 (6230): 74–80.

69. Barrett RL, Pure E. Свързани с рака фибробласти и тяхното влияние върху туморния имунитет и имунотерапията. Елайф. 2020;9:e57243.

70. Erez N, Truitt M, Olson P, Arron ST, Hanahan D. Свързаните с рака фибробласти се активират в начална неоплазия, за да организират стимулиращо тумора възпаление по NF-kappaB-зависим начин. Ракова клетка. 2010; 17 (2): 135–47.

71. Sanz-Moreno V, Gaggioli C, Yeo M, Albrengues J, Wallberg F, Viros A, et al. ROCK и JAK1 сигнализирането си сътрудничат, за да контролират контрактилитета на актомиозина в туморните клетки и стромата. Ракова клетка. 2011; 20 (2): 229–45.

72. Thomas DA, Massague J. TGF-бета директно се насочва към функциите на цитотоксичните Т клетки по време на избягването на тумора от имунното наблюдение. Ракова клетка. 2005; 8 (5): 369–80.

73. Lakins MA, Ghorani E, Munir H, Martins CP, Shields JD. Свързаните с рака фибробласти индуцират антиген-специфична делеция на CD8+T клетки, за да защитят туморните клетки. Nat Commun. 2018; 9 (1): 948.

74. Jacobs J, Deschoolmeester V, Zwaenepoel K, Flieswasser T, Deben C, Van den Bossche J, et al. Разкриване на CD70-положителна подгрупа от фибробласти, свързани с рака, белязани от промиграционна активност и процъфтяващо регулаторно натрупване на Т клетки. Онкоимунология. 2018; 7 (7): e1440167.

75. Tan W, Zhang W, Strasner A, Grivennikov S, Cheng JQ, Hofman RM, et al. Инфлтиращите тумор регулаторни Т клетки стимулират метастазите на рак на млечната жлеза чрез RANKL-RANK сигнализиране. Природата. 2011; 470 (7335): 548–53.

76. Karnoub AE, Dash AB, Vo AP, Sullivan A, Brooks MW, Bell GW и др. Мезенхимните стволови клетки в туморната строма насърчават метастазите на рак на гърдата. Природата. 2007; 449 (7162): 557–63.

77. Chen W, Jin W, Hardegen N, Lei KJ, Li L, Marinos N, et al. Превръщане на периферни CD4+CD25- наивни Т клетки в CD4+CD25+ регулаторни Т клетки чрез TGF-бета индукция на транскрипционен фактор Foxp3. J Exp Med. 2003;198(12):1875–86.

78. Comito G, Iscaro A, Bacci M, Morandi A, Ippolito L, Parri M, et al. Лактатът модулира поляризацията на CD4 (+) Т-клетките и индуцира имуносупресивна среда, която поддържа прогресията на карцинома на простатата чрез оста TLR8/miR21. Онкоген. 2019; 38 (19): 3681–95.

79. Liu M, Kuo F, Capistrano KJ, Kang D, Nixon BG, Shi W и др. TGF-бета потиска имунитета тип 2 срещу рак. Природата. 2020; 587 (7832): 115–20.

80. Yang X, Lin Y, Shi Y, Li B, Liu W, Yin W и др. FAP насърчава имуносупресията от свързани с рака фибробласти в туморната микросреда чрез STAT3–CCL2 сигнализиране. Can Res. 2016; 76 (14): 4124–35.

81. Lin Y, Cai Q, Chen Y, Shi T, Liu W, Mao L, et al. CAF оформят супресорни клетки, получени от миелоид, за да стимулират стволовостта на интрахепаталния холангиокарцином чрез 5-липоксигеназа. Хепатология. 2022; 75 (1): 28–42.

82. Yang W, Feng Y, Zhou J, Cheung OK, Cao J, Wang J, et al. Селективен инхибитор на HDAC8 потенцира антитуморния имунитет и ефикасността на блокадата на имунната контролна точка при хепатоцелуларен карцином. Sci Transl Med. 2021;13(588):eaaz6804.

83. Huang TX, Tan XY, Huang HS, Li YT, Liu BL, Liu KS и др. Насочването към секретирания от рак фибробласт WNT2 възстановява медиирания от дендритни клетки антитуморен имунитет. червата. 2022; 71 (2): 333–44.

84. Zhang L, Li Z, Skrzypczynska KM, Fang Q, Zhang W, O'Brien SA, et al. Едноклетъчните анализи информират механизмите на миелоидно-насочените терапии при рак на дебелото черво. клетка. 2020; 181 (2): 442–59.

85. Zhang R, Qi F, Zhao F, Li G, Shao S, Zhang X и др. Свързаните с рака фибробласти усилват свързаното с тумор обогатяване на макрофаги и потискат функцията на NK клетките при колоректален рак. Клетъчна смърт Dis. 2019; 10 (4): 273.

86. Munir H, Jones JO, Janowitz T, Hofmann M, Euler M, Martins CP и др. Стромално управлявана и амилоид бета-зависима индукция на неутрофилни извънклетъчни капани модулира туморния растеж. Nat Commun. 2021; 12 (1): 683.

87. Li T, Yi S, Liu W, Jia C, Wang G, Hua X и др. Фибробластите, получени от колоректален карцином, модулират фенотипа на естествените клетки убийци и антитуморната цитотоксичност. Med Oncol. 2013;30(3):663.

88. Li T, Yang Y, Hua X, Wang G, Liu W, Jia C и др. Свързаните с хепатоцелуларен карцином фибробласти предизвикват NK клетъчна дисфункция чрез PGE2 и IDO. Рак Lett. 2012; 318 (2): 154–61.

89. Balsamo M, Scordamaglia F, Pietra G, Manzini C, Cantoni C, Boitano M, et al. Свързаните с меланома фибробласти модулират фенотипа на NK клетките и антитуморната цитотоксичност. Proc Natl Acad Sci US A. 2009;106(49):20847–52.

90. Toor SM, Taha RZ, Sasidharan NV, Saleh R, Murshed K, Abu NM, et al. Диференциална генна експресия на тумор-инфилтриращи CD33 (+) миелоидни клетки в напреднал спрямо ранен стадий на колоректален рак. Рак Immunol Immunother. 2021; 70 (3): 803–15.

91. Zhang J, Huang D, Saw PE, Song E. Превръщане на студените тумори в горещи: от молекулярни механизми до клинични приложения. Тенденции Immunol. 2022; 43 (7): 523–45.

92. Tsai HC, Li H, Van Neste L, Cai Y, Robert C, Rassool FV, et al. Преходни ниски дози от ДНК-деметилиращи агенти упражняват трайни антитуморни ефекти върху хематологични и епителни туморни клетки. Ракова клетка. 2012; 21 (3): 430–46.

93. Chiappinelli KB, Strissel PL, Desrichard A, Li H, Henke C, Akman B, et al. Инхибирането на метилирането на ДНК причинява интерферонов отговор при рак чрез dsRNA, включително ендогенни ретровируси. клетка. 2015; 162 (5): 974–86.

94. Wrangle J, Wang W, Koch A, Easwaran H, Mohammad HP, Vendetti F, et al. Промени в имунния отговор на недребноклетъчен рак на белия дроб с азацитидин. Oncotarget. 2013; 4 (11): 2067–79.

95. Konno H, Yamauchi S, Berglund A, Putney RM, Mulé JJ, Barber GN. Потискането на STING сигнализиране чрез епигенетично заглушаване и миссенс мутация възпрепятства производството на цитокини, медиирано от увреждане на ДНК. Онкоген. 2018; 37 (15): 2037–51.

96. Kitajima S, Ivanova E, Guo S, Yoshida R, Campisi M, Sundararaman SK, et al. Потискане на STING, свързано със загуба на LKB1 при рак на белия дроб, предизвикан от KRAS. Рак Discov. 2019; 9 (1): 34–45.

97. Xia T, Konno H, Barber GN. Повтарящата се загуба на STING сигнализация при меланома корелира с чувствителността към вирусна онколиза. Can Res. 2016; 76 (22): 6747–59.

98. Xia T, Konno H, Ahn J, Barber GN. Дерегулацията на STING сигнализирането при колоректален карцином ограничава реакциите на увреждане на ДНК и корелира с туморогенезата. Cell Rep. 2016; 14 (2): 282–97.

99. Janin M, Esteller M. Епигенетично пробуждане на вирусна мимикрия при рак. Рак Discov. 2020; 10 (9): 1258–60.

100. Chen R, Ishak CA, De Carvalho DD. Ендогенни ретроелементи и отговорът на вирусната мимикрия при терапия на рак и клетъчна хомеостаза. Рак Discov. 2021; 11 (11): 2707–25.

101. Roulois D, Loo YH, Singhania R, Wang Y, Danesh A, Shen SY и др. ДНК деметилиращите агенти са насочени към колоректални ракови клетки чрез индуциране на вирусна мимикрия чрез ендогенни транскрипти. клетка. 2015; 162 (5): 961–73.

102. Sheng W, LaFleur MW, Nguyen TH, Chen S, Chakravarthy A, Conway JR, et al. Аблацията на LSD1 стимулира антитуморния имунитет и позволява блокада на контролни точки. клетка. 2018; 174 (3): 549–63.

103. Morel KL, Sheahan AV, Burkhart DL, Baca SC, Boufaied N, Liu Y, et al. Инхибирането на EZH2 активира dsRNA-STING-интерферонна стресова ос, която потенцира отговора на блокадата на контролната точка на PD-1 при рак на простатата. Нат Рак. 2021; 2 (4): 444–56.

104. Cuellar TL, Herzner AM, Zhang X, Goyal Y, Watanabe C, Friedman BA, et al. Заглушаването на ретротранспозони от SETDB1 инхибира интерфероновия отговор при остра миелоидна левкемия. J Cell Biol. 2017; 216 (11): 3535–49.

105. Goh JY, Feng M, Wang W, Oguz G, Yatim S, Lee PL и др. Амплификацията на хромозома 1q21.3 е биомаркер, който може да се проследи и действаща цел за рецидив на рак на гърдата. Nat Med. 2017; 23 (11): 1319–30.

106. Grifn GK, Wu J, Iracheta-Vellve A, Patti JC, Hsu J, Davis T, et al. Епигенетичното заглушаване от SETDB1 потиска присъщата имуногенност на тумора. Природата. 2021; 595 (7866): 309–14.

107. Zhang SM, Cai WL, Liu X, Thakral D, Luo J, Chan LH и др. KDM5B насърчава избягването на имунитета чрез набиране на SETDB1 за заглушаване на ретроелементите. Природата. 2021; 598 (7882): 682–7.

108. Adoue V, Binet B, Malbec A, Fourquet J, Romagnoli P, van Meerwijk JPM, et al. Хистоновата метилтрансфераза SETDB1 контролира целостта на Т хелперната клетъчна линия чрез потискане на ендогенни ретровируси. Имунитет. 2019; 50 (3): 629–44.

109. Ayers M, Lunceford J, Nebozhyn M, Murphy E, Loboda A, Kaufman DR, et al. Свързаният с IFN-гама mRNA профил предсказва клиничния отговор на PD-1 блокада. J Clin Invest. 2017; 127 (8): 2930–40.

110. Peng D, Kryczek I, Nagarsheth N, Zhao L, Wei S, Wang W, et al. Епигенетичното заглушаване на хемокините от тип TH1- оформя туморния имунитет и имунотерапията. Природата. 2015; 527 (7577): 249–53.

111. Li J, Wang W, Zhang Y, Cieślik M, Guo J, Tan M, et al. Епигенетичните драйверни мутации в ARID1A оформят имунния фенотип на рака и имунотерапията. J Clin Investig. 2020; 130 (5): 2712–26.

112. Wee ZN, Li Z, Lee PL, Lee ST, Lim YP, Yu Q. EZH2-медиираната инактивация на IFN-gamma-JAK-STAT1 сигнализация е ефективна терапевтична цел при MYC-управляван рак на простатата. Cell Rep. 2014; 8 (1): 204–16.

113. Ong LT, Lee WC, Ma S, Oguz G, Niu Z, Bao Y и др. IFI16-зависимото STING сигнализиране е решаващ регулатор на анти-HER2 имунния отговор при HER2+ рак на гърдата. Proc Natl Acad Sci САЩ. 2022; 119 (31): e2201376119.

114. Serrano A, Tanzarella S, Lionello I, Mendez R, Traversari C, Ruiz-Cabello F, et al. Експресия на HLA клас I антигени и възстановяване на антиген-специфичен CTL отговор в меланомни клетки след лечение с 5-aza-2'-деоксицитидин. Int J Рак. 2001;94(2):243–51. Страница 16 от 17 Cheng et al. Journal of Biomedical Science (2023) 30:1

115. Siebenkäs C, Chiappinelli KB, Guzzetta AA, Sharma A, Jeschke J, Vatapalli R, et al. Инхибирането на метилирането на ДНК активира антигените на рака и тестисите и експресията на машината за обработка и представяне на антигена в раковите клетки на дебелото черво и яйчниците. ПЛОС ЕДИН. 2017;12:e0179501.

116. Karpf AR, Bai S, James SR, Mohler JL, Wilson EM. Повишена експресия на корегулатора на андрогенния рецептор MAGE-11 при рак на простатата чрез ДНК хипометилиране и цикличен AMP. Mol Cancer Res. 2009; 7 (4): 523–35.

117. De Smet C, Loriot A, Boon T. Промотор-зависим механизъм, водещ до селективно хипометилиране в рамките на 5' региона на ген MAGE-A1 в туморни клетки. Mol Cell Biol. 2004; 24 (11): 4781–90.

118. Setiadi AF, Omilusik K, David MD, Seipp RP, Hartikainen J, Gopaul R, et al. Епигенетичното усилване на обработката и представянето на антиген насърчава имунното разпознаване на тумори. Can Res. 2008; 68 (23): 9601–7.

119. Lim AR, Rathmell WK, Rathmell JC. Туморната микросреда е метаболитна бариера за ефекторните Т клетки и имунотерапията. Елайф. 2020; 9: e55185.

120. Wherry EJ, Kurachi M. Молекулярни и клетъчни прозрения за изчерпването на Т клетките. Nat Rev Immunol. 2015; 15 (8): 486–99.

121. Speiser DE, Utzschneider DT, Oberle SG, Münz C, Romero P, Zehn D. Т-клетъчна диференциация при хронична инфекция и рак: функционална адаптация или изтощение? Nat Rev Immunol. 2014; 14 (11): 768–74.

122. Miller BC, Sen DR, Al AR, Bi K, Virkud YV, LaFleur MW, et al. Подгрупи от изтощени CD8(+) Т клетки диференцирано медиират туморния контрол и реагират на блокада на контролна точка. Nat Immunol. 2019; 20 (3): 326–36.

123. Pauken KE, Sammons MA, Odorizzi PM, Manne S, Godec J, Khan O, et al. Епигенетичната стабилност на изтощените Т-клетки ограничава трайността на възстановяването чрез блокада на PD-1. Наука. 2016; 354 ​​(6316): 1160–5.

124. Sen DR, Kaminski J, Barnitz RA, Kurachi M, Gerdemann U, Yates KB, et al. Епигенетичният пейзаж на Т-клетъчното изтощение. Наука. 2016; 354 ​​(6316): 1165–9.

125. Sade-Feldman M, Yizhak K, Bjorgaard SL, Ray JP, de Boer CG, Jenkins RW и др. Определяне на Т клетъчни състояния, свързани с отговор на имунотерапия на контролна точка при меланом. клетка. 2018; 175 (4): 998–1013.

126. Ghoneim HE, Fan Y, Moustaki A, Abdelsamed HA, Dash P, Dogra P, et al. Епигенетичните програми de novo инхибират Т-клетъчното подмладяване, медиирано от блокада на PD-1. клетка. 2017; 170 (1): 142–57.