Медиирана от чревната микробиота имуномодулация при тумор
Nov 07, 2023
Резюме
Туморният имунитет се състои от различни видове клетки, които играят важна роля в противотуморната терапия. Стомашно-чревният тракт е колонизиран от трилиони микроорганизми, които образуват чревната микробиота. В допълнение към защитата на патогените и поддържането на чревната екосистема, чревната микробиота също играе ключова роля в различни физиологични процеси. Наскоро връзката между тези симбионти и рака, варираща от онкогенезата и прогресията на рака до резистентност или чувствителност към антитуморни терапии, привлече много внимание. Метагеномният анализ разкрива значителна разлика между микробния състав на червата на пациенти с рак и здрави индивиди. Освен това, модулирането на микробиома може да подобри терапевтичния отговор към инхибиторите на имунната контролна точка (ICI). Тези констатации предполагат, че микробиомът участва в патогенезата и прогресията на рака чрез регулиране на имунното наблюдение на тумора, въпреки че точните механизми остават до голяма степен неизвестни. Този преглед се фокусира върху взаимодействието между микробиома и туморния имунитет, със задълбочена дискусия по отношение на терапевтичния потенциал на модулиране на чревната микробиота в ICI. Допълнителни изследвания са оправдани, преди чревната микробиота да може да бъде въведена в клиничната практика.
ползи от добавката Cistanche - повишава имунитета
Ключови думи: чревна микробиота, туморен имунитет, антибиотици, инхибитор на имунната контролна точка
Заден план
Туморният имунитет може да бъде класифициран като вроден имунитет или адаптивен имунитет. Вроденият имунитет включва различни видове клетки от миелоидна линия и вродени лимфоидни клетки (ILC), включително имунните агенти, които те произвеждат [1]. Като първа бариера на защитата, вроденият имунитет се характеризира със своя незабавен и широкоспектърен отговор, който се инициира чрез директно разпознаване от ограничен репертоар от рецептори, кодирани от зародишна линия [2]. Обратно, адаптивният имунитет може да изпълни целта по-конкретно и точно. Започва с представяне на туморен антиген към Т-клетъчния рецептор (TCR). Неоантигените, генерирани по време на онкогенезата, могат да претърпят представяне или от туморни клетки, или от антиген-представящи клетки (APC), особено дендритни клетки (DC) [3]. Обработеният антигенен пептид се представя на TCR под формата на пептид-основен хистосъвместим комплекс (pMHC) (Фигура 1). Взаимодействието TCR-pMHC, комбинирано с костимулаторен сигнал, води до праймиране на ефекторни Т клетки (фиг. 1). След това активираните Т клетки, които могат специфично да се насочват към раковите клетки, мигрират към леглото на тумора и убиват раковите клетки чрез директен цитотоксичен ефект или производство на цитокини за набиране на повече имуноцити (фиг. 1). Освен това В клетките също играят роля в противотуморния имунитет, като действат като APC и секретират цитокини и антитела. Последното е необходимо за антитяло-зависима клетъчно-медиирана цитотоксичност (ADCC), медиирана от естествени клетки убийци (NK) и макрофаги (фиг. 1). Имунното наблюдение срещу туморните клетки обаче не е толкова ефективно, колкото се очаква. Туморните клетки могат да избегнат имунното елиминиране и дори да индуцират имунен толеранс чрез множество механизми като отслабване на антигенността, за да се прикрият като нормални клетки, регулиране надолу на експресията на МНС I и костимулиращи молекули. Нещо повече, те могат дори да отделят имуносупресивни цитокини и да индуцират редовни Т клетки (Tregs) и миелоидни супресорни клетки (MDSCs). Следователно клиничният отговор на имунотерапията на рака варира значително при отделните индивиди. Основните причини за различната ефикасност все още не са изяснени. Сред многото хипотези чревната микробиота постепенно се появи в общественото полезрение. Стомашно-чревният тракт е колонизиран от трилиони микроорганизми, които образуват чревната микробиота. Здравата микробна общност играе ключова роля в много физиологични процеси, като защита срещу патогени, хранене, метаболизъм и имунитет [4]. Има все повече доказателства, че композиционната и функционална промяна на чревната микробиоза, наричана дисбиоза, може да бъде замесена в патогенезата на заболявания, като инфекция с Clostridium difficile, хронично чернодробно заболяване, алергия и метаболитен синдром. Трансплантацията на фекална микробиота (FMT), начин за реконструкция на микробиома на червата, е доказана като обещаваща терапевтична интервенция [5, 6]. Напоследък ролята на тези симбионти при рака привлече много внимание. Метагеномният анализ разкри значителна разлика между микробния състав на червата при пациенти с рак и здрави индивиди. Например, пациенти с колоректален рак (CRC) имат намалено микробно разнообразие и повишено носителство на Fusobacterium Nuclear Tum, който е често срещан жител на човешката орална микробиома, но рядко се среща в здрави черва [7, 8]. Голямото изобилие на F. Nuclear tum също се свързва с метастази в регионалните лимфни възли и по-кратка преживяемост [9, 10]. Освен това пациентите с хепатоцелуларен карцином (HCC) показват повишени Bacteroides и Ruminococcaceae, както и по-ниско изобилие на Bifidobacterium [11]. Въпреки че нарастващите данни показват, че чревната микробиота участва в патогенезата на рака, основните механизми остават до голяма степен неизвестни. В този преглед ние се фокусираме върху взаимодействието между микробиома на червата и туморния имунитет, в опит да дешифрираме как коммензалния микробиом оказва влияние върху инициирането и прогресирането на тумора. По-нататък очертахме няколко важни констатации в модулирането на чревната микробиота за повишаване на ефикасността на инхибиторите на имунната контролна точка (ICI).
Фиг. 1 Туморно имунологично наблюдение. Имунното наблюдение на тумора може да бъде разделено на две части, а именно вроден имунитет и адаптивен имунитет. Първият включва различни видове клетки от миелоидна линия и вродени лимфоидни клетки (ILC), като макрофаги и NK клетки. NK клетките могат да убиват туморни клетки чрез антитяло-зависима клетъчно-медиирана цитотоксичност (ADCC), FAS-FASL пътища и перфорин-гранзим B. В допълнение към ADCC и опсонизацията, макрофагите също действат като антиген-представящи клетки (APC). Адаптивният имунитет започва с туморен антиген, разпознат от Т-клетъчния рецептор (TCR), по време на който дендритните клетки (DC) играят доминираща роля. Неоантигените, генерирани по време на онкогенезата, се освобождават и улавят от DC за обработка. DCs представят антигенни пептиди на Т клетките под формата на пептид-МНС комплекс (pMHC). Взаимодействието TCR-pMHC, комбинирано с костимулиращ сигнал, води до праймиране на ефекторни Т клетки. След това активираните Т клетки, които могат специфично да се насочват към раковите клетки, мигрират към леглото на тумора и убиват раковите клетки чрез директен цитотоксичен ефект или произвеждат цитокини за набиране на повече имунни клетки
Потенциални роли на микробиотата в туморния имунитет
През последното десетилетие значителна работа потвърди ролята на микробиотата в имунитета. Kawahara и др. показват, че пероралното приложение на Bifidobacterium longum може да упражни антигрипен вирусен ефект при мишки чрез индуциране на повишаване на активността на NK клетките и генната експресия на IFN-, IL-2, IL-12 и IL{{ 4}} в белите дробове [12]. Дори при неинфектирани мишки, прилагането на пробиотик също индуцира значително усилване както на производството на IFN, така и на активността на NK клетките на далака [12]. Скорошни доказателства показват, че микробиомът може също да повлияе на антитуморния отговор, което може да предостави нова перспектива за подобряване на ефикасността на имунотерапията на рака.
Ползи от Cistanche tubulosa- укрепване на имунната система
Вроден имунитет
Макрофаг
Като основен компонент на вродения имунитет, макрофагите имат различни способности като директна фагоцитоза и цитотоксичност, представяне на антиген и имуномодулация. Въпреки това, все повече се оценява, че макрофагите в туморната микросреда (TME) показват ограничена способност да индуцират антитуморен имунитет и дори да функционират като имуносупресивни клетки [13]. Периферните моноцити, привлечени към туморното легло, могат да се поляризират към различни фенотипове в отговор на стимули от ТМЕ [14]. Те се наричат общо тумор-асоциирани макрофаги (TAM), които се класифицират в M1 (антитуморни) и M2 (протуморни) дихотомия. При започване на тумора, TAM проявява основно туморицидна активност, след като туморът е установен, клетките са склонни да показват M2-подобен фенотип под влиянието на TME [15]. Появяващите се доказателства показват, че разрушаването на микробиотата е довело до имуносупресия чрез индуциране на M2-like TAM. Li et al. предполагат, че индуцираната от антибиотици дисбактериоза улеснява индуцираното от IL-25- активиране на М2 макрофаги, което насърчава прогресията на HCC чрез секретиране на CXCL10 и засилване на епителен-мезенхимален преход (EMT) [16]. По-нататъшно изследване установи, че дисбактериозата води до хиперплазия на чревни епителни туфтови клетки, от които се получава IL-25 [16]. Друго публикувано проучване идентифицира катепсин К (CTSK) като основен медиатор между дисбактериозата и злокачествената прогресия [17]. Li et al. установяват, че чревната дисбиоза повишава освобождаването на липополизахарид (LPS), което допринася за експресията на CTSK в CRC клетки [17]. Свръхекспресията на CTSK се свързва с агресивни фенотипове на CRC клетки, както и с лоша прогноза при пациенти [17]. По-нататъшно изследване показа, че CRC-секретираният CTSK активира пътя на mTOR чрез взаимодействие с Toll-подобен рецептор 4 (TLR4) върху мембраната на макрофага, индуцирайки M2 поляризация и производство на цитокини, като IL- 4 и IL{{27 }} [17]. Следователно, превръщането от М2 в М1 макрофаги може да бъде обещаваща цел в имунотерапията на рак. Благоприятният микробиом вероятно може да улесни тази повторна поляризация. Експеримент in vitro установи, че Bacteroides fragilis насърчава фагоцитозата на макрофагите и тяхната поляризация към M1 фенотипа [18].
МДСК
Обикновено незрелите миелоидни клетки (IMC), получени от костния мозък, се диференцират в макрофаги, неутрофили и DC [19]. При наличие на хронично възпаление като това, медиирано от рак, диференциацията е нарушена, което води до натрупване на IMC с имуносупресивни функции, а именно MDSC [20]. Те допринасят за имуносупресивен TME чрез множество механизми, които са описани подробно в скорошен преглед [19]. Съобщава се, че някои чревни микробиоти допринасят за онкогенезата и прогресията на тумора по MDSC-зависим начин. Например, потвърдено е, че колонизацията на мишки с ентеротоксигенни Bacteroides fragilis задейства Th17--зависимо набиране на миелоидни клетки към TME, както и тяхната диференциация към имуносупресивни MDSCs, което насърчава туморогенезата на дебелото черво [21].
Ползи от cistanche tubulosa-антитуморен
Други вродени имуноцити
В допълнение към гореспоменатите клетки, други вродени имуноцити също участват в туморната цитотоксичност. Набраните неутрофили могат да упражняват антитуморна активност чрез производството на реактивни кислородни видове (ROS). NK клетките могат да се насочват към туморни клетки, които регулират надолу експресията на MHC-I, за да избегнат атаката от цитотоксични Т лимфоцити [22, 23]. δТ клетките експресират δ Т клетъчен рецептор и не изискват представяне на антиген от APC, което ги кара да реагират по-рано от конвенционалните Т клетки [24, 25]. Съобщава се, че чревната микробиота също може да повлияе на тези клетки. Iida и др. установиха, че намаленият ефект на оксалиплатин при свободни от микроби мишки се дължи отчасти на намаленото производство на ROS от неутрофили [26]. Съобщава се, че Barnesiella intestinihominis упражнява адювантно въздействие върху индуцирания от циклофосфамид (CTX) туморен имунитет чрез насърчаване на инфилтрация на IFN- -продуциращи δT клетки в ракови лезии [27]. Тези открития показват, че е необходим благоприятен микробиом за нормалните функции на тумор-инфилтриращите левкоцити и по-добър терапевтичен отговор. Гур и др. установи, че протеинът Fap2 на Fusobacterium nucleatum може специфично да се насочи към инхибиторния рецептор TIGIT, който присъства в човешки NK клетки, и следователно инхибира цитотоксичния ефект [9]. Клинично проучване при пациенти с недребноклетъчен рак на белия дроб (NSCLC) показва, че по-голямото разнообразие на микробиома е свързано с по-високи честоти на периферните NK клетки и по-добър отговор на ICI [28]. Обратно, антибиотичното лечение променя чревната микробиота на семейно ниво, последвано от намалени цитотоксични NK клетки и повишен растеж на интракраниален глиом, което предполага, че изобилният микробиом улеснява натрупването на NK клетки и засилва наблюдението на тумора [29].
Адаптивен имунитет
Дендритна клетка
Въпреки че DC принадлежи към вродения имунитет, той се обсъжда в адаптивния имунитет, като се има предвид критичната му роля в инициирането на Т-клетъчно медииран имунен отговор [30]. Подобно на макрофагите, TME-медиираната имуносупресия може да индуцира дисфункция на DC, водеща до неуспех в праймирането на Т клетки [30]. Последните данни разкриха, че някои чревни коменсали могат да подобрят имунния отговор чрез регулиране на DC, предоставяйки нова перспектива за подобряване на ефикасността на имунотерапията. Съобщава се, че както Bacteroides fragilis [31], така и Bifidobacterium [32] насърчават активирането и узряването на DC. Изобилието от Ruminococcaceae се свързва с по-висока експресия на маркери за обработка и представяне на антиген [33]. Освен ролята на представяне на антиген, DC също осигуряват костимулиращи сигнали за Т-клетъчно активиране [34]. Iida и др. установяват, че антибиотиците намаляват експресията на CD86 (B7–2) в свързания с тумор DC [26]. Като лиганд на CD28 върху Т клетки, комбинацията допринася за експресията и производството на IL-2, улеснявайки пролиферацията и диференциацията на Т клетките.
Ефекторна Т клетка
От една страна, DC кръстосано представят туморни антигени върху MHC-I молекула към CD8+ Т клетки и ги индуцират да се диференцират в цитотоксични Т лимфоцити (CTL). CTL могат не само да използват перфорин-гранзимния път и лиганда на смъртта, за да медиират апоптозата на туморните клетки, но могат също така да секретират серия от цитокини, като IFN- и TNF-, за да упражнят директна цитотоксичност или да взаимодействат с други имунни клетки. От друга страна, CD4+ Т клетките се активират от ендогенни антигени, представени върху молекулата MHC-II и след това се диференцират в хелперни Т клетки (Th). CD4+ Th клетките могат да създадат положителна имунна среда и да улеснят натрупването и активирането на други имуноцити по цитокин-зависим начин. Поради доминиращата роля на Т клетките в наблюдението на тумора, повечето имунотерапии се фокусират върху увеличаване на инфилтриращите тумора Т клетки или освобождаването им от репресия от ТМЕ. Открито е също, че микробиомът подготвя Т клетките за туморна цитотоксичност. Tanoue и др. изолира 11 щама фекална микробиота от здрави доброволци и установи, че бактериалната смес е способна да индуцира IFN + CD8+ Т клетки в реципиентни мишки, упражнявайки независим антитуморен ефект [35]. Анализът на фекални проби разкри, че обогатяването на специфични чревни коменсали, като Bifidobacterium [32] и Ruminococcaceae [33], има значителна положителна корелация с CD8+ Т клетъчна инфилтрация в леглото на тумора или дрениращия тумор лимфен възел . Освен това, чревните комензали също стимулират ефекторните Т клетки чрез производството на цитокини. Като активатор на Th1 отговора, IFN- може не само да упражнява директни цитотоксични ефекти и да регулира MHC-I в туморните клетки, но също така да модулира експресията на перфорин и гранзим. Третираните с Bifidobacterium мишки показват повишено производство на IFN, последвано от по-силни тумор-специфични Т-клетъчни отговори и по-бавен туморен растеж [36]. Обратно, индуцираната от антибиотици дисбиоза насърчава растежа на тумора чрез потиснато ниво на TNF- и последващо намаляване на молекулите на туморната ендотелна адхезия, особено междуклетъчната адхезионна молекула 1 (ICAM-1). Последният играе решаваща роля в трафика на левкоцити в туморната тъкан [37]. В резултат на това броят на активираните CD8+ Т клетки намалява [37].
Регулаторна Т клетка
се характеризират с конститутивна експресия на IL-2 рецептори с висок афинитет, но ограничена секреция на IL-2 [38]. По този начин екзогенният IL-2, който произлиза главно от активирани Т клетки, е незаменим за тяхното оцеляване и функциониране [38]. Tregs медиират отрицателния имунен отговор чрез директен контакт с прицелните клетки и освобождаването на имуносупресивни молекули като TGF- и IL-10 [38]. Обикновено те са незаменими за поддържане на автоимунна толерантност и имунна хомеостаза. Въпреки това, в условията на неоплазия, те са отговорни за имунното бягство. Голям брой данни потвърждават, че изобилието от Tregs в TME предсказва лоша прогноза при пациенти [39, 40]. По този начин, насочването на Tregs за обръщане на супресивния TME може да бъде ефективна стратегия в имунотерапията на рак. Скорошни проучвания показват, че пациентите, чиято изходна микробиота е управлявана от рода Faecalibacterium и други Firmicutes, имат по-нисък дял на периферни Tregs [41], докато фекален микробиом, богат на Bacteroidales, е свързан с по-високо ниво на Tregs [33]. Освен това мишки без микроби, получаващи FMT с голямо изобилие от Bacteroidales, също показват по-високо ниво на CD4+ Foxp3+ Т клетки в далака [33], което намеква за намаляване на Tregs чрез колонизация с благоприятен микробиом.
B клетка
В клетките участват в наблюдението на тумора чрез секретиране на имуноглобулини и цитокини, както и като APCs. Но всяка монета има две страни. Сред различните подтипове, регулаторните В клетки могат да потиснат антитуморния имунитет чрез секрецията на имуносупресивни цитокини, като IL-10 и TGF-, и индуцирането на Tregs [42, 43]. Предишни открития разкриха, че чревните комензали могат тясно да взаимодействат с В клетките. Антигените, получени от чревната микробиота, се свързват с различни рецептори на В клетките, за да медиират активирането и диференциацията на В клетките [44]. Те могат също така да упражняват индиректен ефект върху В клетките чрез епителни клетки, Т клетки и миелоидни клетки [44]. Освен това, комменсалната микробиота е необходима за нормални нива на IgA, който служи като съществена част от мукозния имунитет [45]. На свой ред, дефектната секреция или функция на IgA индуцира микробна дисбиоза [46, 47]. Освен това беше показано, че резидентната микробиота също стимулира регулаторния капацитет на В клетките за намаляване на активирането на Т клетките на дебелото черво, поддържайки хомеостазата на лигавицата [48]. Рамакришна и др. демонстрира, че Bacteroides fragilis или неговият капсулен полизахарид А може да се свърже с чревни В клетки, за да индуцира производството на IL-10 и да ограничи вродените възпалителни реакции в централната нервна система [49]. Въпреки това, доказателствата за модулираните от микробиота В клетки в туморния имунитет остават оскъдни, което изисква повече внимание в бъдещи проучвания.
Хетерогенност на имуноцитите и двойна функция на възпаление
Относно въздействието на микробиотата върху имуноцитите е важно да се отбележи, че имуноцитите, инфилтриращи тумора, показват голяма пластичност по отношение на подгрупи и функции. Следователно, не е подходящо просто да се определят техните имунологични ефекти като стимулиращи тумора или потискащи тумора. Например Foxp3+ Treg не е свързан с имуносупресия. Мияра и др. разделя CD4+ Foxp3+ Treg клетки на три субпопулации чрез комбиниране на Foxp3 и CD45RA оцветяване: 1) FoxP3loCD45RA+ клетки: покойни Treg, които пролиферират и се превръщат в активирани Treg; 2) FoxP3hiCD45RA- клетки: активирани Tregs, които са крайно диференцирани и силно потискащи; 3) FoxP3loCD45RA− клетки: несупресивни Tregs, които произвеждат големи количества IL-2 и IFN- [50]. Скорошно проучване допълнително подкрепи съществуването на хетерогенен Foxp3+ Treg в CRC, което корелира с различни прогнози [51]. Tregs с ниска експресия на FOXP3 показват значително по-ниска експресия на имуносупресивни молекули, което показва по-добра прогноза при пациенти с CRC, в сравнение с Tregs с висока експресия на FOXP3 [51]. Следователно, оценката на имунологичния ефект на индуцирани от чревната микробиота Tregs без функционален и фенотипен анализ може да доведе до противоречиви резултати. По същия начин се признава, че δT клетките проявяват имуносупресивен фенотип чрез производството на IL-17 [52]. IL-17-продуциращи δT клетки (δT17) при TME са свързани с по-висок рецидив, метастази в лимфни възли и повишени нива на смъртност [53]. Съобщава се обаче и за полезна роля на δT17 в регресия на тумора, медиирана от микробиота. Cheng и др. установиха, че мишките, третирани с антибиотици, показват дефектна индукция на δT17 клетъчен отговор, което води до повече и по-големи туморни огнища, както и до по-кратко време на преживяване [54]. Добавянето на δT клетки или добавянето на IL-17 може да възстанови нарушеното имунно наблюдение при мишки, третирани с антибиотици [54]. Освен това, въпреки че имуноцитите и цитокините са ключови компоненти в наблюдението на тумора, те могат също да допринесат за прогресията на тумора чрез модулиране на възпалението [55]. Например, активирането на CD8+ Т клетки и сигнализирането на NF-κB може да улесни прехода от неалкохолен стеатохепатит (NASH) към HCC [56]. Обратно, превантивното пробиотично хранене може значително да инхибира растежа на HCC при мишки чрез модулиране на чревната микробиота, което насърчава диференциацията на противовъзпалителни Treg/Tr1 клетки в червата и намалява набирането на провъзпалителни Th17 в черния дроб [57]. Имунологичните ефекти може да са по-сложни, когато се вземат предвид различни видове тумори и стадий. Следователно се очакват повече доказателства, преди да се използва микробиома в терапията на рака. Взети заедно, имунната система е интеграция на различни имунни клетки и цитокини. Имунологичните функции на микробиома могат да бъдат синергични между вродения и адаптивния имунитет, тъй като насочването към една клетка или молекула има ограничен ефект. По този начин са необходими допълнителни изследвания за идентифициране на видове, които могат да активират множество имуноцити за усилване на антитуморния отговор.
Потенциални механизми за медиирана от микробиота имуномодулация при тумор
PAMP-TLR/NF-κB взаимодействие
Гореспоменатите открития предполагат, че микробиотата може да повлияе на туморния имунитет чрез взаимодействие с различни имуноцити, но основните механизми остават неуловими. Добре установено е, че вроденият имунитет се задейства при разпознаване на модел на молекула, свързана с патоген (PAMP) от рецептор за разпознаване на образи (PRR). Предишно проучване показа, че полизахаридите на клетъчната повърхност на Bifidobacterium bifidum могат да активират пътя на Toll-подобен рецептор 2 (TLR2)/MyD88, за да индуцират Tregs, показвайки силен супресивен капацитет към експериментален колит [58]. Следователно е разумно PAMP, получен от микробиота, да може да действа върху PRR, който регулира имунния отговор срещу тумори. Сред различните пътища, сигнализирането на TLR/MyD88/ядрен фактор-κB (NF-κB) е най-известното. Костич и др. откриха връзка между високото изобилие на F. nucleatum и активирания NF-κB в CRC. Активирането на NF-kB насърчава транскрипцията на провъзпалителни цитокини като TNF- и IL-6, което може да обясни натрупването на имуносупресивни миелоидни клетки в TME [59] (фиг. 2). Идеята беше допълнително подкрепена от друго проучване, показващо, че бактериален флагелин стимулира протуморално възпаление чрез TLR5 сигнализиране [60]. Взаимодействието доведе до IL-6-зависима мобилизация на MDSCs и впоследствие повече δT клетки, произвеждащи имуносупресивен галектин-1, последвано от нарушен антитуморен отговор и ускорена злокачествена прогресия [60] (фиг. 2).
Фиг. 2 Потенциални механизми за медиирана от микробиота имуномодулация в тумор (вижте прикачения файл). Чревната микрофлора може да окаже влияние върху туморния имунитет както локално, така и системно. Локално Fusobacterium може да действа върху CRC клетки чрез сигналния път TLR4/MYD88. Активирането на NF-kB насърчава транскрипцията на провъзпалителни цитокини като TNF- и IL-6, което води до натрупване на имуносупресивни миелоидни клетки в TME. Системно, бактериалният флагелин ускорява дисталната злокачествена прогресия чрез TLR5 сигнализиране, което води до повишен системен IL-6 и последващи повече δT клетки за производство на имуносупресивен галектин-1. Освен това, ентерохепаталната циркулация позволи на PAMP и метаболитите, получени от микробиота, да играят роля в HCC. От една страна, в контекста на HCC, има значително увеличение на порталния и системния LPS, поради дисбиоза и повишена чревна пропускливост. Повишеният LPS активира NF-κB в HSC, предизвиквайки производството на възпалителни хемокини. Тези цитокини могат да подобрят миграцията на макрофаги и MDSCs към черния дроб. По подобен начин LTA, получена от червата, индуцира експресията на COX2 за насърчаване на местното производство на PGE2. След това PGE2 потиска антитуморния отговор чрез рецептора PTGER4 върху имунните клетки, което се проявява като намалено производство на IFN- и TNF-, намален CD103+ DC и повишен CD4+ FOXP3+ Treg. От друга страна, изчерпването на грам-положителните бактерии, участващи в превръщането на първична във вторична жлъчна киселина, повишава експресията на CXCL16. Повишаването на CXCL16 индуцира натрупване и активиране на CXCR6+ NKT клетки, което потиска растежа на чернодробен тумор. В допълнение, чревната микробиота може също да контролира имунния тонус на вторичните лимфоидни органи чрез бактериална транслокация. Транслокацията на избрани грам-положителни бактериални видове в далака е незаменима за CTX-задвижвано натрупване на pTh17 клетки, което увеличава системните CD8+ Т клетки и интратуморното съотношение CTL/Treg. BA: жлъчна киселина; CRC: колоректален рак; TLR: Тол-подобен рецептор; TME: туморна микросреда; PAMP: модел на молекула, свързана с патоген; HCC: хепатоцелуларен карцином; LPS: липополизахарид; MDSC: супресорни клетки, получени от миелоид; LTA: липотейхоева киселина; HSC: чернодробни звездовидни клетки; HSEC: чернодробна синусоидална ендотелна клетка; SCFA: късоверижни мастни киселини
Ползи от cistanche tubulosa-антитуморен
Трябва да се отбележи, че PAMP-медиираната имуномодулация също има смисъл при тумори извън храносмилателния тракт. Сред различните видове тумори HCC е най-добре проученият, тъй като черният дроб е сложно свързан с чревния тракт както анатомично, така и функционално, а именно оста черво-черен дроб [61]. Следователно чревната микробиота и техните метаболити могат да окажат влияние върху рака на черния дроб чрез ентерохепатална циркулация. Ren и др. установиха, че бактериите, произвеждащи LPS, са обогатени при пациенти с ранен HCC спрямо контролите, което предполага потенциална роля на LPS в развитието на HCC [62]. LPS, специфичен компонент на грам-отрицателната бактериална клетъчна стена, предизвиква вроден имунитет чрез взаимодействие с TLR4. Обикновено LPS, транспортиран до черния дроб през порталната система, бързо се изчиства от клетките на Купфер [63]. Въпреки това, в контекста на хроничните чернодробни заболявания, има значително увеличение на порталния и системния LPS, поради дисбиоза и повишена чревна пропускливост [61] (фиг. 2). Натрупаните данни показват, че получените от червата LPS-индуцират активиране на чернодробни звездовидни клетки (HSC), за да стимулират фиброгенезата и последващата злокачествена трансформация. Повишеният LPS активира NF-κB в HSC чрез TLR-4 сигнализиране, последвано от производство на възпалителни хемокини и експресия на адхезионни молекули на клетъчната повърхност [63, 64] (фиг. 2). Тези цитокини могат да подобрят миграцията на макрофаги и MDSCs към черния дроб [64, 65] (фиг. 2). Освен това, LPS сенсибилизира HSC към TGF- -медииращо активиране по TLR4/MyD88/NF-κB-зависим начин [64]. Съобщава се, че активираните HSC преференциално засягат моноцитните популации и изместват тяхната генна експресия от възпалителен към имуносупресивен подпис, поддържайки развитието на HCC [66]. Въпреки това, LPS може да функционира и като ключов компонент в активирането на туморния имунитет. Мишки, носещи меланом B16, показват намалено производство на TNF от свързани с тумор миелоидни клетки след лечение с антибиотици и по този начин реагират слабо на имунотерапията. Оралната сонда с LPS може до голяма степен да възстанови количеството интратуморни TNF-продуциращи левкоцити и терапевтичния отговор при мишки с див тип, но не и с дефицит на TLR4-, което предполага, че е необходимо LPS-медиирано TLR4 активиране за имунологичния ефект на микробиотата [26]. ]. Въпреки това, как PAMPs, получени от чревната флора, влияят върху производството на цитокини в други отдалечени органи, изисква допълнително изследване.
В допълнение към LPS, липотейхоевата киселина (LTA), основният компонент на клетъчната стена на грам-положителните бактерии, също участва в имуносупресията при рак на черния дроб, свързан със затлъстяването [67]. Loo и др. установиха, че мишки с рак на черния дроб, свързан със затлъстяването, показват драматично увеличение на грам-положителната чревна микробиота, придружено от повишена LTA в тъканите на чернодробния тумор [67, 68]. LTA индуцира експресията на циклооксиганеза2 (COX2), за да насърчи локалното производство на PGE2 в стареещи HSC чрез TLR2-NF-κB сигнализиране [67] (фиг. 2). След това PGE2 потиска антитуморния отговор чрез рецептора PTGER4 върху имунните клетки, което се проявява като намалено производство на IFN- и TNF-, намалено CD103+ DC и повишено CD4+ FOXP3+ Tregs [ 67] (фиг. 2). Взети заедно, тези открития предполагат потенциална роля на комбинацията TLR-PAMP в медиирания от микробиота антитуморен отговор. В този смисъл генетичните полиморфизми на PRR могат да възпрепятстват взаимодействията между микробиома и имунната система, което може да обясни различната чувствителност към насочената към микробиота терапия при пациенти [69]. Трябва да се отбележи, като се има предвид, че PAMP, като LPS и флагелин, са широко експресирани в група бактерии, тези открития предполагат, че всички чревни коменсали със същите PAMP притежават подобни имунологични ефекти. Това е в противоречие с предишни проучвания, което показва повече механизми за обяснение на имуномодулацията, предизвикана от чревната микробиота.
Метаболити, получени от микробиотата
Като се има предвид жизненоважната роля на микробиотата в метаболизма, разумно е да се предположи, че техните метаболити са замесени в регулирането на туморния имунитет. Анализът на фекални проби от ранни пациенти с HCC показва намаляване на бактериите, произвеждащи бутират, което показва, че късоверижните мастни киселини (SCFA) са свързани с развитието на HCC [62]. SCFA са продукти на микробна ферментация, произведени в дебелото черво. Все повече се оценява, че SCFA, по-специално пропионат и бутират, медиират противовъзпалителни и имуносупресивни ефекти чрез взаимодействие с G протеин-свързан рецептор (GPR) [70–72]. Singh и др. демонстрира, че бутиратът е агонист за GPR109A [73]. Gpr109a сигнализирането стимулира противовъзпалителните свойства в макрофагите на дебелото черво и дендритните клетки и им позволява да индуцират диференциация на наивни Т клетки в Treg клетки [73]. Мишките с дефицит на Gpr109a са податливи на колит и индуцирана от възпаление карциногенеза на дебелото черво [73]. По същия начин, предизвиканите от пропионат противовъзпалителни ефекти зависят от GPR 43 [74]. В допълнение, както пропионатът, така и бутиратът могат да действат като инхибитори на хистон деацетилаза (HDAC) [74–76], чрез които SCFA повишава ацетилирането на хистони в промоторните и запазените некодиращи последователности (CNS) области на Foxp3 локуса, главния транскрипционен фактор и специфични маркер на супресивни Tregs [75]. Тези констатации подчертават имуносупресивната роля на SCFA. Въпреки това Kespohl et al. описват, че бутиратът може да упражнява двупосочни ефекти, в зависимост от неговата концентрация и имунологична среда [77]. В съответствие с предишни проучвания, по-ниска концентрация на бутират улеснява диференциацията на Tregs, докато висока концентрация без TGF- може да индуцира експресия на транскрипционния фактор T-bet във всички изследвани Т-клетъчни подгрупи и насърчаване на производството на IFN-, допринасяйки за поляризация към Th1 клетки [77].
Cistanche ползи за мъжете - укрепване на имунната система
Щракнете тук, за да видите продуктите Cistanche Enhance Imunity
【Попитайте за повече】 Имейл:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692
Жлъчната киселина е друг метаболит, който привлече много внимание през последните години. При хората първичните жлъчни киселини, получени от холестерол, преминават по-нататък в дванадесетопръстника [78]. След това те се подлагат на допълнителна обработка, извършвана от чревни бактерии, което води до вторични жлъчни киселини [78]. Около 95% от жлъчните киселини се реабсорбират чрез ентерохепаталната циркулация [78]. Предишни проучвания показват медиирани от жлъчни киселини противовъзпалителни ефекти чрез стимулиране на рецепторите TGR5 и фарнезоидния X рецептор (FXR) [79, 80]. McMahan и др. установяват, че едновременното активиране на FXR и TGR5 води до интрахепатално натрупване на моноцити Ly6Clow, които впоследствие се диференцират в противовъзпалителни макрофаги [79]. Освен това, агонизмът на FXR и TGR5 инхибира производството на провъзпалителни цитокини от чернодробни макрофаги, предизвиквайки фенотипно преминаване към M{14}}подобни макрофаги [79]. Въпреки че противовъзпалителните ефекти позволяват на жлъчните киселини да смекчат увреждането, свързано с възпалението, имуносупресията може също да доведе до канцерогенеза. Друго скорошно проучване показа, че блокирането на биотрансформацията на жлъчната киселина потиска рака на черния дроб чрез химиопривличане на естествени Т клетки убийци (NKT), които са вродени подобни на Т лимфоцити, експресиращи както TCR, така и подобни на вроден имунитет рецептори. Те разпознават липидни антигени, представени от молекулата CD1d [81–83]. Ма и др. установяват, че първичните жлъчни киселини повишават експресията на CXCL16, докато вторичните жлъчни киселини показват обратния ефект [81]. Лечението с антибиотици причинява изчерпване на грам-положителните бактерии, участващи в превръщането на първичната към вторичната жлъчна киселина, като по този начин увеличава експресията на CXCL16 [81] (фиг. 2). Като единствен лиганд за CXCR6, регулирането нагоре на CXCL16 индуцира натрупване и активиране на CXCR6+ NKT клетки, които произвеждат повече IFN- и потискат растежа на чернодробен тумор [81] (фиг. 2). Храненето с вторични жлъчни киселини или колонизацията с бактерии, метаболизиращи жлъчната киселина, отмени както натрупването на NKT клетки, така и инхибирането на тумора при мишки [81]. Подобни открития са потвърдени при пациенти с първичен рак на черния дроб [81].
Имуномодулация във вторични лимфоидни органи
Предишни проучвания потвърдиха, че чревната микробиота също е повлияла върху неоплазията извън стомашно-чревния тракт, което показва достъп за чревни коменсали за упражняване на системен ефект. Последните проучвания показват, че екосистемата на чревната микробиота може да контролира не само чревната имунна хомеостаза, но и имунния тонус на вторичните лимфоидни органи чрез бактериална транслокация, в крайна сметка оформяйки TME. Viaud и др. установено, че CTX компрометира целостта на чревната бариера, което води до транслокация на избрани грам-положителни бактериални видове (включително Lactobacillus johnsonii и Enterococcus hirae) във вторични лимфоидни органи, което е необходимо за CTX-натрупването на pTh17 клетки (които споделят отличителните белези на Th1 клетки и Th17 клетки) и терапевтични ефекти [84] (фиг. 2). Допълнителен анализ показа, че транслокацията на E. hirae към вторични лимфоидни органи може да окаже адювантно въздействие върху системните и локални имунни отговори, медииран от CTX [2]. Системно, E. hirae улеснява натрупването на ефекторни CD8+ Т клетки [27] (фиг. 2). Локално, той повишава интратуморното съотношение CTL/Treg [27] (фиг. 2). Интересно е, че и двете проучвания подчертават реакцията на Th1 клетките на паметта срещу специфични бактерии след лечение с CTX. Освен това, Daillere et al. установиха, че Th1 клетките на паметта, разпознаващи E. hirae и B. intestinihominis, предсказват по-дълга преживяемост без прогресия (PFS) при пациенти с напреднал рак на белия дроб и рак на яйчниците, лекувани с химиотерапия [27]. В подкрепа на това схващане, друго проучване установи, че циркулиращите CD8+ Т клетки от пациенти с НСС, свързани с HBV, демонстрират значително повишен отговор към бактерии, включително Escherichia coli, Enterococcus faecium, Bifidobacterium longum, Bacteroides fragilis и Enterococcus hirae, в сравнение с здрави контроли [85]. Тези бактериално-реактивни отговори зависят от наличието на антиген-представящи моноцити и са ограничени от MHC клас I [85]. Освен това, те също така наблюдават, че пропорциите на Bifidobacterium longum-reactive и Enterococcus hiraereactive CD8+ T клетки са положително корелирани със съотношението CD8+ T клетки към Foxp3+ Treg, както и като време на преживяемост без заболяване (DFS) на пациенти с HCC след резекция на тумор [85]. Тези констатации потвърждават връзката между бактериално-специфичния Т-клетъчен отговор, повишения антитуморен имунитет и по-добрите резултати, което предполага потенциална молекулярна мимикрия между специфични коменсали и туморни антигени [86]. Въпреки че точните механизми за медиирания от микробиота туморен имунитет остават до голяма степен неизвестни, съществуващите доказателства предполагат потенциална причинно-следствена връзка, при която микробиомът на червата може да има различно влияние върху туморния имунитет както локално, така и системно. Тези открития подтикват възможността за използване на микробиома в имунотерапията на рака.
Чревна микробиота и ICI
Роля на имунната контролна точка в туморния имунитет
Протеините на имунната контролна точка, включително цитотоксичен Т лимфоцитен антиген -4 (CTLA-4), програмирана смърт 1 (PD-1) и неговият лиганд, програмирана смърт лиганд 1 (PDL1), могат да доставят инхибиторни сигнали за негативно регулиране на имунната система. PD-1 се експресира главно върху активирани Т, В и миелоидни клетки, докато неговият лиганд PD-L1 е широко експресиран върху различни имунни и неимунни клетки [87]. При активиране на Т клетки, цитокини, секретирани от активирани тумор-инфилтриращи лимфоцити (TIL), като IFN-, могат да индуцират експресията на PD-L1 в TME. Лигирането между PD-1 и PD-L1 води до енергия, изтощение и апоптоза на активирани Т клетки чрез инхибиране на PI3K-Akt и Ras-MEK-Erk сигнални пътища [88, 89]. В допълнение, натрупващите се проучвания показват, че оста PD-1/PD-L1 също оказва вредно въздействие върху антитуморната активност на други имуноцити. Например, Karyampudi et al. установиха, че PD-1 се регулира нагоре в тумор-инфилтриращ DC и медиира инхибирането на NF-κB-зависимото производство на цитокини, представянето на антигена и експресията на костимулиращи молекули [90]. Друго скорошно проучване показа също, че експресията на PD-1 върху TAM отрицателно корелира с фагоцитната активност срещу туморни клетки и блокадата на PD-1/PD-L1 повишава фагоцитозата на макрофагите, намалява туморния растеж и удължава преживяемостта при мишки [91]. CTLA-4 е друг инхибиторен рецептор, експресиран върху активирани Т клетки. Както беше споменато по-горе, активирането на Т клетки изисква костимулаторни сигнали във връзка с TCR сигнализиране, сред които взаимодействието между B7 върху APCs и CD28 върху Т клетки е най-известно. Като член на фамилията CD28, CTLA-4 споделя същия лиганд с CD28, но има по-висок афинитет към лиганда. Следователно, CTLA-4 се свързва конкурентно с B7 и води до дисфункция на Т клетките. Освен това, по време на ендоцитоза на рецептора, лигандът може да бъде интернализиран заедно с CTLA-4 и разграден в CTLA-4-експресиращи клетки, което води до липса на костимулиращ лиганд за CD28 и по този начин до повишен праг за Т клетки активиране [92]. Освен това, CTLA-4 също е конститутивно експресиран в Tregs и играе критична роля в Treg-медиираната имуносупресия [93].
cistanche tubulosa - подобряват имунната система
Насочване към микробиома в ICI
контролните точки са от съществено значение за предотвратяване на свръхстимулация на имунните отговори и поддържане на имунната толерантност към собствените антигени. Въпреки това, в контекста на туморите, те са свързани с компрометиран антитуморен имунитет и лоши клинични резултати. ICI, като CTLA-4 антитяло и анти-PD-1/PD-L1 антитяло, могат специфично да блокират тези имунни контролни точки и да потенцират антитуморния имунитет и следователно се считат за пробив в имунотерапията на рака. Неговата ефикасност е призната при много злокачествени заболявания като меланом, NSCLC и бъбречноклетъчен карцином (RCC). Въпреки това, не всички пациенти реагират добре на терапията. Потенциалните биомаркери за терапевтично прогнозиране включват експресия на PD-L1, тежест на туморни мутации, микросателитна нестабилност и лимфоцити, инфилтриращи тумора, но нито един от тях не може да обясни напълно разликата в терапевтичния отговор. Последните данни показват потенциал за чревната микробиота да подобри клиничния отговор на ICI [31–33, 36, 94]. Още през 2015 г. Vetizou et al. установиха, че свободните от микроби мишки показват нарушени антитуморни ефекти на блокадата на CTLA-4, докато повторно колонизирани мишки без микроби с бактериални видове като Bacteroides fragilis могат да възстановят терапевтичния отговор [31]. Сиван и др. също показаха, че мишки с различни коменсални микроби показват разлики в скоростта на растеж на меланома и реакцията към блокада на PD-L1, която може да бъде елиминирана чрез съвместно настаняване и фекална FMT [32]. Допълнителен анализ идентифицира Bifidobacterium като положителен регулатор на терапевтичния отговор [32]. Тези предклинични модели предполагат, че чревната микробиота е необходима за ефикасността на ICI. Gopalakrishnan и др. потвърдиха хипотезата при пациенти с рак [33]. В рамките на лечението с анти-PD-1, те откриха значителни разлики в разнообразието и състава на чревния микробиом от отговорилите спрямо тези, които не отговориха [33]. Благоприятният микробиом на червата, характеризиращ се с по-голямо разнообразие и относително изобилие от Ruminococcaceae, е свързан с по-добър клиничен резултат след анти-PD-1 терапия [33]. Подобен резултат е открит при китайски пациенти [29]. Впоследствие беше установено, че повече комензали корелират с клиничната полза от ICIs (Таблица 1), като Akkermansia muciniphila [94], Bacteroides thetaiotamicron [95], Faecalibacterium genus и други Firmicutes [41]. Реколонизирани свободни от микроби мишки с фекални проби от респонденти или доминираща микробиота в респонденти могат да подобрят антитуморните ефекти на ICIs [36, 94]. Трябва да се отбележи, че има и специфични бактерии, чието изобилие е свързано с нечувствителност към имунотерапия (Таблица 1). Zheng и др. съобщават за динамичната вариация на микробиома на червата по време на анти-PD-1 имунотерапия при пациенти с HCC [97]. При неотговорили, протеобактериите значително се увеличават и стават преобладаващи на седмица 12 [97]. Чапут и др. установиха, че високи пропорции на Bacteroides присъстват на изходно ниво при пациенти със слаба клинична полза от ICI [41], което противоречи на предишни данни, показващи синергията на видовете Bacteroides в ICI [31, 95]. Ниското съответствие между проучванията, свързани с микробиотата, може да се дължи на техниките, използвани за анализ на микробиома, подчертавайки значението на стандартизиращите техники за анализ на микробиома [95]. Смята се, че метагеномното секвениране на пушка (MSS) е по-добро от по-често използваното 16S РНК секвениране, тъй като може не само да избегне PCR отклонение, получено от избора на праймери и 16S рРНК променлива област, но също така да хвърли светлина върху функционалните пътища [95, 102]. ]. По-важното е, че MSS е по-добра от гледна точка на по-висока разделителна способност, тъй като бактериите, принадлежащи към един и същ род, могат да проявяват различни ефекти върху туморния имунитет и имунотерапия [103]. В допълнение, променливите на гостоприемника могат да имат значение в микробиома на червата, но повечето проучвания, насочени към микробиотата, не са взели предвид тези объркващи фактори. Неотдавнашно проучване показа, че променливите на гостоприемника, като честота на прием на алкохол и качество на движението на червата, могат да окажат голямо влияние върху микробния състав [104]. Следователно, когато се изследва връзката между рака/терапевтичния отговор и чревната микробиота, избирането на групи за сравнение без коригиране на тези фактори на гостоприемника може да получи фалшива корелация. Съпоставянето на случаи и контроли за объркващи променливи може да намали разликите в микробиотата и да повиши устойчивостта и възпроизводимостта при идентифициране на бактериални таксони, които наистина са свързани с човешкото заболяване [104].
Тъй като чревната микробиота е свързана с терапевтичните реакции, всякакви лекарства, които могат да променят чревната микробиота, могат да повлияят на ефикасността на ICI. Routy и др. са изследвали пациенти с рак за употреба на антибиотици в рамките на 2 месеца преди или 1 месец след първото лечение с PD-1/PD-L1 инхибитор [94]. Те откриха, че антибиотиците компрометират клиничната полза, която се проявява като по-кратка PFS и обща преживяемост (OS) [94]. Въпреки това, инхибиторите на протонната помпа (PPI) не повлияват ефикасността на лечението, което може да се дължи на факта, че PPI не променя разнообразието на чревните коменсали [35]. Интересно е, че чревната микробиота също корелира с появата на имунно-свързани нежелани събития (irAE), предизвикани от ICI. Предварителното лечение с ванкомицин индуцира много по-ранно начало и по-тежък анти-CTLA{10}}индуциран колит при мишки, докато приложението на Bifidobacterium може да облекчи колита, без да повлиява противораковия отговор [105]. По същия начин, друго проучване идентифицира B. breve и L. rhamnosum като два функционални вида, отговорни за облекчаване на чревните IRAE [106]. Предизвикателство пред насочената към микробиотата имунотерапия е как да се балансират ефикасността и irAE, тъй като ICI-медиираната имунна реактивация не се ограничава до TME. Секвенирането на 16S rRNA показва, че Firmicutes е доминиращ в изходната микробиота на пациенти, предразположени към развитие на ICI-индуциран колит, докато типът Bacteroidetes е свързан с резистентност към колит [41]. Тези резултати са в съответствие с предишни данни, показващи, че наличието на irAE предсказва по-добър клиничен резултат в контекста на ICI [107–110]. Въпреки това, 11 бактериални щама, изолирани от изпражнения на здрави донори, могат едновременно да повишат чувствителността към ICI и да намалят техните колитогенни странични ефекти при реципиентни мишки с аденокарцином [111]. Очакват се повече доказателства, преди да можем правилно да манипулираме чревната микробиота, за да подобрим ефикасността, както и да облекчим IRAE.
Таблица 1 Връзка между микробни таксономични/метаболомни профили и терапевтичен отговор към ICI
Таблица 1 Връзка между микробни таксономични/метаболомни профили и терапевтичен отговор към ICI (Продължение)
Въпреки че огромните данни показват, че прилагането на антибиотици влияе неблагоприятно върху резултатите от ICIs (Таблица 2), потенциалните отклонения затрудняват включването на антибиотици в практиката на имунотерапията на рака. Първо, тези проучвания обикновено са ретроспективни анализи без намеса. Класът, дозировката и продължителността на антибиотиците, които могат да имат голямо значение за състава на микробиома, не могат да бъдат унифицирани. Освен това, пациентите, лекувани с антибиотици, могат да се възстановят до първоначалния си микробиомен състав преди първото лечение на ICI. Следователно е важно да се анализира съставът на микробиотата след употребата на антибиотици и преди лечението. Второ, антибиотиците са показани за инфекция, което означава, че изходният възпалителни статус in vivo на антибиотичната група се различава от контролната група. Възможно е инфекцията, особено тежката инфекция, да навреди на ефикасността на ICI и прогнозата. Трето, функциите на антибиотиците не се ограничават до прекъсване на комменсалите. Все повече се оценява, че антибиотиците играят сложна роля в развитието и лечението на рака. От една страна, някои антибиотици се използват като противоракови лекарства чрез механизми, независими от микробиома. Тези антибиотици са главно пептиди и антрахинони, с антипролиферативни, проапоптотични и анти-ЕМТ свойства [134]. От друга страна, прекомерното приложение на антибиотици може също да доведе до рак чрез хронично възпаление, предизвикано от чревна дисбиоза, промени в нормалния тъканен метаболизъм или директна генотоксичност [134, 135]. Следователно намалената клинична полза от ICI не може просто да се припише на изчерпването на чревната микробиота. И накрая, размерът на извадката от групата антибиотици е сравнително малък, което може да намали достоверността на заключенията.
Таблица 2 Скорошни проучвания, изследващи връзката между употребата на антибиотици и ефикасността на ICI при пациенти с рак
Таблица 2 Скорошни проучвания, изследващи връзката между употребата на антибиотици и ефикасността на ICI при пациенти с рак (Продължение)
Таблица 2 Скорошни проучвания, изследващи връзката между употребата на антибиотици и ефикасността на ICI при пациенти с рак (Продължение)
В допълнение към антибиотиците, други стратегии за модулиране на микробиома на червата също са обещаващи в имунотерапията на рака. Скорошно проучване с едно рамо оценява безопасността и ефикасността на получената от респондент FMT, комбинирана с анти-PD-1 при анти-PD-1-резистентен меланом [136]. Тази комбинация се понася добре и обръща нечувствителността към блокада на PD-1 при 6 от 15 пациенти [136]. По подобен начин друго клинично изпитване фаза I наблюдава клинични отговори при 3 от 10 пациенти с рефрактерен меланом на анти-PD-1 след FMT [137]. И двете проучвания показват, че FMT може да промени микробиома на червата, което препрограмира TME, за да преодолее резистентността към ICI. Терапевтичната стойност на модулирането на микробиотата в имунотерапията на рак остава да бъде доказана в по-добре проектирани клинични изпитвания, включващи по-големи размери на пробите (Таблица 3).
Заключение и перспектива
Натрупващите се доказателства показват, че коменсалната микробиота може да повлияе на антитуморния имунитет чрез различни механизми. Въпреки това имунотерапията, насочена към чревната микробиота, все още има да извърви дълъг път. Първо, връзката между чревния микробиом и рака е многостранна и най-вероятно двупосочна. Важно е да се изясни кой род или дори вид може да се използва за стимулиране на противотуморния отговор при хората. Второ, тъй като повечето проучвания са направени при мишки или in vitro, са необходими повече клинични проучвания, преди да се разшири заключението от мишки към хора. В клиничната практика ситуацията е по-сложна, тъй като различни видове тумори и етапи, предишни лечения и различни фактори на гостоприемника могат да нарушат състава на чревната микробиота. Трето, фенотипите и функциите на имуноцитите в TME са хетерогенни. Освен това, TME има тенденция да индуцира анергичен или имуносупресивен фенотип, водещ до терапевтична резистентност. Следователно, увеличаването на инфилтриращите тумора имуноцити е необходимо, но не достатъчно за задействане на ефективен антитуморен имунен отговор. Също толкова важно е да се предизвика тяхната поляризация към желания фенотип. ICI, в комбинация с други терапии, насочени към обръщане на потискащия TME, вероятно имат значение. И накрая, някои данни показват, че микробиотата може да играе само адювантна роля в присъствието на други терапии за рак [27, 84], докато някои проучвания установяват, че чревните коменсали са в състояние да повлияят на туморния растеж независимо [33, 138]. Дали някои видове, считани за "безполезни" в предишни проучвания, могат да играят роля, когато се комбинират с други конвенционални терапии, все още не е определено. Като цяло, съществуващите доказателства са само „върхът на айсберга“ на една неуловима мрежа между микробиома и наблюдението на тумора. Въпреки появяващите се данни, потвърждаващи потенциала на манипулирането на микробиотата за подобряване на клиничните резултати, е необходимо по-ясно разбиране на механизмите, лежащи в основата на това взаимодействие, преди чревната микробиота да може да бъде въведена в клиничната практика като адювантен режим, което също е предизвикателство в настоящата и бъдещата работа.
Таблица 3 Текущи клинични изпитвания, изследващи връзката между интервенциите на чревния микробиом и имунотерапията
Таблица 3 Текущи клинични изпитвания, изследващи връзката между интервенциите на чревния микробиом и имунотерапията (Продължение)
Препратки
1. Demaria O, Cornen S, Daeron M, Morel Y, Medzhitov R, Vivier E. Използване на вроден имунитет при терапия на рак. Природата. 2019; 574 (7776): 45–56.
2. Vivier E, Raulet DH, Moretta A, Caligiuri MA, Zitvogel L, Lanier LL, et al. Вроден или адаптивен имунитет? Пример за естествени клетки убийци. Наука. 2011; 331 (6013): 44–9.
3. Chen DS, Mellman I. Онкологията среща имунологията: цикълът рак-имунитет. Имунитет. 2013;39(1):1–10.
4. Nishida A, Inoue R, Inatomi O, Bamba S, Naito Y, Andoh A. Чревна микробиота в патогенезата на възпалително заболяване на червата. Clin J Gastroenterol. 2018; 11 (1): 1–10.
5. Cammarota G, Ianiro G, Gasbarrini A. Трансплантация на фекална микробиота за лечение на инфекция с Clostridium difficile систематичен преглед. J Clin Gastroenterol. 2014; 48 (8): 693–702.
6. Ding X, Li Q, Li P, Zhang T, Cui B, Ji G и др. Дългосрочна безопасност и ефикасност на трансплантация на фекална микробиота при активен улцерозен колит. Безопасност на лекарствата. 2019 г.; 42(7):869–80.
7. Abed J, Emgard JEM, Zamir G, Faroja M, Almogy G, Grenov A, et al. Fap2 медиира обогатяването на колоректален аденокарцином на Fusobacterium nucleatum чрез свързване с тумор-експресиран Gal-GalNAc. Микроб клетъчен гостоприемник. 2016; 20 (2): 215–25.
8. Ahn J, Sinha R, Pei Z, Dominianni C, Wu J, Shi J и др. Човешки чревен микробиом и риск от колоректален рак. JNCI-J Natl Cancer I. 2013; 105 (24): 1907–11.
9. Mima K, Nishihara R, Qian ZR, Cao Y, Sukawa Y, Nowak JA и др. Fusobacterium nucleatum в тъкан на колоректален карцином и прогноза за пациента. червата. 2016; 65 (12): 1973–80.
10. Castellarin M, Warren RL, Freeman JD, Dreolini L, Krzywinski M, Strauss J, et al. Инфекцията с Fusobacterium nucleatum преобладава при човешки колоректален карцином. Genome Res. 2012; 22 (2): 299–306.
11. Ponziani FR, Bhoori S, Castelli C, Putignani L, Rivoltini L, Del Chierico F, et al. Хепатоцелуларният карцином е свързан с профила на чревната микробиота и възпалението при неалкохолно мастно чернодробно заболяване. Хепатология. 2019;69(1):107–20.
12. Кавахара Т, Такахаши Т, Оиши К, Танака Х, Масуда М, Такахаши С и др. Последователното перорално приложение на Bifidobacterium longum MM-2 подобрява защитната система срещу инфекция с грипен вирус чрез засилване на активността на естествените клетки убийци в миши модел. Microbiol Immunol. 2015; 59 (1): 1–12.
13. DeNardo DG, Ruffell B. Макрофагите като регулатори на туморен имунитет и имунотерапия. Nat Rev Immunol. 2019; 19 (6): 369–82.
14. Noy R, Полард JW. Свързани с тумор макрофаги: от механизми до терапия (том 41, стр. 49, 2014 г.). Имунитет. 2014; 41 (5): 866.
15. Qian B, Pollard JW. Разнообразието на макрофагите засилва прогресията на тумора и метастазите. клетка. 2010; 141 (1): 39–51.
16. Li Q, Ma L, Shen S, Guo Y, Cao Q, Cai X и др. Индуцираният от чревна дисбактериоза IL-25 насърчава развитието на HCC чрез алтернативно активиране на макрофаги в туморната микросреда. J Exp Clin Canc Res. 2019 г.; 38 (303).
17. Li R, Zhou R, Wang H, Li W, Pan M, Yao X и др. Стимулираната от чревната микробиота секреция на катепсин К медиира TLR4-зависимата M2 макрофагова поляризация и насърчава туморните метастази при колоректален рак. Клетъчна смърт Разл. 2019; 26 (11): 2447–63.
18. Deng H, Li Z, Tan Y, Guo Z, Liu Y, Wang Y и др. Нов щам на Bacteroides fragilis засилва фагоцитозата и поляризира М1 макрофагите. Sci Rep-UK. 2016;6(29401).
19. Groth C, Hu X, Weber R, Fleming V, Altevogt P, Utikal J, et al. Имуносупресия, медиирана от миелоидни супресорни клетки (MDSCs) по време на туморна прогресия. Brit J Рак. 2019; 120 (1): 16–25.
20. Meyer C, Sevko A, Ramacher M, Bazhin AV, Falk CS, Osen W, et al. Хроничното възпаление насърчава активирането на супресорни клетки, получени от миелоид, блокирайки антитуморния имунитет в модел на трансгенен миши меланом. P Natl Acad Sci САЩ. 2011; 108 (41): 17111–6.
21. Orberg ET, Fan H, Tam AJ, Dejea CM, Shields CED, Wu S, et al. Миелоидният имунен подпис на индуцирана от ентеротоксигенна Bacteroides fragilis туморогенеза на дебелото черво на мишка. Мукозен имунол. 2017; 10 (2): 421–33.
22. Malmberg K, Carlsten M, Bjorklund A, Sohlberg E, Bryceson YT, Ljunggren H. Имунно наблюдение на рак при хора, медиирано от клетки-убийци. Semin Immunol. 2017; 31 (SI): 20–9.
23. Guillerey C, Huntington ND, Smyth MJ. Насочване към естествени клетки убийци при имунотерапия на рак. Nat Immunol. 2016; 17 (9): 1025–36.
24. Wu Y, Ding Y, Tanaka Y, Shen L, Wei C, Minato N, et al. Гама делта Т клетки и техният потенциал за имунотерапия. Int J Biol Sci. 2014; 10 (2): 119–48.
25. Zhou Q, Wu F, Pang L, Zhang T, Chen Z. Роля на гама делта Т клетки при чернодробни заболявания и връзката им с чревната микробиота. World J Gastroenterol. 2020; 26 (20): 2559–69.
26. Iida N, Dzutsev A, Stewart CA, Smith L, Bouladoux N, Weingarten RA, et al. Коменсалните бактерии контролират отговора на рака към терапията чрез модулиране на туморната микросреда. Наука. 2013; 342 (6161): 967–70.
27. Daillere R, Vetizou M, Waldschmitt N, Yamazaki T, Isnard C, Poirier-Colame V, et al. Enterococcus hirae и Barnesiella intestinihominis улесняват индуцираните от циклофосфамид терапевтични имуномодулиращи ефекти. Имунитет. 2016; 45 (4): 931–43.
28. Gur C, Ibrahim Y, Isaacson B, Yamin R, Abed J, Gamliel M, et al. Свързването на протеина Fap2 на fusobacterium nucleatum с човешкия инхибиторен рецептор TIGIT предпазва туморите от атака на имунни клетки. Имунитет. 2015; 42 (2): 344–55.
29. Jin Y, Dong H, Xia L, Yang Y, Zhu Y, Shen Y и др. Разнообразието на микробиома на червата е свързано с благоприятни отговори на анти-програмирана имунотерапия на смърт 1 при китайски пациенти с NSCLC. J Thorac Oncol. 2019; 14 (8): 1378–89.
30. D'Alessandro G, Antonangeli F, Marrocco F, Porzia A, Lauro C, Santoni A и др. Промените в чревната микробиота засягат растежа на глиома и вродените имунни клетки, участващи в имунологичното наблюдение на тумора при мишки. Eur J Immunol. 2020; 50 (5): 705–11.
31. Fu C, Jiang A. Дендритни клетки и CD8 Т клетъчен имунитет в туморна микросреда. Преден имунол. 2018;9(3059).
32. Vetizou M, Pitt JM, Daillere R, Lepage P, Waldschmitt N, Flament C, et al. Противораковата имунотерапия чрез CTLA-4 блокада разчита на чревната микробиота. Наука. 2015; 350 (6264): 1079–84.
33. Sivan A, Corrales L, Hubert N, Williams JB, Aquino-Michaels K, Earley ZM, et al. Commensal Bifidobacterium насърчава противотуморния имунитет и улеснява анти-PD-L1 ефикасността. Наука. 2015; 350 (6264): 1084–9.
34. Janco JMT, Lamichhane P, Karyampudi L, Knutson KL. Тумор-инфилтриращи дендритни клетки в патогенезата на рак. J Immunol. 2015; 194 (7): 2985–91.
35. Tanoue T, Morita S, Plichta DR, Skelly AN, Suda W, Sugiura Y, et al. Дефиниран комензален консорциум предизвиква CD8 Т клетки и противораков имунитет. Природата. 2019; 565 (7741): 600–5.
36. Matson V, Fessler J, Bao R, Chongsuwat T, Zha Y, Alegre M, et al. Комензалната микробиома е свързана с ефикасността на анти-PD-1 при пациенти с метастатичен меланом. Наука. 2018; 359 (6371): 104–8.
37. Jenkins SV, Robeson MSI, Griffin RJ, Quick CM, Siegel ER, Cannon MJ и др. Дисбиозата на стомашно-чревния тракт усилва дисталната прогресия на тумора чрез потискане на трафика на левкоцити. Cancer Res. 2019; 79 (23): 5999–6009.
38. Tanaka A, Sakaguchi S. Регулаторни Т клетки в имунотерапията на рак. Cell Res. 2017; 27 (1): 109–18.
39. Li F, Sun Y, Huang J, Xu W, Liu J, Yuan Z. CD4/CD8+T клетки, DC подгрупи, Foxp3 и IDO експресия са предсказващи индикатори за прогноза за рак на стомаха. Cancer Med-US. 2019; 8 (17): 7330–44.
40. Shang B, Liu Y, Jiang S, Liu Y. Прогностична стойност на тумор-инфилтриращи FoxP3 (+) регулаторни Т клетки при рак: систематичен преглед и мета-анализ. Sci RepUK. 2015;5(15179).
41. Chaput N, Lepage P, Coutzac C, Soularue E, Le Roux K, Monot C, et al. Изходната чревна микробиота прогнозира клиничен отговор и колит при пациенти с метастатичен меланом, лекувани с ипилимумаб. Ан Онкол. 2017; 28 (6): 1368–79.
42. Shalapour S, Font-Burgada J, Di Caro G, Zhong Z, Sanchez-Lopez E, Dhar D, et al. Имуносупресивните плазмени клетки възпрепятстват зависимата от Т-клетките имуногенна химиотерапия. Природата. 2015; 521 (7550): 94–235.
43. Tadmor T, Zhang Y, Cho H, Podack ER, Rosenblatt JD. Липсата на В-лимфоцити намалява броя и функцията на Т-регулаторните клетки и засилва антитуморния отговор в модел на миши тумор. Рак Immunol Immun. 2011; 60 (5): 609–19.
44. Ким М, Ким Ч. Регулиране на хуморалния имунитет чрез чревни микробни продукти. Чревни микроби. 2017; 8 (4): 392–9.
45. Honda K, Littman DR. Микробиотата в адаптивната имунна хомеостаза и заболяване. Природата. 2016; 535 (7610): 75–84.
46. Kawamoto S, Tran TH, Maruya M, Suzuki K, Doi Y, Tsutsui Y и др. Инхибиторният рецептор PD-1 регулира селекцията на IgA и бактериалния състав в червата. Наука. 2012; 336 (6080): 485–9.
47. Suzuki K, Meek B, Doi Y, Muramatsu M, Chiba T, Honjo T и др. Анормално разширяване на сегментирани филаментозни бактерии в червата с дефицит на IgA. P Natl Acad Sci САЩ. 2004; 101 (7): 1981–6.
48. Mishima Y, Oka A, Liu B, Herzog JW, Eun CS, Fan T, et al. Микробиотата поддържа хомеостазата на дебелото черво чрез активиране на TLR2/MyD88/PI3K сигнализиране в IL-10-продуциращи регулаторни В клетки. J Clin Invest. 2019; 129 (9): 3702–16.
49. Рамакришна C, Kujawski M, Chug H, Li L, Mazmanian SK, Cantin EM. Полизахарид А на Bacteroides fragilis индуцира IL-10 секретиращи В и Т клетки, които предотвратяват вирусен енцефалит. Nat Commun. 2019; 10 (2153).
50. Miyara M, Yoshioka Y, Kitoh A, Shima T, Wing K, Niwa A, et al. Функционално очертаване и динамика на диференциация на човешки CD4(+) Т клетки, експресиращи FoxP3 транскрипционния фактор. Имунитет. 2009; 30 (6): 899–911.
51. Saito T, Nishikawa H, Wada H, Nagano Y, Sugiyama D, Atarashi K, et al. Две FOXP3 (+) CD4 (+) Т клетъчни субпопулации отчетливо контролират прогнозата на колоректалния рак. Nat Med. 2016; 22 (6): 679.
52. Fleming C, Morrissey S, Cai Y, Yan J. Гама делта Т клетки: Неочаквани регулатори на развитието и прогресията на рака. Тенденции Рак. 2017 г.; 3 (8): 561–70.
53. Lo Presti E, Toia F, Oieni S, Buccheri S, Turdo A, Mangiapane LR, et al. Плоскоклетъчните тумори набират гама делта Т клетки, произвеждащи IL17 или IFN гама в зависимост от стадия на тумора. Cancer Immunol Res. 2017 г.; 5 (5): 397–407.
54. Cheng M, Qian L, Shen G, Bian G, Xu T, Xu W и др. Микробиотата модулира туморното имунно наблюдение в белите дробове чрез гама делта Т17 механизъм, зависим от имунни клетки. Cancer Res. 2014;74(15):4030–41.
55. Schwabe RF, Greten TF. Чревен микробиом при HCC - Механизми, диагноза и терапия. J Hepatol. 2020; 72 (2SI): 230–8.
56. Wolf MJ, Adili A, Piotrowitz K, Abdullah Z, Boege Y, Stemmer K, et al. Метаболитно активиране на интрахепатални CD8(+) Т клетки и NKT клетки причинява неалкохолен стеатохепатит и рак на черния дроб чрез кръстосано общуване с хепатоцити. Ракова клетка. 2014; 26 (4): 549–64.
57. Li J, Sung CYJ, Lee N, Ni Y, Pihlajamaki J, Panagiotou G, et al. Модулирана с пробиотици чревна микробиота потиска растежа на хепатоцелуларен карцином при мишки. P Natl Acad Sci САЩ. 2016; 113 (9): E1306–15.
58. Verma R, Lee C, Jeun E, Yi J, Kim KS, Ghosh A, et al. Полизахаридите на клетъчната повърхност на Bifidobacterium bifidum индуцират генерирането на Foxp3(+) регулаторни Т клетки. Sci Immunol. 2018; 3 (aat697528).
59. Kostic AD, Chun E, Robertson L, Glickman JN, Gallini CA, Michaud M, et al. Fusobacterium nucleatum потенцира чревната туморогенеза и модулира туморно-имунната микросреда. Микроб клетъчен гостоприемник. 2013; 14 (2): 207–15.
60. Rutkowski MR, Stephen TL, Svoronos N, Allegrezza MJ, Tesone AJ, Perales Puchalt A, et al. Микробно управлявано TLR5-зависимо сигнализиране управлява дисталната злокачествена прогресия чрез стимулиращо тумора възпаление. Ракова клетка. 2015; 27 (1): 27–40.
61. Yu L, Schwabe RF. Микробиома на червата и рак на черния дроб: механизми и клиничен превод. Nat Rev Gastro Hepat. 2017; 14 (9): 527–39.
62. Ren Z, Li A, Jiang J, Zhou L, Yu Z, Lu H и др. Анализ на чревния микробиом като инструмент за целеви неинвазивни биомаркери за ранен хепатоцелуларен карцином. червата. 2019; 68 (6): 1014–23.
63. Paik YH, Schwabe RF, Bataller R, Russo MP, Jobin C, Brenner DA. Toll-подобен рецептор 4 медиира възпалително сигнализиране от бактериален липополизахарид в човешки чернодробни звездовидни клетки. Хепатология. 2003;37(5):1043–55.
64. Seki E, De Minicis S, Oesterreicher CH, Kluwe J, Osawa Y, Brenner DA, et al. TLR4 усилва TGF-бета сигнализирането и чернодробната фиброза. Nat Med. 2007 г.; 13 (11): 1324–32.
65. Alfaro C, Teijeira A, Onate C, Perez G, Sanmamed MF, Pilar Andueza M, et al. Продуцираният от тумор интерлевкин-8 привлича човешки миелоидни супресорни клетки и предизвиква екструзия на неутрофилни извънклетъчни капани (NET). Clin Cancer Res. 2016; 22 (15): 3924–36.
66. Ji J, Eggert T, Budhu A, Forgues M, Takai A, Dang H, et al. Взаимодействието на чернодробните звездни клетки и моноцитите допринася за лошата прогноза при хепатоцелуларен карцином. Хепатология. 2015; 62 (2): 481–95.
67. Loo TM, Kamachi F, Watanabe Y, Yoshimoto S, Kanda H, Arai Y, et al. Чревната микробиота насърчава свързан със затлъстяването рак на черния дроб чрез PGE (2)-медиирано потискане на антитуморния имунитет. Рак Discov. 2017; 7 (5): 522-38.
68. Yoshimoto S, Loo TM, Atarashi K, Kanda H, Sato S, Oyadomari S, et al. Индуцираният от затлъстяване чревен микробен метаболит насърчава рак на черния дроб чрез секретом на стареене. Природата. 2013; 499 (7456): 97–101.
69. Rutkowski MR, Conejo-Garcia JR. Размерът няма значение: коменсалните микроорганизми създават стимулиращо тумора възпаление и противотуморен имунитет. Онкознание. 2015; 2 (3): 239–46.
70. Zhou L, Zhang M, Wang Y, Dorfman RG, Liu H, Yu T, et al. Faecalibacterium prausnitzii произвежда бутират за поддържане на Th17/Treg баланс и за облекчаване на колоректален колит чрез инхибиране на хистон деацетилаза 1. Inflamm Bowel Dis. 2018; 24 (9): 1926–40.
71. Ji J, Shu D, Zheng M, Wang J, Luo C, Wang Y и др. Микробният метаболит бутират улеснява поляризацията и функцията на М2 макрофагите. Sci Rep-UK. 2016; (6, 24838).
72. Takahashi D, Hoshina N, Kabumoto Y, Maeda Y, Suzuki A, Tanabe H, et al. Полученият от микробиотата бутират ограничава автоимунния отговор чрез насърчаване на диференциацията на фоликуларните регулаторни Т клетки. Биомедицина. 2020 г.; 58 (102913).
73. Singh N, Gurav A, Sivaprakasam S, Brady E, Padia R, Shi H, et al. Активирането на Gpr109a, рецептора за ниацин и коменсалния метаболит бутират, потиска възпалението на дебелото черво и канцерогенезата. Имунитет. 2014; 40 (1): 128–39.
74. Smith PM, Howitt MR, Panikov N, Michaud M, Gallini CA, Bohlooly-Y M, et al. Микробните метаболити, късоверижните мастни киселини, регулират T-reg клетъчната хомеостаза на дебелото черво. Наука. 2013; 341 (6145): 569–73.
75. Furusawa Y, Obata Y, Fukuda S, Endo TA, Nakato G, Takahashi D, et al. Бутиратът, получен от коменсални микроби, индуцира диференциацията на регулаторните Т клетки на дебелото черво. Природата. 2013; 504 (7480): 446–50.
76. Arpaia N, Campbell C, Fan X, Dikiy S, van der Veeken J, DeRoos P, et al. Метаболитите, произведени от коменсални бактерии, насърчават генерирането на периферни регулаторни Т-клетки. Природата. 2013; 504 (7480): 451–5.
77. Kespohl M, Vachharajani N, Luu M, Harb H, Pautz S, Wolff S, et al. Микробният метаболит бутират индуцира експресия на Th1-свързани фактори в CD4(+) Т клетки. Преден имунол. 2017; 8 (1036).
78. Wahlstrom A, Sayin SI, Marschall H, Backhed F. Чревна връзка между жлъчните киселини и микробиотата и нейното въздействие върху метаболизма на гостоприемника. Cell Metab. 2016; 24 (1): 41–50.
79. McMahan RH, Wang XX, Cheng LL, Krisko T, Smith M, El Kasmi K, et al. Активирането на рецептора на жлъчната киселина модулира активността на чернодробните моноцити и подобрява неалкохолното мастно чернодробно заболяване. J Biol Chem. 2013; 288 (17): 11761-70.
80. Calmus Y, Poupon R. Оформяне на функцията на макрофагите и вродения имунитет от жлъчни киселини: Механизми и значение при холестатични чернодробни заболявания. Clin Res Hepatol Gas. 2014;38(5):550–6.
81. Ma C, Han M, Heinrich B, Fu Q, Zhang Q, Sandhu M, et al. Медиираният от чревния микробиом метаболизъм на жлъчната киселина регулира рака на черния дроб чрез NKT клетки. Наука. 2018;360(eaan59316391).
82. Nair S, Dhodapkar MV. Естествени Т-клетки убийци в имунотерапията на рака. Преден имунол. 2017; 8 (1178).
83. Cohen NR, Brennan PJ, Shay T, Watts GF, Brigl M, Kang J, et al. Споделените и различни транскрипционни програми са в основата на хибридната природа на iNKT клетките. Nat Immunol. 2013; 14 (1): 90–9.
84. Viaud S, Saccheri F, Mignot G, Yamazaki T, Daillere R, Hannani D, et al. Чревната микробиота модулира противораковите имунни ефекти на циклофосфамид. Наука. 2013; 342 (6161): 971–6.
85. Rong Y, Dong Z, Hong Z, Jin Y, Zhang W, Zhang B и др. Реактивността спрямо Bifidobacterium longum и Enterococcus hirae демонстрира стабилен CD8(+) Т клетъчен отговор и по-добра прогноза при хепатоцелуларен карцином, свързан с HBV. Exp Cell Res. 2017; 358 (2): 352–9.
86. Zitvogel L, Ayyoub M, Routy B, Kroemer G. Microbiome и противораково имунологично наблюдение. клетка. 2016; 165 (2): 276–87. 87. Schildberg FA, Klein SR, Freeman GJ, Sharpe AH. Коинхибиторни пътища в семейството на B7-CD28 лиганд-рецептор. Имунитет. 2016; 44 (5): 955–72.
