Липоксидация и имунитет срещу рак

РЕЗЮМЕ

Липоксидацията е добре позната реакция между електрофилни карбонилни видове, образувани по време на окисляването на липидите, и специфични протеини, които в повечето случаи причиняват промяна в протеиновата функция. Това може да се случи при физиологични условия, но в много случаи е свързано с патологични процеси, включително рак. Липоксидацията може да има ефект върху развитието на рак чрез въздействието си върху туморните клетки, както и чрез промяна на имунните компоненти и последващото модулиране на имунния отговор. Образуването на протеинови адукти засяга различни протеини в рака, задействайки различни механизми, като пролиферация, клетъчна диференциация и апоптоза, между другото, променяйки прогресията на рака. Получените различни резултати документират, че образуването на адукти на липоксидация може да има или анти-канцерогенни, или про-канцерогенни ефекти, в зависимост от типа на засегнатата клетка и образувания специфичен адукт. Освен това, адуктите на липоксидация могат да променят имунния отговор, като впоследствие причиняват положителни или отрицателни промени в прогресията на рака. Ето защо в този преглед ние обобщаваме ефектите на липоксидационните адукти в раковите клетки и имунните компоненти и техните последствия в еволюцията на различни видове рак.

Ползи от cistanche tubulosa-антитуморен

1. Въведение

Оксидативният стрес обикновено се свързва с увеличаване на реактивните кислородни видове (ROS) или намаляване на антиоксидантната защита, което от своя страна може да благоприятства пероксидацията на полиненаситените мастни киселини (PUFA) в мембранните липидни двойни слоеве, което в крайна сметка води до образуването на силно реактивни алдехиди [1]. Тези електрофилни реактивни алдехиди могат да се разпространят от мястото на произход и да реагират с основни биомолекули, като протеини, дори на отдалечени места [2], причинявайки процес на липоксидация. Липоксидацията е добре известна реакция между видовете електрофилни карбонилни липиди, образувани по време на окислението на липиди и специфични протеини [3]. Продуктите на липидното окисление могат да се натрупват и ковалентно да модифицират протеини, задвижвайки не само физиологични, но и патологични процеси чрез промяна на протеиновата структура и функция или промяна на сигналните пътища. Това има ефект при различни патологии като рак, при които продуктите на липидното окисление могат да повлияят на прогресията на рака или директно, чрез модулиране на поведението на раковите клетки или чрез модулиране на имунния отговор (фиг. 1) [4]. Биологичните ефекти на реактивните липидни карбонилни видове, генерирани от процеса на липидна пероксидация, се модулират от тяхната локална концентрация и наличност, което зависи от първоначалния липид, насочен към пероксидацията, както и от наличието на клетъчни системи за детоксикация и конюгиране и клетъчната способност за разграждане на модифицирани протеини [5]. Освен това, което е много важно, в зависимост от вида на модифицирания протеин могат да възникнат различни ефекти във физиологичното или патофизиологичното сигнализиране [6].

Cistanche ползи за мъжете - укрепване на имунната система

Съобщава се също, че окислително-модифицираните молекули, включително адуктите на липоксидацията, имат значителна роля в модулирането на възпалението и имунния отговор. Те могат да индуцират адаптивен имунитет и са замесени в патогенезата на различни заболявания [7]. Всъщност се съобщава, че ковалентната реакция на електрофилни алдехидни продукти с протеини може да доведе до образуването на имуногенни биомолекули [8] и тези продукти на епоксидиране могат да променят клетъчното сигнализиране в имунния отговор при няколко патологии, включително рак [9]. ]. Освен това е добре установено, че имунната система играе много важна роля в прогресията на рака. В това отношение няколко проучвания през последните няколко години показаха двойна роля на самите левкоцити, които допринасят или за „протуморната“ микросреда, или за „антитуморната“ микросреда [10]. В този преглед ще обсъдим и обобщим най-новите постижения в образуването на липоксидация и нейното влияние върху патофизиологията на рака. Ние също така ще подчертаем ефекта на липоксидацията върху туморните и имунните клетки по време на прогресията на рака.

Фиг. 1. Диаграма, илюстрираща образуването на епоксидни адукти и техните възможни ефекти върху прогресията на рака

2. Химия на епоксидните адукти и нейното значение в патофизиологията на заболяването

Ненаситените мастни киселини са основните мишени на кислородните радикали, водещи до образуването на първични пероксидни продукти. Тези окислени липиди могат да се разложат, за да образуват вторични продукти на пероксидация (производни на базата на карбонил) и могат да реагират чрез допълнителни реакции на карбонилните групи (електрофили) с амино и тиолови групи (нуклеофили), което води до образуването на липидно-протеинови адукти или продукти на епоксидиране [11] (фиг. 1). Генерираните алдехиди и други електрофилни карбонилни видове ще зависят от първоначалната PUFA, насочена към пероксидацията. В този смисъл пероксидацията на n-3 PUFA (-линоленова киселина и докозахексаенова киселина) генерира главно 4-хидрокси-хексенал (4-HHE), докато пероксидацията на n{{9} } PUFA, като линолова киселина и арахидонова киселина, генерират предимно 4-хидрокси-2-ноненал (HNE), който е най-интензивно изследваният електрофилен реактивен алдехид [12–14]. Типът адукти, които могат да бъдат генерирани, зависи от реактивността на окислените липидни видове. В допълнение, реакцията на тези съединения с протеин може да се осъществи чрез две основни реакции: (i) добавяне на алдехидната група към аминогрупа на протеина (напр. лизин), образувайки адукт на базата на Шиф чрез загуба на вода и (ii) чрез добавяне на Michael към нуклеофил чрез активната C˭C двойна връзка [3,9]. Докато образуването на база на Шиф е обратимо, адуктите на Михаел са доста стабилни, поради което образуването на последните изглежда се предпочита in vivo. Също така е важно да се има предвид, че епоксидирането зависи от баланса на скоростта на образуване на продукта на липидното окисление, неговата реактивност и скоростта на детоксикация от ензими като глутатион пероксидази [15], глутатион S-трансферази (GST) [16 ], или алдо-кето редуктази (AKR) [17]. Липоксидацията може да възникне при здрави индивиди [18,19], тъй като модификацията на протеина чрез реактивни електрофилни видове не само може да инхибира функцията на протеина, но също така, в малък брой случаи, може да причини повишаване на функцията, дори да доведе до благоприятни ефекти [20]. –22]. Независимо от това, значението на липоксидацията и нейното патофизиологично значение са широко дискутирани в няколко работи [14, 23–26]. Всъщност измерването на глобалните протеинови адукти, като HNE-протеинови адукти, обикновено се използва като биомаркер за възпаление/оксидативен стрес/липидна пероксидация при различни патологични състояния [27]. Натрупването на продукти от липидна пероксидация и следователно на адукти от липидна пероксидация участва в стареенето и в добре дефинирани заболявания на черния дроб, бъбреците, неврологичните и сърдечно-съдовите системи, ендокринни и метаболитни нарушения, диабет и неговите усложнения и други оксидативен стрес- свързани патологии [28]. Освен това, липоксидацията е силно свързана с хронични дегенеративни заболявания като рак. Тези теми ще бъдат обсъдени в следващия раздел.

cistanche tubulosa - подобряват имунната система

Щракнете тук, за да видите продуктите Cistanche Enhance Imunity

【Попитайте за повече】 Имейл:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

3. Липоксидация при рак: Ефект върху туморни и имунни клетки

Карциногенезата и терапиите за рак са силно повлияни от оксидативния стрес и от липидната пероксидация [28] и, следователно, адуктите на липоксидацията. Най-често съобщаваните реактивни карбонилни продукти, образувани по време на липидна пероксидация, са малондиалдехид (MDA), акролеин (ACR), 4-хидрокси-хексенал (4-HHE) и 4-хидрокси-2- nonenal (HNE) [29] и няколко проучвания съобщават за образуването на протеинови адукти с няколко протеини при различни видове рак [30–33]. Всъщност по-голямата реактивност на HNE, един от основните продукти на липидната пероксидация, с протеини, доведе до предположението, че HNE има цитотоксичен и канцерогенен ефект чрез модулиране на протеини, участващи в възстановяването на ДНК [34]. Нещо повече, други работи показват, че оксидативният стрес и електрофилните продукти на липидна пероксидация, като HNE, също играят важна роля в индуцирането на спирането на клетъчния цикъл, процеса на диференциация и апоптозата в раковите клетки [35]. Въпреки това, някои проучвания показват противоречиви резултати по отношение на влиянието на HNE или HNE адуктите при различни видове човешки рак [36–39], а моделът на хистологичния външен вид на HNE е доказано, че зависи от хистологичния произход на рака [40] . По същия начин раковите клетки са чувствителни към продуктите на липидното окисление, тъй като тези продукти действат като втори токсични пратеници на свободните радикали, както и като сигнални молекули и фактори, регулиращи растежа, които влияят върху важни процеси за прогресиране на рака като пролиферация, диференциация и апоптоза [28]. Съществуват обаче несъответствия във външния вид на адуктите на липоксидация при различни видове рак. Например, в хепатомни клетки беше показано, че по-голямата част от HNE се превръща в конюгат HNE-GSH, който бързо и ефективно се изнася от клетката [41]. Въпреки това, при астроцитни и епендимални глиални тумори, HNE-протеинови адукти са открити в митотични, некротични и апоптотични клетки и са свързани с нарастващи степени на злокачествено заболяване [42]. Несъответствието, наблюдавано при образуването на епоксидационни адукти в различни тумори, може да се обясни с: а) различния мембранен състав на липидите в различните видове ракови клетки, както и различни съотношения холестерол/PUFAs, които определят различни тенденции за образуване на продукти на липидна пероксидация и , следователно, различни електрофилни липиди и, следователно, различни адукти на епоксидиране [43]; б) по-високата експресия на ензими за детоксикация и антиоксидантни протеини, наблюдавани в някои туморни клетки, което води до по-ефективен и бърз метаболизъм на продуктите на липидната пероксидация [44]; в) различните ефекти, физиологични или патологични, предизвикани от някои продукти на липидна пероксидация, които действат чрез елемента на антиоксидантен отговор (ARE), за да индуцират експресията на ключови метаболизиращи ензими, като GST [45], влияещи върху Keap1–Nrf2– ARE път [46,47]; d) мястото на образуване и e) целевия протеин или ензим, които се присъединяват към електрофилния липид.

3.1. Ефект на епоксидиране в туморни клетки

Както беше споменато по-горе, нивото на оксидативен стрес и, следователно, нивото на продуктите на липоксидация варира при различните видове рак във връзка с типа клетка. При рак на черния дроб беше установено, че по-ниски нива на продукти на липидна пероксидация в хепатомни клетки в сравнение с нормалните чернодробни клетки [48,49] вероятно водят до по-ниски нива на продукти на епоксидиране, което може да се обясни отчасти с наблюдаваното увеличение на активността на ензимите, метаболизиращи токсичните алдехиди по време на канцерогенезата на черния дроб на плъх [50], като по този начин правят раковите клетки по-защитени срещу цитотоксичния ефект на продуктите на епоксидиране. Няколко ензима, участващи в резистентността на тумора поради тяхната способност да метаболизират електрофилни липиди, в същото време са мишени за самите липоксидиране. Такъв е случаят с AKR, който катализира редукцията на кетони и алдехиди [51] или GST ензими, които участват в детоксикацията на лекарства [3]. AKR1B10, член на семейството на AKR, е свръхекспресиран в няколко вида тумори и може да допринесе за туморогенезата чрез различни механизми, в допълнение към участието си в химиорезистентност [52,53]. Този протеин е селективна мишена за липоксидация и инхибиране от А-клас циклопентенонови простагландини (cyPG) и е доказано, че ниските концентрации на простагландин А1 (PGA1) потенцират вътреклетъчното натрупване и спиращия G2/M клетъчния цикъл ефект на топоизомеразния инхибитор доксорубицин в A549 белодробни ракови клетки [54,55]. Поради тяхната електрофилна природа, cyPG може да образува адукти на Michael с GSH както ензимно, чрез действието на GSTs, така и неензимно [56,57]. По същия начин е установено, че HNE адуктите с GST са открити чрез имунопреципитация на GST, последвано от Western blot анализ с използване на анти-HNE антитела [58]. Освен това, GSTP1-1, много важен ензим в химиорезистентността на тумора, може да бъде ковалентно свързан от различни електрофилни липиди, включително PGA1 и PGA2, причинявайки неговото инактивиране [22,59,60]. Следователно, липоксидирането на GSTP1-1 може да помогне за преодоляване на резистентността на определени туморни клетки към химиотерапия или радиация [55,61]. От друга страна, адуктите на липоксидация са открити в бъбречни [62] и ракови клетки на дебелото черво [63], както и в астроцитни и епендимни глиални тумори, при които честотата на HNE-позитивните туморни клетки се увеличава с увеличаване на степента на злокачествено заболяване [ 42]. Въпреки че количеството продукти на епоксидиране в раковите клетки, като HNE-протеинови адукти, често се анализира като средство за оценка на нивото на оксидативен стрес, само в някои случаи идентифицирането и последствията от образуването на HNE протеинов адукт върху растежа на раковите клетки или поведение са докладвани [14].

cistanche tubulosa - подобряват имунната система

Ние обобщихме ефекта на HNE-протеинови адукти в отделни ракови клетъчни линии, като човешки епидермоиден карцином, левкемични клетки, човешки алвеоларен базален епител на аденокарцином, ракови клетки на гърдата или ракови клетки на дебелото черво, докладвани от различни проучвания [64–71], на Фиг. 2. Както ендогенният, така и екзогенният HNE водят до липоксидационни адукти с много различни протеини, като рецептор на епидермален растежен фактор (EGFR), -енолаза, пептидилпролил цис/транс-изомераза A1 (Pin1), чернодробна киназа B1 (LKB1), IĸB киназа (IKK) или глутамат цистеин лигаза (GCL), предизвикващи различни ефекти, много важни за избягване на прогресията на рака, като потискане на клетъчния растеж, намаляване на метастатичния капацитет или антипролиферативни ефекти, но също така в други случаи предизвикващи ефекти, които благоприятстват рака прогресия, като модулиране на туморната микросреда, за да стане по-протуморогенна или цитопротективния отговор в раковите клетки (фиг. 2). Освен това, други проучвания показват, че образуването на HNE протеинови адукти в тъканите на рак на бъбреците и дебелото черво е свързано с растежа и прогресията на рак на бъбреците и дебелото черво [30], въпреки че прогресията на рака на дебелото черво води до загуба на липоксидационни адукти в злокачествена тъкан и повишаване на реактивните алдехиди в околната среда [31]. В съответствие с тези резултати, различно проучване при рак на простатата показа, че ACR протеиновите адукти могат да бъдат свързани с туморна прогресия и рецидив [32]. Освен това, туморните тъкани при рак на белия дроб показват по-нисък антиоксидантен капацитет от здравите тъкани, което е придружено от по-ниски нива на мастни киселини и по-високи нива на реактивни алдехиди, открити в некротичните и стромалните клетки в тези тумори, като по този начин благоприятстват образуването на продукти на епоксидиране като HNE-His протеинови адукти, наблюдавани в некротични тъкани на рак на белия дроб [33].

Фиг. 2. Обобщение на възможните ефекти на HNE-протеиновите адукти върху различни протеини и различни ракови клетъчни линии

Протеиновите адукти също участват в инактивирането на протеазомата [72], която е отговорна за вътреклетъчното разграждане на протеините, независимо дали са увредени или вече не са необходими за клетъчните процеси [73]. След това протеазомата е от съществено значение за много клетъчни пътища, включително клетъчния цикъл, регулиране на генната експресия и устойчивост на оксидативен стрес. Следователно, адуктите на протеиновото липоксидиране могат да променят канцерогенезата чрез техния ефект върху инактивирането на протеазомата, тъй като омрежените протеини са в състояние да инхибират протеазомата и допълнително да увредят клетъчния протеинов обмен [74]. Всъщност има някои проучвания, които показват, че протеазомните инхибитори индуцират апоптоза в левкемични клетъчни линии, превръщайки протеазомата в една от възможните мишени с потенциални терапевтични средства срещу рак [75–77]. Важно е да се отбележи, че в няколко случая прогресирането на злокачественото заболяване е придружено от намаляване на оксидативния стрес, дължащо се на повишаване на антиоксидантния капацитет [78] и индуцирането на пътя Nfr2/Keap1, който регулира негативно HNE вътреклетъчния концентрация [79]. Това също съвпада с резултатите, показващи, че адаптирането към присъщия оксидативен стрес в раковите клетки може да придаде резистентност към лекарства. По този начин противораковите лекарства и лъчетерапията могат да индуцират оксидативен стрес и да задействат раковите клетки да претърпят апоптоза, но някои ракови клетки избягат от този процес чрез адаптиране към присъщия оксидативен стрес [34]. От друга страна, въпреки намаляването на присъщия оксидативен стрес, нивото на продуктите на липоксидация в раковите клетки може да се повиши, поради възпалителния отговор, присъстващ в тъканите около раковите лезии [14].

Транскрипционните фактори от семейството на пероксизомните пролифератор-активирани рецептори (PPARs) играят ключова роля както в туморната биология, така и в имунната функция [80]. Докладваните досега механизми предполагат, че всеки изотип на PPAR е свързан с пътища, които са свързани с канцерогенезата, поради директния му ефект върху самите ракови клетки, тъй като те участват в контрола на клетъчната пролиферация, клетъчната диференциация и апоптозата [81,82]. Но в допълнение към тези функции, PPAR могат да действат върху туморната среда чрез регулиране на възпалителни процеси [83–85]. Това семейство ядрени рецептори също е цел на процесите на липоксидация. Доказано е, че 15-deoxyΔ12–14 PGJ2 (15dPGJ2) се свързва ковалентно с цистеинов остатък, разположен в джоба за свързване на PPAR лиганд [86–88]. По-нататък беше показано, че 15d-PGJ2 активира транскрипционната активност на PPARδ чрез образуването на ковалентен адукт между неговия ендоцикличен енон при C9 и Cys249 в лиганд-свързващия домен на рецептора [89]. В допълнение, HNE се съобщава като ендогенен лиганд за PPAR /δ, който причинява неговото активиране [90]. Получените различни резултати документират, че образуването на адукти на липоксидация може да има или анти-канцерогенни, или про-канцерогенни ефекти, в зависимост от типа засегната клетка и образувания специфичен адукт [14]. Изобилието от протеин, както и високата реактивност и достъпността на някои нуклеофилни места, могат да определят дали протеинът става или не цел за липоксидация [91,92]. Освен това, в зависимост от естеството/структурата на продукта на липидното окисление, който може да има различни структурни характеристики и също така различна реактивност, това може да доведе до образуването на различни видове адукти на липоксидиране и по този начин до различни функционални последици в целевия протеин [22,93,94]. Всъщност е доказано, че биотинилираният cyPG имитира много от ефектите на cyPG в клетъчни модели, включително инхибиране на индуцируема синтаза на азотен оксид (iNOS) и циклооксигеназа-2 (COX-2) и индукция на Експресия на HO-1 и Hsp70, но те не са в състояние да предизвикат активиране на PPAR in vitro или в непокътнати клетки [95,96]. Следователно, чрез добавяне на обемна част към карбоксилната група на cyPG, може да е възможно да се дисоциират някои биологични действия [97]. Необходими са повече проучвания, за да се разкрият тези ефекти в зависимост от вида на рака, неговия стадий, замесения целеви протеин или включените реактивни видове.

3.2. Ефект на епоксидирането върху имунните клетки и тяхната връзка с рака

Хроничните възпалителни процеси предизвикват оксидативен/нитрозативен стрес и, като следствие, продукти на липидна пероксидация и процеси на липоксидация. Освен това е описано, че различни хронични възпалителни състояния предразполагат податливите клетки към злокачествена трансформация и прогресия на рака [28], така че е изчислено, че хроничната инфекция и свързаното възпаление допринасят за около един на всеки четири от всички случаи на рак в света [ 98]. ROS, реактивни азотни видове (RNS) и продукти на липидна пероксидация могат да модулират сигналните молекули [99] и да променят функциите на протеини, участващи във възпаление и карциногенеза [100], като ядрен транскрипционен фактор NFκB или ензими за отговор на стреса, а именно iNOS и COX -2 [101,102]. Освен това се съобщава, че неензимната окислителна модификация на протеини, включително липоксидация, прави протеините имуногенни и води до генериране на антитела срещу окислително модифицирани протеини [8,103]. Всъщност алдехидите упражняват двоен ефект върху възпалителната сигнализация, главно в зависимост от нивата на концентрация. От една страна, при ниски концентрации, HNE активира PKC-сигнализирането, предизвиквайки производството и секрецията на CCL2 (MCP-1) от макрофагите [104]. От друга страна, високите концентрации на реактивни алдехиди, като HNE или ACR, инхибират активирането на NFκB или чрез директен инхибиторен ефект върху протеазомата, или чрез инхибиране на фосфорилирането на инхибитора на капа B (IκB) и неговото последващо протеолиза [105], или модификация на IκB киназа (IKK) -подединица от алдехиди [106], за която също е установено, че е мишена на cyPG (фиг. 3) [107]. Освен това, 4-HHE активира IKK, чрез пътя на IKK/NFkB индуцираща киназа (NIK), чрез повишаване на активността на p38 MAPK и ERK1/2 киназа, което води до активиране на NFkB [108]. Обратно, описано е, че cyPG може директно да модифицира NFκB субединици p65 и p50, което води до инхибиране на NFκB чрез блокиране на способността му да свързва ДНК, изследвано чрез имунохистохимия и Western blot анализ (фиг. 3) [109,110]. Освен това е предложена роля за 15d-PGJ2 в контрола на пролиферацията и активирането на лимфоцити чрез механизми, разчитащи на инхибиране на NFκB, изследвано при нокаут мишки за хемопоетична простагландин D2 синтаза (hPGD2s), която метаболизира PGH2, получен от циклооксигеназа (COX), до PGD2 и 15d-PGJ2 [111]. Освен това беше показано, че 15d-PGJ2 контролира баланса на про-противовъзпалителните цитокини, регулиращи притока на левкоцити и ефлукса на макрофагите чрез дрениращи лимфни пътища [112]. Това е много важно за прогресията на рака, тъй като активирането на NF-κB насърчава натрупването на провъзпалителни цитокини на мястото на тумора, допринасяйки за протуморогенната микросреда. Активирането на този транскрипционен фактор е свързано с пролиферация на туморни клетки, потискане на апоптоза, ангиогенеза и епителен-мезенхимален преход, което улеснява далечните метастази [113].

Фиг. 3. Ефекти от инхибирането на NFκB, медиирано от адукти на липоксидация. Висока концентрация на алдехиди, като HNE или акролеин, или висока концентрация на циклопентенон простагландини (cyPG) инхибира активността на IKK чрез образуването на продукти на липоксидация. Инхибирането на IKK води до потискане на активността на NFkB, възпрепятствайки ефектите, предизвикани от NFkB, като пролиферация на туморни клетки, потискане на апоптоза, ангиогенеза и епителен-мезенхимален преход, което улеснява далечните метастази. Освен това, cyPG може директно да модифицира NFkB субединици, което води до инхибиране на NFkB и следователно до потискане на NFkB ефектите.

Освен това е доказано, че PPAR-лигандите и PPAR-лигандите (15d-PGJ2) инхибират клетъчния растеж и индуцират моноцитна диференциация в клетките на човешка промиелоцитна левкемия (HL-60 клетки) и HNE, който сам индуцира подобно на гранулоцити диференциация на HL- 60 клетки, потенцира моноцитната диференциация, индуцирана от 15dPGJ2. Освен това, лечението с HNE значително инхибира U937 (човешки хистиоцитен лимфом) клетъчен растеж и потенцира инхибирането на клетъчния растеж в клетки, третирани с PPAR-лиганд [68]. Освен това се съобщава, че HNE може да образува адукти с цистеинови остатъци в извънклетъчния домен на TLR4 пептиди, демонстрирано чрез LC-MS/MS анализ, инхибирайки неговото активиране [114]. Следователно, образуването на адукти на липоксидация с HNE може диференцирано да регулира активирането на TLR4 и впоследствие да провокира ефект в имунния отговор. Доказано е, че както добавеният с MDA миши серумен албумин (MSA), така и HNE-MSA са в състояние значително да насърчат пролиферацията на CD4+ Т клетки, което води до хипотезата, че адуктите на липоксидация могат да служат като имунологичен тригер в активиране на CD4+ Т клетки. Освен това се предполага, че алдехидите, получени от липидна пероксидация, преференциално насърчават Th1 диференциацията, анализирана чрез поточна цитометрия и ELISA в лимфоцити от далака от мишки, третирани с трихлороетен [115]. В този смисъл бихме могли да считаме адуктите на липоксидация за положителен фактор, тъй като Th1 клетките са свързани с насърчаването на антитуморни отговори: Th1 клетките подобряват цитотоксичните функции на NK и CD8+ клетките, регулират нагоре експресията на MHC клас I в туморни клетки и поддържа CD8+ клетъчна пролиферация чрез секрецията на IL-2 [116].

По отношение на функцията на моноцитите се предполага, че синтетичният MDA-Lys, използван като прототип на усъвършенствани крайни продукти на липоксидация, може да насърчи активирането на моноцитите и съдовите усложнения чрез индуциране на възпалителни пътища и мрежи. В подход за профилиране на кандидат-ген, MDA-Lys повишава експресията на ключови NFκB-зависими гени, като MCP-1, iNOS, RAGE, IP-10, CCR-2, IL{{5} }, IL-8 и COX-2, които са свързани с активирането на моноцитите. Профилирането на масива от антитела разкри, че MDA-Lys може да регулира нагоре хемокините CCL11 (еотаксин), TNFSF14 и CCL18. В допълнение, ключови фактори, за които е отбелязано, че са индуцирани от MDA-Lys, като MCP-1, еотаксин, IL-6, IL- 8, 1- и {{17 }}интегрините и COX-2 са свързани с активирането, адхезията и миграцията на моноцитите [117]. Неутрофилите медиират ключови компоненти на клетъчния имунен отговор, който включва клетъчна адхезия, миграция, фагоцитоза и разграждане и оборот на фагоцитни метаболити [118]. Чрез масспектрометрични анализи е доказано съществуването на липоксидационни адукти на HNE с протеини, участващи в ключови пътища на неутрофилен окислителен взрив, фагоцитоза, редокс хомеостаза и глюкозен метаболизъм. Същото проучване също потвърди образуването на адукти на неутрофилен протеин-HNE, използвайки кандидат протеини, за които е установено, че са модифицирани, чрез масспектрометрия. Взети заедно, тези данни предполагат, че HNE индуцира плейотропен механизъм за инхибиране на неутрофилната функция [119]. Освен това се съобщава, че HNE изглежда важен фактор за регулиране на клетъчния растеж, действащ като сигнална молекула, взаимодействаща с регулиращите растежа ефекти на различни цитокини [120–123]. HNE, като втори пратеник на ROS, активира протеин на активатор 1 (AP-1), който насърчава синтеза на TGF и фиброгенезата. Следователно, HNE може в същото време да поддържа фиброгенезата и да инхибира растежа на рака. Регулирането на имунната система е много важно за определяне на прогресията на рака [10]. Следователно, продуктите на липоксидация могат да повлияят развитието на рак чрез засягане на имунните компоненти и модулиране на имунния отговор.

Ползи от cistanche tubulosa-антитуморен

3.3. Преглед на туморната имунология в туморната микросреда и нейната връзка с реактивни алдехиди и епоксидиране

Има малко проучвания за ролята на адуктите на липоксидация по отношение на туморната имунология, но имайки предвид това, което се знае за продуктите на липидната пероксидация, тяхното влияние в имунологията, както е описано по-горе, и влиянието на имунната микросреда върху прогресията на тумора [10, 124–126], като цяло това предполага, че липоксидацията е много важен процес в тази област. Освен това, скорошни проучвания разкриха, че имунните клетки притежават различни метаболитни характеристики, които влияят на техните имунологични функции [127]. Например, поляризацията на макрофагите е свързана с различни метаболитни характеристики на липидния метаболизъм, наред с други [128]. В този смисъл беше установено, че гените, участващи в гликолизата и фосфолипидния метаболизъм, различно експресирани между M1 и M2 макрофагите, са основни отличителни черти на възпалителните (M1) макрофаги [128]. Клинично проявени неоплазми могат да се развият, когато туморните клетки могат да избягат от имунологичното наблюдение [129,130]. В допълнение, ефикасността на повечето химиотерапевтични и радиотерапевтични средства, които обикновено се използват в клиниката, зависи критично от активирането или повторното активиране на имунните отговори, насочени към тумор [131–133]. Инфилтриращите тумор подгрупи левкоцити могат да играят поразително антагонистични функции. Една от ключовите характеристики на възпалението е функционалният фенотип на макрофагите, които зависят от активиращите стимули в тяхната микросреда. Макрофагите са прототипични O2.-, H2O2 и NO-продуциращи клетки, а оксидантите представляват едно от най-мощните оръжия на активираните макрофаги в борбата срещу раковите клетки [134,135]. Освен това е известно, че увеличаването на окислителя е свързано с по-високо образуване на продукти на липидна пероксидация и следователно това може да доведе до по-голямо присъствие на адукти на липоксидация [136]. Освен това се съобщава, че макрофагите, когато бъдат стимулирани, могат да произвеждат HNE чрез COX-2 [124]. Инхибирането на COX-2 в миши макрофаги се свързва с намаляване на производството на HNE след инфекция с E. faecalis (P <0,001). В същото проучване, използвайки IL-10-нокаут мишки, колонизирани от E. faecalis, се наблюдават повишени нива на експресия на COX-2 в макрофагите на дебелото черво във връзка с HNE-протеинови липоксидационни адукти [124].

Естествените клетки убийци (NK) и CD8+ цитотоксичните Т-лимфоцити (CTL) осигуряват силно допълващи се антитуморни стратегии. Оксидантите имат двойна роля в регулирането на CTL и функцията на NK клетките. Наблюдавано е, че най-мощният инхибитор на каспаза, Х-свързаният инхибитор на апоптозен протеин (XIAP), придава резистентност към зависима от антитялото клетъчна цитотоксичност (ADCC). По този начин XIAP е критичен модулатор на отзивчивостта на ADCC [137]. В този смисъл са предложени стратегии за намаляване на оксидативния стрес, за да се подобри способността на CTL да убиват туморни клетки. Въпреки това, активираните CTL могат частично да се адаптират към оксидативния стрес в туморната микросреда чрез регулиране на антиоксидантни протеини, както е показано с IL-2-активирани NK клетки [138] и както е описано по-горе. От друга страна, Th17 клетките са свързани с лоша прогноза при някои видове рак и неговите протуморни функции са тясно свързани с ангиогенезата и насърчаването на туморната васкуларизация. Независимо от това, ролята на Th17 клетките е много по-противоречива поради връзката им с по-добра обща преживяемост при рак на яйчниците и плоскоклетъчен карцином на хранопровода [10]. В този смисъл продуктите на липидната пероксидация също могат да повлияят, тъй като се съобщава, че алдехидите, като MDA, транскрипционно повишават експресията на IL-17E в лимфоцитите и променят диференциацията на лимфоцитите към патогенната Th17 подгрупа [68]. И накрая, натрупването на Foxp3+ регулаторни Т (Treg) клетки в туморната микросреда се счита за лош прогностичен фактор [10]. Тази популация може също да бъде повлияна от ефектите на липоксидация, както се наблюдава при атеросклеротични лезии на миши модел, при който има инхибиране в генерирането на Treg клетки, индуцирани от MDA-ламининов адукт [126].

Накратко, модулирането на имунните компоненти в туморната микросреда има много важен ефект върху развитието на тумори, както и върху типа отговор на пациента към специфично лечение, а продуктите на епоксидиране могат да имат много важна роля в тази модулация. В това отношение, комбинацията от конвенционални терапевтици с ROS модулатори може да повиши специфичната туморна цитотоксичност.

3.4. Молекулни цели и сигнални свойства на епоксидирането

Липоксидационните адукти могат прогресивно да променят структурата и функцията на циркулиращите и тъканните протеини, с последствия върху възпалителния статус, клетъчната пролиферация и жизнеспособността, като по този начин повлияват развитието на рак [5]. Изследванията на протеини, модифицирани от реактивни алдехиди, показват стотици молекулярни мишени [8,139,140], следователно в този раздел ще подчертаем целевите протеини, участващи в клетъчната пролиферация, апоптозата и някои протеин кинази.

3.4.1. Модификация на тирозин киназните рецептори

По-рано беше съобщено, че HNE, присъстващ в oxLDLs или екзогенно добавен, индуцира както модификация, така и дисфункция на тирозин киназни рецептори (TKRs), като рецептор на епидермален растежен фактор (EGFR) и рецептор на тромбоцитен растежен фактор (PDGFR), включващи адукти на липоксидация, което задейства автофосфорилиране на TKR и активиране на сигналните пътища надолу по веригата, фосфорилиране на екстрацелуларна сигнално-регулирана киназа (ERK)1/2 и прогресиране на клетъчния цикъл [141,142]. Въпреки това високите концентрации на HNE инхибират клетъчната пролиферация, медиирана от EGFR и PDGFR, включваща образуването на HNE и ACR адукти с PDGFR [64,143]. По този начин се предполага, че HNE и други електрофилни липиди могат потенциално да нарушат PDGFR-медиираните отговори като пролиферация и клетъчна миграция [144].

3.4.2. Сигнализиране на апоптоза и други протеин кинази

В човешки миелоидни HL-60 клетки е показано, че адуктите на HNE са свързани с индуцирането на апоптоза, активирането на c-Jun N-терминална киназа (JNK) и каспаза 3 и са свързани с активирането на каспази 3, 8 и 9 в ембрионални фибробласти, изолирани от мишки [145,146]. Освен това, HNE индуцира експресията на антиоксидантни гени като хем-оксигеназа и тиоредоксин-1 чрез активиране на пътя на митоген-активирана протеин киназа (MAPK) и транскрипционния фактор Nrf2 [147,148]. Тиоредоксинът и тиоредоксин редуктазата участват в поддържането на различни протеини в намалено състояние, необходимо за тяхната нормална функция, и те също са мишени на епоксидиране от 15d-PGJ2, което води до тяхното инактивиране [149]. Модифицираната тиоредоксин редуктаза може да медиира конформационното разрушаване на р53 и PG-индуцираната апоптоза чрез активиране на каспаза 3 [150]. Освен това, в клетките на Jurkat се съобщава, че както Fas, така и Daxx протеините са мишени на липоксидация от HNE. Fas адуктите насърчават проапоптотичното сигнализиране чрез ASK1, JNK и каспаза 3. Daxx липоксидацията насърчава неговия износ от ядрото към цитозола, където той взаимодейства с Fas, за да се самоограничи степента на апоптоза чрез инхибиране на проапоптозното сигнализиране надолу по веригата [151]. В допълнение, проапоптотичният протеин BAX е директна цел на липоксидация от PGA2, предизвиквайки конформационна промяна, която води до активиране на BAX и индуциране на апоптоза [152]. Различни проучвания съобщават за директна модификация и инактивиране на фосфоинозитид-3-фосфатазата и туморния супресор PTEN от няколко реактивни алдехиди и кетони, като ACR, HNE и -енони като PGA2, Δ12-PGJ2 и 15d -PGJ2, с последващо активиране на PKB/Akt киназа, фосфорилиране на Akt субстрати, повишена клетъчна пролиферация и повишена ядрена катенисигнализация [153–155]. Това комбинирано и продължително инактивиране на туморни супресори може да допринесе значително за свързаната с възпаление туморогенеза [153]. Освен това е наблюдавано, че cyPG и циклопентенон изопростаните са насочени към онкогенните H-Ras протеини. Докато 15d-PGJ2 и Δ12-PGJ2 се насочват преференциално към thC-терминалната област, PG, A1 и 8-iso-PGA1 се свързват основно с цистеин 118, разположен в GTP-свързващия мотив, който е корелиран с H-Ras активиране [156]. В човешки чернодробни звездовидни клетки р46 и р54 изоформите на JNK бяха идентифицирани като HNE мишени и бяха активирани от този алдехид. Това води до JNK ядрена транслокация, както и до индукция на c-jun и AP-1 [157]. Освен това е показано, че 15d-PGJ2 може ковалентно да модифицира c-Jun при цистеин 269, който се намира в cJun ДНК свързващия домен, и директно да инхибира ДНК свързващата активност на AP-1, както in vitro, така и in непокътнати клетки [59,158].

4. Заключителни бележки и бъдещи перспективни дейности

Много от описаните по-рано проучвания предоставят възникващи молекулярни доказателства за значението на липоксидацията в канцерогенезата, където възпалението представлява една от основните връзки. Съществува голяма сложност във възможните роли на продуктите на липоксидация в раковата патология. Докладвани са противоречиви резултати, при които продуктите на епоксидиране изглеждат токсични туморни клетки [159], но също така, но други проучвания съобщават за връзка с повишаването на нивото на злокачествено заболяване в туморите [31]. Следователно продуктите на епоксидирането могат да имат решаваща роля не само в канцерогенезата, но и в защитата на гостоприемника срещу рак, чрез ефекта им върху туморните клетки и чрез взаимодействията им с имунните компоненти.

Ще бъдат необходими бъдещи проучвания, за да се разграничат физиологичните и патологичните роли на процесите на липоксидация, протичащи по време на карциногенезата, с особено внимание към прооксидантните противоракови агенти и лекарствено-резистентните механизми, които могат да бъдат модулирани, за да се получи по-добър отговор на терапията на рак [34]. ].

Препратки

[1] H. Esterbauer, RJ Schaur, H. Zollner, Химия и биохимия на 4-хидроксиноненал, малоналдехид и сродни алдехиди, Free Radic. Biol. Med. 11 (1991) 81–128.

[2] K. Zarkovic, A. Jakovcevic, N. Zarkovic, Принос на HNE-im имунохистохимията към съвременните патологични концепции за основните човешки заболявания, Free Radic. Biol. Med. 111 (2017) 110–126, https://doi.org/10.1016/j. freeradbiomed.2016.12.009.

[3] G. Aldini, MR Domingues, CM Spickett, P. Domingues, A. Altomare, FJ Sánchez-Gómez, CL Oeste, D. Pérez-Sala, Протеиново липоксидиране: стратегии за откриване и предизвикателства, Redox Biol. 5 (2015) 253–266, https://doi.org/10. 1016/j.redox.2015.05.003.

[4] C. Hegedűs, K. Kovács, Z. Polgár, Z. Regdon, É. Szabó, A. Robaszkiewicz, HJ Forman, A. Martner, L. Virág, Redox контрол на разрушаването на раковите клетки, Redox Biol. 16 (2018) 59–74, https://doi.org/10.1016/J.REDOX.2018.01.015.

[5] DR Petersen, JA Doorn, Реакции на 4-хидроксиноненал с протеини и клетъчни цели, Free Radic. Biol. Med. 37 (2004) 937–945, https://doi.org/10.1016/ J.FREERADBIOMED.2004.06.012.

[6] JD Chavez, J. Wu, W. Bisson, CS Maier, Site-specific proteomic analysis epoxidation addducts in cardiac mitochondria разкрива химическо разнообразие на 2-alkenyl adduction, J. Proteome. 74 (2011) 2417–2429, https://doi.org/10.1016/j.jprot. 2011.03.031.

[7] M. Karin, T. Lawrence, V. Nizet, Вроденият имунитет се обърка: свързване на микробни инфекции с хронично възпаление и рак, Cell 124 (2006) 823–835, https:// doi.org/10.1016/J. КЛЕТКА.2006.02.016.

[8] BT Kurien, K. Hensley, M. Bachmann, RH Scofield, Окислително модифицирани автоантигени при автоимунни заболявания, Free Radic. Biol. Med. 41 (2006) 549–556, https://doi.org/10.1016/j.freeradbiomed.2006.05.020.

[9] JP Castro, T. Jung, T. Grune, W. Siems, 4-Hydroxynonenal (HNE) модифицирани протеини при метаболитни заболявания, Free Radic. Biol. Med. 111 (2017) 309–315, https://doi.org/10.1016/j.freeradbiomed.2016.10.497.

[10] T. Lança, B. Silva-Santos, Разделената природа на тумор-инфилтриращите левкоцити: последици за наблюдението на рака и имунотерапията, Oncoimmunology 1 (2012) 717–725, https://doi.org/10.4161/onci. 20068.

[11] A. Reis, Оксидативна фосфолипидомика в здравето и болестите: постижения, предизвикателства и надежди, Free Radic. Biol. Med. 111 (2017) 25–37, https://doi.org/10. 1016/j.freeradbiomed.2017.01.014.

[12] G. Barrera, Оксидативен стрес и продукти на липидна пероксидация при прогресия и терапия на рак, ISRN Oncol. 2012 (2012) 137289, https://doi.org/10.5402/2012/ 137289.

[13] S. Pizzimenti, C. Toaldo, P. Pettazzoni, MU Dianzani, G. Barrera, „Двулицевите“ ефекти на реактивните кислородни видове и продукта на липидната пероксидация 4-хидроксиноненал в отличителните белези на рака, Ракови заболявания 2 (2010) 338–363, https://doi.org/ 10.3390/cancers2020338.

[14] G. Barrera, S. Pizzimenti, ES Ciamporcero, M. Daga, C. Ullio, A. Arcaro, GP Cetrangolo, C. Ferretti, C. Dianzani, A. Lepore, F. Gentile, Роля на {{1 }}хидроксиноненал-протеинови адукти при човешки заболявания, Антиоксид. Редокс сигнал. 22 (2015) 1681–1702, https://doi.org/10.1089/ars.2014.6166.

[15] JP Thomas, M. Maiorino, F. Ursini, AW Girotti, Защитно действие на фосфолипид хидропероксид глутатион пероксидаза срещу увреждаща мембраната липидна пероксидация. In situ редукция на фосфолипид и холестерол хидропероксиди, J. Biol. Chem. 265 (1990) 454–461.

[16] SS Singhal, SP Singh, P. Singhal, D. Horne, J. Singhal, S. Awasthi, Антиоксидантна роля на глутатион S-трансферазите: 4-хидроксиноненал, ключова молекула в медиираното от стрес сигнализиране, Toxicol . Приложение Pharmacol. 289 (2015) 361–370, https://doi. org/10.1016/j.taap.2015.10.006.

[17] M. Spite, SP Baba, Y. Ahmed, OA Barski, K. Nijhawan, JM Petrash, A. Bhatnagar, S. Srivastava, Субстратна специфичност и каталитична ефективност на алдокето редуктази с фосфолипидни алдехиди, Biochem. J. 405 (2007) 95–105, https://doi.org/10.1042/BJ20061743.

[18] D. Méndez, ML Hernáez, A. Diez, A. Puyet, JM Bautista, Комбинирани протеомни подходи за идентифициране на специфични аминокиселинни остатъци, модифицирани чрез 4- хидрокси-2-номинал при физиологични условия, J. Proteome Res. 9 (2010) 5770–5781, https://doi.org/10.1021/pr100555v.

[19] AG Madian, FE Regnier, Протеомна идентификация на карбонилирани протеини и техните места на окисление, J. Proteome Res. 9 (2010) 3766–3780, https://doi.org/10. 1021/pr1002609.

[20] А.-Л. Levonen, A. Landar, A. Ramachandran, EK Ceaser, DA Dickinson, G. Zanoni, JD Morrow, VM Darley-Usmar, Клетъчни механизми на редокс клетъчно сигнализиране: роля на модификацията на цистеин в контролирането на антиоксидантните защити в отговор на електрофилни липидни окислителни продукти , Biochem. J. 378 (2004) 373–382, https://doi.org/10.1042/BJ20031049. [21] J. Prakash, R. Bansal, E. Post, A. de Jager-Krikken, MN Lub-de Hooge, K. Poelstra, Албумин-свързването и туморната васкулатура определят антитуморния ефект на 15- деокси- Δ12,14-простагландин-J2 in vivo, Neoplasia 11 (2009) 1348–1358, https://doi.org/10.1593/neo.91188.

[22] FJ Sánchez-Gómez, B. Díez-Dacal, MA Pajares, O. Llorca, D. Pérez-Sala, Циклопентенонови простагландини с диенонова структура насърчават кръстосаното свързване на индуциращия хеморезистентност ензима глутатион трансфераза P1-1 , Mol. Pharmacol. 78 (2010) 723–733, https://doi.org/10.1124/mol.110.065391.

[23] SE Lee, YS Park, Роля на получените от липидна пероксидация, -ненаситени алдехиди при васкуларна дисфункция, Oxid. Med. клетка. Лонгев. 2013 (2013) 629028, https://doi.org/10.1155/2013/629028.

[24] RE McDowell, JG McGeown, AW Stitt, TM Curtis, Терапевтичен потенциал за насочване към липидни алдехиди и крайни продукти на липоксидация при лечението на очни заболявания, Future Med. Chem. 5 (2013) 189–211, https://doi.org/10.4155/fmc.12. 202.

[25] G. Aldini, M. Orioli, M. Carini, Модифициране на протеин чрез акролеин: значение за патологични състояния и инхибиране от агенти за секвестиране на алдехид, Mol. Nutr. Food Res. 55 (2011) 1301–1319, https://doi.org/10.1002/mnfr.201100182.

[26] R. Pamplona, ​​Усъвършенствани крайни продукти на липоксидация, Chem. Biol. Взаимодействайте. 192 (2011) 14–20, https://doi.org/10.1016/j.cbi.2011.01.007.

[27] F. Guéraud, 4-Метаболити на хидроксиноненал и адукти при предканцерогенни състояния и рак, Free Radic. Biol. Med. 111 (2017) 196–208, https://doi.org/ 10.1016/J.FREERADBIOMED.2016.12.025.

[28] A. Negre-Salvayre, N. Auge, V. Ayala, H. Basaga, J. Boada, R. Brenke, S. Chapple, G. Cohen, J. Feher, T. Grune, G. Lengyel, GE Mann, R. Pamplona, ​​G. Poli, M. Portero-Otin, Y. Riahi, R. Salvayre, S. Sasson, J. Serrano, O. Shamni, W. Siems, RCM Siow, I. Wiswedel, K. Zarkovic , N. Zarkovic, Патологични аспекти на липидната пероксидация, Free Radic. Рез. 44 (2010) 1125–1171, https://doi.org/10.3109/ 10715762.2010.498478.

[29] E. Niki, Липидна пероксидация: физиологични нива и двойни биологични ефекти, Free Radic. Biol. Med. 47 (2009) 469–484, https://doi.org/10.1016/J. FREERADBIOMED.2009.05.032.

[30] M. Shoeb, NH Ansari, SK Srivastava, KV Ramana, 4-Hydroxynonenal в патогенезата и прогресията на човешките заболявания, Curr. Med. Chem. 21 (2014) 230–237.

[31] K. Zarkovic, K. Uchida, D. Kolenc, L. Hlupic, N. Zarkovic, Тъканно разпределение на продукта на липидна пероксидация акролеин при карциногенеза на дебелото черво при хора, Free Radic. Рез. 40 (2006) 543–552, https://doi.org/10.1080/10715760500370048.

[32] Z. Custovic, K. Zarkovic, M. Cindric, A. Cipak, I. Jurkovic, Z. Sonicki, K. Uchida, N. Zarkovic, Продуктът на липидната пероксидация акролеин като предсказващ биомаркер за рецидив на карцином на простатата след радикална операция , свободен радикал. Рез. 44 (2010) 497–504, https://doi.org/10.3109/10715761003636831.

[33] A. Gęgotek, J. Nikliński, N. Žarković, K. Žarković, G. Waeg, W. Łuczaj, R. Charkiewicz, E. Skrzydlewska, Липидни медиатори, участващи в оксидативния стрес и антиоксидантната защита на човешки белодробни ракови клетки , Redox Biol. 9 (2016) 210–219, https://doi.org/10.1016/j.redox.2016.08.010.

[34] M. Csala, T. Kardon, B. Legeza, B. Lizák, J. Mandl, É. Margittai, F. Puskás, P. Száraz, P. Szelényi, G. Bánhegyi, За ролята на 4-хидроксиноненал в здравето и болестите, Biochim. Biophys. Acta - Mol. Основа Dis. 1852 (2015) 826–838, https:// doi.org/10.1016/J.BBADIS.2015.01.015

[35] G. Barrera, S. Pizzimenti, MU Dianzani, Липидна пероксидация: контрол на клетъчната пролиферация, клетъчна диференциация и клетъчна смърт, Mol. Asp. Med. 29 (2008) 1–8, https://doi.org/10.1016/j.mam.2007.09.012.

[36] H. Bur, K.-M. Haapasaari, T. Turpeenniemi-Hujanen, O. Kuittinen, P. Auvinen, K. Marin, P. Koivunen, R. Sormunen, Y. Soini, P. Karihtala, маркерите за оксидативен стрес и експресията на митохондриален антиоксидантен ензим се повишават при агресивен Hodgkin лимфоми, Хистопатология 65 (2014) 319–327, https://doi. org/10.1111/his.12389.

[37] P. Karihtala, S. Kauppila, U. Puistola, A. Jukkola-Vuorinen, Различно поведение на маркерите за оксидативен стрес 8-хидроксидеоксигуанозин (8-OHdG) и 4-хидрокси{{ 5}} номинален (HNE) при карциногенеза на гърдата, Хистопатология 58 (2011) 854–862, https://doi.org/10.1111/j.1365-2559.2011.03835.x.

[38] O. Young, T. Crotty, R. O'Connell, J. O'Sullivan, AJ Curran, Нива на оксидативно увреждане и липидна пероксидация при тиреоидна неоплазия, Head Neck (2009), https:// doi.org /10.1002/hed.21247.

[39] E. Skrzydlewska, A. Stankiewicz, M. Sulkowska, S. Sulkowski, I. Kasacka, Антиоксидантен статус и липидна пероксидация при колоректален рак, J. Toxicol. Environ. Излекувай. Част A 64 (2001) 213–222, https://doi.org/10.1080/15287390152543690.

[40] L. Milkovic, A. Cipak Gasparovic, N. Zarkovic, Преглед на основния биоактивен фактор за липидна пероксидация 4-хидроксиноненал като плурипотентен фактор за регулиране на растежа, Free Radic. Рез. 49 (2015) 850–860, https://doi.org/10.3109/10715762.2014. 999056.

[41] RB Tjalkens, LW Cook, DR Petersen, Образуване и износ на глутатионовия конюгат на 4-хидрокси-2,3-e-nonenal (4-HNE) в хепатом клетки, арх. Biochem. Biophys. 361 (1999) 113–119, https://doi.org/10.1006/ABBI.1998.0946.

[42] G. Juric-Sekhar, K. Zarkovic, G. Waeg, A. Cipak, N. Zarkovic, Разпределение на 4- хидроксиноненал-протеинови конюгати като маркер за липидна пероксидация и параметър за злокачествено заболяване в астроцитите и епендимите тумори на мозъка, Tumori. 95 (nd) 762–8.

[43] MU Dianzani, Липидна пероксидация и рак: критично преразглеждане, Тумор. J. 75 (1989) 351–357, https://doi.org/10.1177/030089168907500410.

[44] GM DeNicola, FA Karreth, TJ Humpton, A. Gopinathan, C. Wei, K. Frese, D. Mangal, KH Yu, CJ Yeo, ES Calhoun, F. Scrimieri, JM Winter, RH Hruban, C. Iacobuzio -Donahue, SE Kern, IA Blair, DA Tuveson, Индуцираната от онкоген Nrf2 транскрипция насърчава ROS детоксикация и туморогенеза, Nature 475 (2011) 106–109, https://doi.org/10.1038/nature10189.

[45] HM Leinonen, E. Kansanen, P. Pölönen, M. Heinäniemi, A.-L. Левонен, Роля на пътя Keap1–Nrf2 при рак, Adv. Cancer Res. 122 (2014) 281–320, https://doi.org/10.1016/B978-0-12-420117-0.00008-6.

[46] Y. Huang, W. Li, A.-N. Конг, фактор 2, свързан с антиоксидантен стрес NF-E2-, медиира адаптивната индукция на антиоксидантни и детоксикиращи ензими от метаболита на липидна пероксидация 4-хидроксиноненал, Cell Biosci. 2 (2012) 40, https://doi. org/10.1186/2045-3701-2-40.

[47] M. Tanito, M.-P. Agbaga, RE Anderson, Повишаване на тиоредоксиновата система чрез Nrf2-антиоксидантно реагиращ елементен път в адаптивно-ретиналната невропротекция in vivo и in vitro, Free Radic. Biol. Med. 42 (2007) 1838–1850, https://doi.org/ 10.1016/J.FREERADBIOMED.2007.03.018.

[48] ​​TJ Player, DJ Mills, AA Horton, Липидна пероксидация на микрозомалната фракция и екстрахирани микрозомални липиди от DAB-индуцирани хепатоми, Br. J. Cancer 39 (1979) 773–778.

[49] A. Hammer, M. Ferro, HM Tillian, F. Tatzber, H. Zollner, E. Schauenstein, RJ Schaur, Ефект на оксидативния стрес от желязото върху образуването на 4-хидроксиноненал и пролиферативната активност при хепатоми от различни степени на диференциация, Free Radic. Biol. Med. 23 (1997) 26–33.

[50] RA Canuto, G. Muzio, M. Maggiora, ME Biocca, MU Dianzani, активност на глутатион-странсфераза, алкохол дехидрогеназа и алдехид редуктаза по време на карциногенеза на диетилнитрозамин в черен дроб на плъх, Cancer Lett. 68 (1993) 177–183.

[51] JM Petrash, Всичко в семейството: алдоза редуктаза и тясно свързани алдо-кето редуктази, Cell. Mol. Life Sci. 61 (2004) 737–749, https://doi.org/10.1007/ s00018-003-3402-3.

[52] R. Yan, X. Zu, J. Ma, Z. Liu, M. Adeyanju, D. Cao, Алдо-кето редуктаза фамилия 1 В10 генно заглушаване води до инхибиране на растежа на колоректални ракови клетки: значение за интервенцията на рака, Вътр. J. Cancer 121 (2007) 2301–2306, https://doi.org/10.1002/ijc.22933.

[53] H.-J. Martin, U. Breyer-Pfaff, V. Wsol, S. Venz, S. Block, E. Maser, Пречистване и характеризиране на AKR1B10 от човешки черен дроб: роля в карбонилната редукция на ксенобиотиците, Drug Metab. Dispos. 34 (2006) 464–470, https://doi.org/10.1124/dmd.105.007971.

[54] B. Díez-Dacal, J. Gayarre, S. Gharbi, JF Timms, C. Coderch, F. Gago, D. PérezSala, Идентифициране на алдо-кето редуктаза AKR1B10 като селективна цел за модификация и инхибиране от простагландин А1 : последици за антитуморна активност, Cancer Res. 71 (2011) 4161–4171, https://doi.org/10.1158/0008-5472. МОЖЕ-10-3816.

[55] B. Díez-Dacal, D. Pérez-Sala, A-клас простагландини: ранни открития и нови перспективи за преодоляване на туморната химиорезистентност, Cancer Lett. 320 (2012) 150–157, https://doi.org/10.1016/J.CANLET.2012.03.003.

[56] LM Cagen, JJ Pisano, JN Ketley, WH Habig, WB Jakoby, Конюгацията на простагландин А1 и глутатион, катализирана от хомогенни глутатион трансферази от човешки и плъх черен дроб, Biochim. Biophys. Acta 398 (1975) 205–208.

[57] ML van Iersel, NH Cnubben, N. Smink, JH Koeman, PJ van Bladeren, Взаимодействия на простагландин А2 със системата за биотрансформация, медиирана от глутатион, Biochem. Pharmacol. 57 (1999) 1383–1390.

[58] R. Sultana, DA Butterfield, Окислително модифициран GST и MRP1 в мозъка на болестта на Алцхаймер: последици за натрупването на реактивни продукти на липидна пероксидация, Neurochem. Рез. 29 (2004) 2215–2220.

[59] J. Gayarre, M. Isabel Avellano, FJ Sanchez-Gomez, MJ Carrasco, FJ Canada, D. Perez-Sala, Модифициране на протеини от циклопентенон простагландини са диференциално модулирани от GSH in vitro, Ann. NY Acad. Sci. 1096 (2007) 78–85, https://doi.org/10.1196/annals.1397.072.

[60] FJ Sánchez-Gómez, J. Gayarre, MI Avellano, D. Pérez-Sala, Директно доказателство за ковалентната модификация на глутатион-S-трансфераза P1-1 от електрофилни простагландини: последици за ензимното инактивиране и клетъчното оцеляване , арх. Biochem. Biophys. 457 (2007) 150–159, https://doi.org/10.1016/j.abb.2006.10.032.

[61] F. Su, X. Hu, W. Jia, C. Gong, E. Song, P. Hamar, Glutathione S transferase pi показва резистентност към химиотерапия при рак на гърдата, J. ​​Surg. Рез. 113 (2003) 102–108.

[62] TD Oberley, S. Toyokuni, LI Szweda, Локализация на хидроксиноненал протеинови адукти в нормален човешки бъбрек и избрани ракови заболявания на човешки бъбрек, Free Radic. Biol. Med. 27 (1999) 695–703.

[63] К.-А. Юнг, М.-К. Kwak, Подобрена 4-резистентност към хидроксиноненал в KEAP1 заглушени човешки ракови клетки на дебелото черво, Oxid. Med. клетка. Лонгев. 2013 (2013) 423965, https://doi.org/10.1155/2013/423965.

[64] W. Liu, AA Akhand, M. Kato, I. Yokoyama, T. Miyata, K. Kurokawa, K. Uchida, I. Nakashima, 4-хидроксиноненалът задейства сигнален път, свързан с рецептора на епидермалния растежен фактор за растеж инхибиране, J. Cell Sci. 112 (Pt 14) (1999) 2409–2417.

[65] NM Andronicos, M. Ranson, J. Bognacki, MS Baker, Човешкият генен продукт ENO1 (рекомбинантна човешка алфа-енолаза) показва характеристики, необходими за плазминоген свързващ протеин, Biochim. Biophys. Acta 1337 (1997) 27–39.

[66] CD Aluise, K. Rose, M. Boiani, ML Reyzer, JD Manna, K. Tallman, NA Porter, LJ Marnett, Peptidyl-prolyl cis/trans -isomerase A1 (Pin1) е цел за модификация от липидни електрофили , Chem. Рез. Токсикол. 26 (2013) 270–279, https://doi.org/10.1021/tx300449g.