Разследване на възможна корелация между ретината невроваскуларни биомаркери и ранно когнитивно увреждане при пациенти с хронично бъбречно заболяване
Feb 25, 2022
ВъвежданетоДеменцията продължава да бъде разпространена болест в световен мащаб. Въпреки че специфичната за възрастта честота е паднала поради подобрения в образованието, храненето, и здравеопазването, броят на хората, живеещи с деменция все още се увеличава поради повишената продължителност на живота и стареенето на населението.1,2 Някои пациенти могат да получат леко когнитивно увреждане (MCI), което се характеризира с обективно увреждане в когнитивните функции, което не е достатъчно тежко, за да се изисква помощ при обичайни ежедневни живи дейности.3 Годишно, условията на приблизително 8% до 15% от тези пациенти могат да прогресират до деменция,4 но 16% до 30% от пациентите биха могли да се възвърне към нормалната функция.5,6 Справянето с променяеми рискови фактори би могло да предотврати или забави деменцията при приблизително 40% от пациентите.1,2 Следователно, Идентифицирането на пациентите в ранния стадий на когнитивно увреждане е важно за предотвратяването на опустошителни резултати1, 5,6
CISTANCHE ще подобри бъбречното/бъбречното заболяване
Невроваскуларните биомаркери на ретината, измерени чрез оптична кохерентна томография (ОСТ) и ОСТ ангиография (OCTA) наскоро са били свързани както с болестта на Алцхаймер (AD) и MCI.7–16 Като се има предвид фактът, че скъпите и инвазивни тестове (напр., Магнитен резонанс, позитронна емисионна томография, проучване на цереброспиналната течност) обикновено се изискват за диагнозите на АД, би било полезно, ако биомаркерите на ретината, получени чрез ненинвазивни и бързи модалности, могат да се използват за рано откриване или за проследяване на прогресия при тези пациенти.3,17 Въпреки това, важен неразкрит въпрос е как системните съпътстващи реакции могат да повлияят на валидността на тези биомаркери на ретината. Системни съпътстващи реакции като захарен диабет (DM), хипертония, и хронични бъбречно заболяване(CKD) са чести сред възрастовата популация.18,19 Въпреки това, основните системни съпътстващи заболявания са били изключени в повечето съответни проучвания.8–12 Тези заболявания биха могли да имат значителни въздействия върху показателите на ретина Биомаркерите на ретината дори преди да настъпи клинично откриваема ретинопатия.20,21 Тези биомаркери на ретината изискват валидиране при различни системни съпътстващи заболявания, за да се обобщят гореспоменатите констатации към по-широка популация.
ХББ е силно разпространено системно заболяване сред възрастовата популация и може да засегне 44% от възрастните на възраст ≥65 години.18 Може да е често срещано системно заболяване сред пациентите, посещаващи офталмологични клиники. Пациентите с ХББ са имали съществено повишен риск от когнитивно увреждане.22,23 Разпространението на MCI сред пациентите с ХББ варира от 27% до 62%.23 Честотата на деменция е много по-висока сред лицата с краен стадийБъбречна болест (ESRD) от тези без (10,73 спрямо 1,40 случая на 1000 години).24 Би било обещаващо, ако инструментите за офталмологична диагностика биха могли да спомогнат за идентифициране на възприемчиви пациенти в ранните стадии на когнитивни увреждания. Целта на това проучване е да се оцени асоциацията между ретината невроваскуларни биомаркери и когнитивната функция сред пациентите с ХББ.
Ключови думи:хронично бъбречно заболяване; когнитивни увреждания; деменция; ретината; плътност на съда
МетодиВ периода от август 2018 г. до юли 2019 г. в катедрата по нефрология и катедра "Офталмология" на нашата болница бе проведено проспективно напречно сечение. Това проучване е одобрено от Съвета за институционален преглед на мемориалната болница Чанг Гунг и последвано от тенеките на декларацията от Хелзинки. CKD е диагностициран от нефролог въз основа на наличието на бъбрекструктурни или функционални аномалии за >3 месеца и прогнозна скорост на гломерулна филтрация (eGFR) на<60 ml/min/1.73="" m2.="" ckd="" was="" classified="" into="" stage="" 3="" (egfr,="" 30–59="" ml/min/1.73="" m2),="" stage="" 4="" (egfr,="" 15–29="" ml/min/1.73="" m2),="" stage="" 5="" (egfr=""><15 ml/min/1.73="" m2),="" and="" esrd="" (undergoing="" hemodialysis="" or="" peritoneal="" dialysis).="" the="" inclusion="" criteria="" for="" patients="" in="" this="" study="" were="" (1)="" regular="" follow-up="" at="" our="" nephrology="" department="" for="">1 година, (2) CKD етап ≥3 (включително ESRD), (3) възраст ≥50 години, и (4) няма визуални симптоми. Критериите за изключване бяха (1) предварителна диагноза на АД, съдова деменция, депресия, или други психологически разстройства; 2) образователно равнище под началното училище; 3) значителна очна медийна непрозрачност; 4) неадекватно качество на ОСТ (индекс на силата на сигнала,<40) or="" octa="" (quality="" score=""><6 or="" presence="" of="" significant="" artifacts);="" (5)="" axial="" length="" of=""><22 mm="" or="" ≥26="" mm;="" or="" (6)="" a="" prior="" diagnosis="" of="" glaucoma,="" optic="" nerve="" disease,="" or="" a="" major="" retinal="" disease="" such="" as="" diabetic="" retinopathy,="" retinal="" vein="" occlusion,="" macular="" pucker,="" or="" neovascular="" age-related="" macular="" degeneration.="" demographic="" data="" and="" information="" on="" medical="" histories,="" medications,="" and="" years="" of="" education="" were="" collected="" using="" a="" standardized="" questionnaire.="" all="" patients="" underwent="" unattended="" automated="" office="" blood="" pressure="" measurement="" after="" resting="" for="" 15="" minutes="" in="" a="" blood="" pressure="" suite.="" a="" standardized="" chinese="" version="" of="" the="" mini-mental="" state="" examination="" (mmse)="" was="" administered="" by="" a="" single="" experienced="" evaluator.="" the="" mmse="" covers="" the="" cognitive="" domains="" of="" registration,="" orientation,="" recall,="" attention,="" calculation,="" naming,="" repetition,="" comprehension,="" writing,="" and="" construction.="" the="" maximum="" score="" is="" 30.="" patients="" were="" classified="" in="" the="" low,="" middle,="" or="" high="" mmse="" level="" if="" they="" had="" mmse="" scores="" of=""><24, 24="" to="" 27,="" or="">съответно 27. На датата на записване е извършен пълен очна проверка. Вътреочното налягане е измерено с помощта на неконтактен тонометър (NT-3000; Нидек, Токио, Япония). Аксиална дължина е измерена с помощта на IOL Магистър (Карл Zeiss Meditec, Йена, Германия). OCT и OCTA изображения са придобити с помощта на AngioVue (Optovue RTVue XR Avanti; Оптовю, Инк., Фримонт, Калифорния, САЩ). Ако и двете очи отговаряха на условията за това проучване, щеше да бъде избрано окото с по-доброто качество на изображението OCTA.
Невроваскуларните биомаркери на ретината, оценени в това проучване, включват дебелина на слоя на ретината на нервните влакна (RNFLt, в μm), ганглион клетъчен комплекс (GCCt, в μm), глобален обем на загубата на GCC (GLV, Процент), Обем на фокалната загуба на GCC (FLV, процент), повърхностен повърхностен съдов сплит (SVP) плътност на съдовете (VD, процент), парафовеален дълбок съдов плексус (DVP) VD (процент), и размер на овелна съдова зона (FAZ, в mm2). Всички стойности бяха автоматично изчислени от софтуера на машината (AngioVue версия A2017.1.0.151; Оптовю, Инк.). RNFLt е измерено над кръг с диаметър 3,45 mm около оптичната нервна глава. Сканиране на ССЗ измерва 7-mm2 регион, центриран върху точка 1 mm времева към fovea. 304-пикселен × 304-пикселен OCTA образ на всяко око е придобит на площ от 3 × 3 mm2, центриран върху фувоата. FAZ е измерена в пълния вътрешен ретинен слой OCTA изображение. По подразбиране на SVP включва васкулатурата между вътрешната ограничаваща мембрана и 10 μm над вътрешния плексиформен слой. По подразбиране на DVP включва васкулатурата между 10 μm над вътрешния плексиформен слой и 10 μm под външния плексиформен слой. VD беше определена като процентната площ, заемана от всички съдови компоненти в рамките на региона на интерес. Парафовеалният регион е определен като кръгъл анюлус с ширина 1 мм, центриран върху фувето.
Демографските данни и клиничните характеристики между ниско- и високо ниво mmSE групи бяха сравнени с помощта на теста ψ2 за категорични променливи и независимия примерен т-тест за непрекъснати променливи. Прости линейни регресионни модели са били използвани за оценка на асоциацията на ретината невроваскуларни биомаркери и системни променливи с MMSE резултат след корекция за години образование. След това, 4 основни невроваскуларни биомаркери на ретината (RNFLt, GCCt, SVP-VD, и DVP-VD) и 7 системни променливи (възраст, секс, eGFR, DM, хипертония, дислипидемия, и години образование) са били вписани в мултивариируем линеен регресионен модел, за да се определи дали тези фактори са били свързани с MMSE резултат. Частична корелация е била използвана за определяне дали параметрите на кръвното налягане са корелирали с MMSE скор (след корекция за възраст, пол, eGFR, DM, и години образование) и ретината микроваскуларни биомаркери (след коригиране за възраст, пол, eGFR, и DM). Всички данни са анализирани с помощта на IBM SPSS Статистика версия 26.0 (IBM Corp., Armonk, NY, САЩ). Двуопашата P стойност на<0.05 was="" considered="" statistically="">
CISTANCHE ще подобри бъбречната/бъбречната функция
РезултатиТова проучване включва 177 пациенти с ХХД. Средната ± SD възраст на пациентите е 64,7 ± 6,6 години. Средната оценка ± SD MMSE е 27,25 ± 2,30. Тринадесет (7%), 65 (37%), и 99 (56%) Таблица 1 обобщава демографските данни и клиничните характеристики на пациентите. Пациентите с високо ниво на MMSE са по-млади (P = 0,032), имат повече години образование (P< 0.001),="" had="" a="" less="" severe="" ckd="" stage="" (p="0.027)," had="" a="" higher="" egfr="" (p="0.003)," and="" had="" a="" higher="" dvp-vd="" (p="0.036)" than="" those="" with="" a="" low="" mmse="" level.="" no="" significant="" difference="" was="" noted="" in="" sex,="" smoking="" history,="" dm,="" hypertension,="" dyslipidemia,="" systolic="" blood="" pressure="" (sbp),="" diastolic="" blood="" pressure="" (dbp),="" pulse="" pressure,="" intraocular="" pressure,="" rnflt,="" gcct,="" gcc="" glv,="" gcc="" flv,="" svp-vd,="" and="" faz="" size="" between="" the="" high-="" and="" low-level="" mmse="" groups.="" table="" 2="" shows="" the="" results="" of="" the="" simple="" and="" multivariable="" linear="" regression="" models="" for="" the="" association="" of="" retinal="" neurovascular="" biomarkers="" and="" mmse.="" years="" of="" education="" was="" associated="" with="" mmse="" score="" in="" both="" simple="" (coefficient,="" 0.308;="" p="">< 0.001)="" and="" multivariable="" linear="" regression="" models="" (coefficient,="" 0.294;="" p="">< 0.001).="" age="" (coefficient,="" −0.052;="" p="0.031)," male="" sex="" (coefficient,="" −0.693;="" p="0.030)," and="" dvp-vd="" (coefficient,="" 0.115;="" p="0.013)" were="" associated="" with="" mmse="" score="" after="" adjustment="" for="" years="" of="" education.="" in="" the="" multivariable="" regression="" model,="" age="" (coefficient,="" 0.053;="" p="0.041)," egfr="" (coefficient,="" 0.019;="" p="0.016)," and="" dvp-vd="" (coefficient,="" 0.109;="" p="0.037)" were="" associated="" with="" mmse="" score.="" no="" significant="" correlations="" were="" observed="" between="" other="" neurovascular="" biomarkers="" and="" mmse="" scores.="" the="" proportion="" of="" patients="" taking="" different="" categories="" of="" antihypertensive="" drug="" is="" listed="" in="" supplementary="" table="" s1.="" none="" was="" associated="" with="" mmse="" score.="" two="" representative="" cases="" with="" normal="" and="" low="" mmse="" scores="" are="" illustrated="" in="" figure="" 1="" and="" figure="" 2,="" respectively="" table="" 3="" shows="" the="" partial="" correlation="" between="" blood="" pressure="" parameters,="" mmse="" score,="" and="" retinal="" microvascular="" biomarkers.="" mmse="" score="" was="" correlated="" with="" sbp="" (coefficient,="" 0.170;="" p="0.026)" and="" pulse="" pressure="" (coefficient,="" 0.178;="" p="0.019)." svp-vd="" was="" correlated="" with="" sbp="" and="" dbp="" (coefficient,="" 0.173;="" p="0.023;" coefficient,="" 0.295;="" p="">< 0.001,="" respectively).="" dvpvd="" was="" also="" correlated="" with="" sbp="" and="" dbp="" (coefficient,="" 0.176;="" p="0.021;" coefficient,="" 0.198;="" p="0.009,">
РазискванеРезултатите ни показаха, че DVP-VD, измерени с OCTA, възраст, години образование, и eGFR са независими фактори, свързани с MMSE резултат при пациенти с CKD. Асоциациите между други невроваскуларни биомаркери на ретината (GCC, RNFLt, и SVP-VD) и MMSE резултат не са значителни. MmSE скорът е частично корелиран със SBP и импулсното налягане. Освен това SVP-VD и DVP-VD бяха частично корелирани със SBP и DBP. Много скорошни проучвания показват обещаващи резултати при свързването на OCTA параметри с MCI,7,8 предклинични AD,10,11 и AD.7–9,12 Обосновката заизползване на микроваскуларни промени на ретината като биомаркери за неврологични заболявания се основава на силно подобната васкулатура на окото и мозъка.25 Ретиналните микроваскуларни промени биха могли да осигурят поглед върху мозъчните съдове и по този начин биха могли да бъдат свързани с мозъчносъдови или неврологични заболявания.17,2
Изследователите предполагат, че хроничната церебрална хипоперфузия може да бъде част от патогенезата на АД и че нарушен церебрален кръвоток може да служи като биомаркер за прогнозиране на превръщането на MCI в AD.27 При пациенти с CKD, Мозъчносъдовите заболявания биха могли да бъдат основна причина за когнитивно увреждане.22 Аортната скованост може да определи когнитивната функция при ХББ и ESRD.28 Вътредиалитичното намаляване на мозъчния кръвоток също е корелирало с когнитивна дисфункция.29 Нашето проучване също така разкри, че SBP и налягането на пулса са корелирани с MMSE скор. SVPVD и DVP-VD също бяха корелирани със SBP и DBP. При разглеждане на всички тези доказателства е възможно ниската DVP-VD, наблюдавана в нашето проучване, да представлява компрометирана церебрална перфузия и може да увеличи риска от ранно когнитивно увреждане. Остават обаче противоречия по отношение на това кой(ите) слой(и) на ретината би имал най-висока корелация с ранно когнитивно увреждане.7,8 Chua et al.7 намери намален VD в SVP, но не и при DVP сред пациентите с MCI. Напротив, Wu et al.8 откри намален VD в DVP, но не и при SVP при пациенти с MCI. Несъответствието между тези проучвания би могло да е резултат от континуума на когнитивния упадък, или може да отрази, че пациенти с различни характеристики или тежести може да са били записани въз основа на различни критерии за включване. Резултатите биха могли да бъдат повлияни и от различни по подразбиране за сегментиране на ретината слой в различни OCTA машини
Резултатите ни показват, че DVP-VD е значително свързан с MMSE скор при пациенти с ХХД. Наблюдавана е тенденция за прогресивно увеличаване на SVP-VD от ниско до високо ниво MMSE групи, но резултатите от свързан статистически анализ са незначителни. Точният механизъм все още е неясен. In vivo проучването показва, че SVP и DVP може всеки от тях да има различни захранващи съдове, анатомични структури, и autoregulation.30 Следователно, те биха реагирали по различен начин на системната физиологична31,32 и патологични промени.21,33–35 Се спекулира, че съдовете в рамките на ДВП са по-малки от тези в рамките на SVP, като по този начин ги правят може би по-уязвими от SVP при микроваскуларни заболявания8, 34,35 Например Carnevali et al.35 установява, че плътността на съда на DVP, а не на SVP, е намаляла значително при пациенти с тип 1 DM без диабетна ретинопатия. Thangamathesvaran et al.34 намира по-ниска DVP-VD при пациенти със сърповидно-клетъчна болест. Това евентуално може да обясни защо DVP-VD е свързан с ранните когнитивни промени.
Резултатите от нашето проучване подкрепят, че избраният микроваскуларен биомаркер на ретината може да бъде свързан с ранно когнитивно увреждане при пациенти с ХБЗ. Все пак, дали асоциацията съществува в други системни съпътстващи способности, предстои да бъде определена. Патогенезата на деменцията е мултифакторна, включително както съдово невронно нараняване, така и нонисхемична невронна смърт поради невродегенерация.36 Молекулярните механизми могат да включват хипоксия, Оксидативен стрес, митохондриална биоенергетика, невро възпаление, невродегенерация, и промяна на кръвно–мозъчната бариера.37 Всеки патологичен път може да има различни роли в различни системни заболявания.36,37 Например, мозъчни съдови заболявания, атеросклероза, и глобална хипоперфузия се смята, че причиняват съдова деменция при пациенти с хипертония.36 От друга страна, диабетната микроангиопатия и макроангиопатия, лакунарните нарушения и натрупването на амилоид-β и τ могат да допринесат за смесена деменция при пациенти с DM.36 За пациенти с дислипидемия, Каротидната атеросклероза може да причини церебрална хипоперфузия или емболия, което води до когнитивно увреждане.38 Поради различни патологични пътища биомаркер, полезен при едно системно заболяване, не може непременно да бъде валиден при друг.
Дори при едно и също заболяване биомаркерите може да допринесат по различен начин на различни етапи на заболяването. Например, уремичните метаболити или токсини могат да се натрупат като CKD напредва по тежест, но те биха били отстранени след започването на диализа в ESRD. Тези уремични метаболити или токсини могат да повлияят на мозъчната активност, но биха могли да нямат връзка с микроваскуларните биомаркери на ретината. Допълнителни мащабни или основани на населението разследвания са необходими за валидирането на различни биомаркери на ретината за различни системни съпътстващи заболявания и различна тежест на заболяването. Понижени RNFLt и GCCt измерени от OCT са били показани при пациенти с MCI или AD.13–16 Въпреки че тенденциите на повишена RNFLt и GCCt, както и понижени GCC GLV и GCC FLV могат да бъдат намерени с по-висок MMSE резултат, свързаните статистически анализ резултати са незначителни в това проучване. Това може да се дължи на сравнително добра когнитивна функция на нашето проучване население. Пациентите с предварителна диагноза AD или съдова деменция са изключени. Само 13 пациенти (7%) имат mmSE резултати от<24. the="" rnflt="" and="" gcct="" changes="" may="" not="" have="" been="" as="" obvious="" as="" they="" would="" have="" been="" in="" those="" with="" more="" advanced="">
Алтернативно, несъответствието би могло да се припише и на различни патогени, участващи в различни заболявания. Въпреки че пациентите с ХКД биха могли да имат по-висок риск от AD,39 някои други механизми на когнитивните увреждания също играят важни роли в CKD. Натрупване на извънклетъчни β-амилоидни плаки и вътреклетъчни τ нишки в мозъка са отличителните белези на AD.3 Въпреки това, Мозъчно-съдови заболявания и уремични метаболити могат да бъдат важните патологии в CKDassociated когнитивни увреждания.22,23 Ретината ганглион клетъчна загуба и широко разпространена аксонална дегенерация в зрителните нерви са били идентифицирани следсмърт в ретините на пациенти с AD.40–42 Обаче, ефектите на мозъчносъдовите заболявания и уремичните метаболити върху RNFLt и GCC са неясни. Следователно, дали RNFLt и GCCt биха могли да бъдат полезни биомаркери за свързани с CKD когнитивни увреждания все още изисква допълнително разследване. Нашето проучване установи, че по-напреднала възраст и по-ниско ниво на образование са били свързани с по-ниска ОЦЕНКА MMSE. Това е съвместимо с предварително проучване, показващо, че разпространението на MCI се увеличава с възрастта и по-ниско ниво на образование.43 DM е предложено да бъдат свързани с когнитивни увреждания.44 Четиридесет и три процента от нашите пациенти са имали DM. DM обаче не беше значителна променлива в нашия многовариабилен регресионен модел. Нивото на образование и тежестта на ХХД биха могли да бъдат по-важни фактори за когнитивни увреждания сред пациентите с ХХД.
CISTANCHE ще подобри бъбречната/бъбречната болка
Нашите резултати предполагат, че лекарите трябва да бъдат по-нащрек за оценка на когнитивната функция при пациенти с ниска DVP-VD, особено при тези с ниско ниво на образование и лоша бъбречна функция. Когнитивното увреждане може да присъства при 10% до 40% от пациентите с ХБЗ и е все по-призната основна причина за хронично увреждане при такива пациенти.22,23,45 It Причинява не само по-ниско качество на живот и по-висока употреба на здравни грижи45, но и повишена смъртност от всички причини и сърдечно-съдова смъртност.46,47 Въпреки това, пациенти в ранен стадий на когнитивни увреждания, като MCI, биха могли да бъдат независими в ежедневните си живи дейности.3 По този начин те не могат да търсят медицинска помощ умишлено. Ранното филтриране на тези пациенти и осигуряването на подходящи интервенции би могло да бъде от полза за тях22.
Това проучване имаше няколко ограничения. Първо, нашето проучване беше ограничено от малък размер на извадката. Следователно, по-нататъшен анализ на отделните домейни на когнитивната функция и системна косорбидитет подгрупи беше трудно. Повечето пациенти с ХКД са приемали множество лекарства и е възможно някои лекарства да повлияят на психическия статус. Въпреки това би било трудно да се направи смислен статистически анализ на тези медикаменти с текущия размер на извадката. Второ, имаше липса на етиологични биомаркери като невроизображения или мозъчно-мозъчни течности тестове. По този начин точната етиология на когнитивните увреждания е неясна. Трето, кръвното налягане е динамична променлива, която може да има значителни дневни и ежедневни вариации. Дали може да представлява състоянието на мозъчната перфузия изискват допълнително разследване. Накрая, MMSE резултатите имат само умерена точност при диагностицирането на деменция и прогнозирането на превръщането в overt dementia.48 Допълнителни дългосрочни надлъжни проучвания са необходими, за да се потвърди ролята на DVP-VD в развитието на оветна деменция при тези пациенти.
В заключение, нашето проучване установи, че ретината DVPVD измерени от OCTA, възраст, години образование, и eGFR са свързани с MMSE резултат при пациенти с CKD. Предлагаме лекарите да обърнат повече внимание на признаците на ранно когнитивно увреждане при пациенти с ХББ с ниска DVP-VD, особено пациенти със старост, ниско ниво на образование, и лоша бъбречна функция. Също така е забележително, че много системни съпътстващи заболявания като затлъстяване, хипертония, DM, сърдечна недостатъчност, хронично белодробно заболяване, и каротидна стеноза също може да повлияе на оксигенацията на мозъка и когнитивния статус. Допълнителни подобни проучвания на биомаркери и когнитивни тестове при пациенти с горепосочените съпътстващи средства, но без ХБЗ са необходими, за да се потвърди дали нашитерезултат в настоящото проучване е специфичен за изследваната група CKD.
