Реалност ли е най-накрая неврозащитата? Магнезий и водород при субарахноидален кръвоизлив

Аневризмалният субарахноиден кръвоизлив остава смъртоносно заболяване, като 12 процента от пациентите умират при иктус.1 Оцелелите, които имат лоши оценки, може също да имат тежко увреждане в резултат на ранно мозъчно увреждане (EBI) от високо вътречерепно налягане и глобална церебрална хипоперфузия. EBI, обаче, не е единственият проблем, тъй като голям процент също развива забавена церебрална исхемия, за която се смята, че се дължи главно на церебрален вазоспазъм.2 Много изследвания са завършени за последното и по-малко за първото.

Щракнете за капсули cistanche tubulosa за невропротекция

Магнезият, със съдоразширяващи и невропротективни ефекти (главно чрез инхибиране на глутаматната ексцитотоксичност), изглежда добър кандидат, който би могъл да се справи и с двата проблема, но голямо фаза 3 рандомизирано плацебо-контролирано проучване, MASH-2 (Магнезий за аневризмална субарахноидна Кръвоизлив), не откриват благоприятно въздействие на интравенозната инфузия на магнезиев сулфат, започваща през първите 4 дни и продължаваща до 20 дни след приема.3 Едно от основните опасения, произтичащи от това изпитване, е, че тъй като магнезият не преминава през кръвно-мозъчната бариера добре, не е наличен на сайта, където може да направи най-голяма разлика.

По-високи дози може да са достигнали тази цел, но сериозните системни странични ефекти възпрепятстват постигането на високи серумни и по този начин концентрации в цереброспиналната течност (CSF). Алтернативен, но много по-малко проучен подход е ранната намеса при оксидативния стрес, който играе основна роля в EBI. Водородът демонстрира антиоксидантни свойства в експериментални проучвания (чрез намаляване на силно токсичните кислородни видове и по този начин невронна апоптоза) и е силно дифузионен, достигайки не само до мозъка, но и до субклетъчните отделения.4

Доколкото ни е известно, нито едно проучване не се е занимавало с двата проблема едновременно при тази популация пациенти. В този брой на списанието Takeuchi et al5 представят резултатите от малко рандомизирано плацебо-контролирано проучване, тестващо безопасността и ефикасността на магнезиев сулфат, вливан през дните 1 до 14 в базалните цистерни в минимална доза, необходима за постигане на желаните нива на магнезий в CSF.

В отделна група, други пациенти получават инфузия на обогатен с водород глюкозо-електролитен разтвор интравенозно в допълнение към интрацистерналния магнезий. Трето рамо включва контроли, на които е прилаган интрацистернален лактат на Рингер и интравенозно нехидрогениран глюкозо-електролитен разтвор.

Всички групи имаха вентрикуларен и лумбален спинален дренаж, за да позволят внимателно наблюдение на вътречерепното налягане, да източат хидроцефалната течност, ако е необходимо, и да позволят интрацистерналната инфузия да бъде източена след циркулация по невраксиса. За да бъдат включени и евентуално рандомизирани в 3-те рамена при разпределение 1:1:1, пациентите трябваше да имат резултати на Hunt и Kosnik от 4 до 5, но не можеха да бъдат степен 4 по Fisher поради интрацеребрален кръвоизлив или тежък мозъчен оток чрез невроизобразяване.

Поради опасения относно системните ефекти на разтворите, пациенти със сърдечна дисфункция или бъбречна недостатъчност също бяха изключени. Пациентите трябваше да бъдат лекувани чрез клипсиране или навиване в рамките на 72 часа след кръвоизлива.

Групите бяха добре съчетани по отношение на съпътстващи заболявания и потенциални рискови фактори за влошените резултати, като статус на тютюнопушене и местоположение на аневризмата. Това проучване обаче е силно насочено към осигуряване на аневризма чрез операция, тъй като само един от 37-те включени пациенти е претърпял навиване, а останалите са имали хирургична интервенция; за осигуряване на интрацистернална магнезиева инфузия при един пациент, който трябваше да се навие, беше поставен цистернален катетър чрез супраорбитална мини краниотомия с ключалка.

Пациентите, които са получили магнезиева инфузия, са имали значително по-високи нива на магнезий в CSF (но не и в серума) и е имало значително по-малка вероятност да имат церебрален вазоспазъм или забавена церебрална исхемия. В допълнение, тези пациенти, които са получавали комбинирана терапия с инфузии на магнезий и водород, са имали по-ниски нива на серумен малондиалдехид, маркер за оксидативен стрес, в сравнение с контролите, а тези на инфузия само с магнезий са имали по-ниска неврон-специфична енолаза, маркер на невронни нараняване, в сравнение с контролите както в серума, така и в CSF.

Не са настъпили системни усложнения нито при интрацистерналния магнезий, нито при комбинацията с водород; усложненията на централната нервна система (включително менингит, хидроцефалия или повторна руптура) не се различават между 3-те групи. Освен това, при 1-годишно проследяване, по-висок процент от пациентите в 2-те лечебни рамена са постигнали добри до отлични функционални резултати, определени от модифицираната скала на Rankin, и по-висока независимост, оценена чрез индекса на Barthel. Разбира се, това единично проучване в център с малък обем (151 пациенти с аневризматичен субарахноиден кръвоизлив, лекувани в продължение на 4 години) с много малък брой пациенти във всяка ръка поражда опасения относно външната валидност.

Континенталните различия в лечението на аневризматичен субарахноидален кръвоизлив също могат да повлияят на резултатите: стандартът за лечение на пациенти със субарахноидален кръвоизлив в Япония и Китай е да се използва фасудил, RhoA/Rho-киназен инхибитор, който води до намалена вазоконстрикция, вместо нимодипин както е в Европа и Северна Америка. Също така, методът на лечение, използван в проучването, се различава от настоящата практика в западния свят на ендоваскуларно лечение при голям процент от пациентите. С изключение на един пациент, лекуван с навиване, всички останали 36 пациенти са лекувани хирургично.

По време на процедурата беше поставен цистернален катетър за вливане на магнезий и това може да е повлияло на избора на лечение за осигуряване на аневризмата a priori, въпреки че навиването не беше изключение. Поставянето на цистернален катетър при пациенти с навиване е постигнато чрез въвеждане на катетър чрез процедура, която рядко се прави в останалия свят. Протоколът, извършен в проучването, също е сложен, включително инфузия и едновременен лумбален гръбначен и вентрикуларен или цистернален дренаж (което само по себе си може да повлияе на резултатите чрез отстраняване на субарахноидална кръв6), но трябва да бъде в рамките на капацитета на стандартно невроинтензивно отделение.

Има и няколко въпроса без отговор въз основа на дизайна на това проучване. Какви са оптималната скорост на инфузия и най-ниската концентрация на магнезий в CSF, за да има същите положителни ефекти? Колко време трябва да продължи инфузията? Възможно ли е да се намали, за да се позволи по-ранно отстраняване на тези катетри и потенциално да се намали рискът от менингит, който се е появил при 11% от пациентите? Може ли водородът да се вдишва, вместо да се влива, например веднага след приемане или дори интубация, за да има по-ранен ефект върху EBI? Трябва ли да имаме рандомизирано проучване, включващо само водородно рамо? Какви са взаимодействията, ако има такива, между магнезий и водород? Могат ли положителните ефекти на интрацистерналния магнезий да се разширят до пациенти с аневризмален субарахноиден кръвоизлив с по-добра степен, които може да не изпитат ИБИ до степента на тежест, която изпитват лошите оценки? Ако има необструктивна хидроцефалия и е поставен външен вентрикуларен дренаж, можем ли да влеем интравентрикуларен магнезий и да захванем дренажа за известно време, за да позволим цистерналните нива да се натрупат при навити пациенти със или без лумбален дренаж?

Имайки предвид всички тези опасения, все още е окуражаващо да се видят данни, които потвърждават безопасността и демонстрират реална възможност за невропротекция за интрацистернална инфузия на магнезий и с обещаващ допълнителен ефект от интравенозния водород. Авторите са успели да демонстрират подходящо ниво на магнезий в CSF без еквивалентно системно повишаване. Няма системни усложнения от повишения магнезий, което може да е попречило на предишни проучвания при оценката на ефективността на неговата невропротекция.

Тези данни доказват необходимостта от по-голямо, многоцентрово и международно проучване, което ще може да коригира разликите в лечението, като фасудил срещу нимодипин, или подходи, като интрацистернална срещу интравентрикуларна инфузия. Ще бъде важно да се види дали има взаимодействие с нимодипин и дали този инвазивен протокол е оправдан при пациенти, които иначе получават по-малко инвазивни ендоваскуларни грижи за своите аневризми или имат по-нисък резултат на Hunt и Kosnik и развиват вазоспазъм по-късно.

Невропротективен ефект на Cistanche

Cistanche е растителен екстракт, известен със своите невропротективни свойства и се смята, че неговият механизъм на действие включва антиоксидантни, противовъзпалителни и антиапоптотични ефекти. Има няколко подходящи теста и случаи на приложение, свързани с невропротективните ефекти на Cistanche, които включват:

1. In vitro проучвания: In vitro проучвания показват, че екстрактът от Cistanche предпазва невроните от предизвикано от стреса увреждане чрез намаляване на оксидативния стрес и възпалението.

2. Изследвания върху животни: Проучванията върху животни показват, че Cistanche може да предпази от увреждане на невроните, причинено от церебрална исхемия, травматично мозъчно увреждане и експозиция на невротоксин.

3. Изследвания при хора: Има ограничени клинични доказателства за невропротективните ефекти на Cistanche при хора, но някои проучвания предполагат, че може да подобри когнитивната функция и да намали свързания с възрастта спад в паметта.

ПРЕПРАТКИ

1 Huang J, van Gelder JM. Вероятността от внезапна смърт от разкъсване на вътречерепни аневризми: мета-анализ. Неврохирургия. 2002;51:1101– 1105. doi: 10.1097/00006123-200211000-00001

2. de Oliveira Manoel AL, Goffi A, Marotta TR, Schweizer TA, Abrahamson S, Macdonald RL. Управлението на критичните грижи при субарахноидален кръвоизлив с лоша степен. Критична грижа. 2016; 20:21. doi: 10.1186/s13054-016-1193-9

3. Dorhout Mees SM, Algra A, Vandertop WP, van Kooten F, Kuijsten HA, Boiten J, van Oostenbrugge RJ, Al-Shahi Salman R, Lavados PM, Rinkel GJ, et al; MASH-2 Проучвателна група. Магнезий за аневризмален субарахноидален кръвоизлив (MASH-2): рандомизирано плацебо-контролирано проучване. Ланцет. 2012; 380: 44-49. doi 10.1016/S0140-6736(12)60724-7

4. Dixon BJ, Tang J, Zhang JH. Еволюцията на молекулярния водород: забележителна потенциална терапия с клинично значение. Med Gas Res. 2013;3:10. doi: 10.1186/2045-9912-3-10

5. Takeuchi S, Kumagai K, Toyooka T, Otani N, Wada K, Mori K. Интравенозна водородна терапия с интрацистернална инфузия на магнезиев сулфат при тежък аневризмен субарахноиден кръвоизлив. Удар. 2020 г

6. Hänggi D, Liersch J, Turowski B, Yong M, Steiger HJ. Ефектът от лумбовентрикуларен лаваж и едновременна нискочестотна терапия с движение на главата след тежък субарахноидален кръвоизлив: резултати от едноцентрово проспективно проучване фаза II. J Neurosurg. 2008; 108: 1192-1199. doi: 10.3171/JNS/2008/108/6/1192

Colum F. Amory, MD, MPH; Панайотис Н. Варелас, MD, PhD