Потенциалните ефекти на природните съединения върху регулирането на автофагията и инсулта

Резюме

Инсултът се счита за водеща причина за смърт и неврологични увреждания, поставяйки огромна тежест върху хората и общностите. Към днешна дата сложните патологични механизми на инсулт имат ограничено ефективно лечение. Автофагията се отнася до процеса на вътреклетъчно разграждане, в който участват лизозомите. Автофагията играе ключова роля в поддържането на клетъчната хомеостаза и оцеляването чрез елиминиране на повредени или несъществени клетъчни компоненти. Все повече доказателства подкрепят автофагията за защита на невронните клетки от исхемично увреждане. В някои случаи обаче активирането на автофагията предизвиква клетъчна смърт и изостря исхемичното мозъчно увреждане. Разнообразие от естествено получени съединения, като напрцистанче, е установено, че регулират аутофагията и играят невропротективна роля срещу инсулт. В настоящата ни работа ние правим преглед на последните постижения в естествено получените съединения, които регулират автофагията и обсъждаме потенциалните им приложения в терапията на инсулт.

1. Въведение

Исхемичният инсулт се характеризира с бързо намаляване на кръвоснабдяването на областите на мозъка, което води до смърт на неврони, тежки неврологични дефицити, увреждане и дори смърт. Исхемичният инсулт се счита за една от водещите причини за неврологични увреждания и смърт в световен мащаб. Към днешна дата рекомбинантният тъканен плазминогенен активатор (rtPA) е единственото лекарство, одобрено от Американската агенция по храните и лекарствата (FDA) за лечение на исхемичен инсулт. Въпреки това, тази стратегия е ограничена до 3-4,5 часа времеви прозорец след исхемична атака и увеличава риска от мозъчен кръвоизлив, което води до само малък брой пациенти (5 процента), които се възползват от тази стратегия. В допълнение към тромболизата, много невропротектори, които са ефективни предклинично, се оказват неефективни срещу инсулт при хора. Тази разлика може да е свързана със сложния механизъм на церебралната исхемия. Следователно, по-доброто разбиране на авангардни изследвания при исхемично невронно увреждане ще предостави възможности за разработване на нови лекарства против инсулт.

Снимка: Faw Cistanche

В исхемичния мозък хранителните вещества и кислорода са оскъдни, което може да активира автофагия, вътреклетъчния катаболитен механизъм чрез лизозоми. Обикновено автофагията се активира в отговор на гладуване, като например хранителни дефицити. По този начин автофагията води до изчистване на органели и протеини, за да компенсира глада. Доказано е, че автофагията играе ключова роля в широк спектър от човешки заболявания, включително церебрална исхемия.

Натуралните продукти идват от различни природни източници. Все повече доказателства подчертават полезната роля на тези естествено извлечени съединения в превенцията и лечението на човешки заболявания, включително инсулт. Въпреки че едно епидемиологично проучване показва пряка връзка между диета, богата на естествени продукти и невропротекция и намален риск и тежест на инсулт, малко се знае за ролята на естествените продукти като регулатори на автофагията при лечението на исхемичен инсулт. Установено е, че общоцистанче гликозиди при мишки с лигатура на дясна обща каротидна артерия, повишена активност на SOD, индекс на инсулт, процент на зоната на церебрален инфаркт, съдържание на MDA в мозъчната тъкан и синтаза на азотен оксид (синтаза на азотен оксид) в модел на реперфузия на церебрална исхемия. Методът на линията NOS блокира средната церебрална артерия при плъхове, за да създаде обхват на мозъчен инфаркт, да подобри неврологичните симптоми, да повиши активността на GSH-Px и SOD в мозъчната тъкан и да намали съдържанието на MDA. Може също така да намали съдържанието на глутамат в мозъчната тъкан на SD плъхове след реперфузия на церебрална исхемия, което може да е свързано с увеличаването на възбуждащата аминокиселина в мозъчната тъкан. Тези резултати предполагат, че общите гликозиди на цистанхе имат добър защитен ефект при реперфузионно увреждане от церебрална исхемия.

Снимка: Екстракт от Cistaches

2. Автофагията също се регулира независимо от mTOR сигналния път.

В богата на хранителни вещества среда беклин 1 се свързва с В-клетъчен лимфом 2 (BCL-2), антиапоптотичен протеин от семейството на BCL-2. По време на лишаване от хранителни вещества, BCL-2 се фосфорилира от Jun N-терминална киназа 1 (JNK1), като по този начин се отделя от беклин 1 и по този начин улеснява инициирането на автофагозома. Трябва да се отбележи, че беклин 1 може също да играе роля в узряването на автофагозомите. В допълнение, две каскади надолу по веригата на RAS, а именно път RASePtdIns3K и RASeRAF-1eERK1/2, са влиятелни фактори в обратната регулация на автофагията. Тези сигнални пътища осигуряват друг начин за откриване на делеции на растежен фактор или аминокиселини по начин, независим от mTOR

3. Различни стресови фактори могат да бъдат включени в активирането на аутофагия на исхемични неврони след исхемичен инсулт.

Тези фактори могат да включват, но не се ограничават до, производство на реактивни кислородни видове (ROS), агрегация на неправилно нагънати протеини, вътреклетъчно претоварване с калций, биоенергийна криза и драматична загуба на аминокиселини. Разгънатите протеини предизвикват ER стрес, който задейства автофагия чрез няколко сигнални пътя. При протеинов отговор на ER стрес, протеин киназа R (PKR) -подобна на ER киназа (PERK), ензимът на креатиновата нужда 1 (IRE1) и активиращият транскрипционен фактор 6 (ATF6) действат като сензорни протеини, които обикновено се свързват и инхибират от ER шаперон глюкозен регулаторен протеин (GRP-78) 66. GRP-78 се отделя от тези сензорни протеини по време на стреса на ендоплазмения ретикулум и взаимодейства с неправилно нагънатия протеин, като по този начин активира сензора. По-конкретно, PERK фосфорилира еукариотния фактор за иницииране на транслация (eIF2a) по време на исхемия и регулира протеини, свързани с автофагията, като ATG12. В допълнение, исхемията задейства низходящи пътища на TRAF2 и IRE1. След транслокация и разцепване на апарата на Голджи, ATF6 се активира и допълнително индуцира транскрипция на ER шаперон и други компоненти за разграждане на протеини, критични за ER.

Снимка: Защита от церебрална исхемия

В исхемичните неврони CaMKK и LKB1 се активират, а AMPK15 се фосфорилира поради претоварване с калций и изчерпване на АТФ. AMPK фосфорилира Raptor или TSC2, като по този начин инхибира автофагията, индуцирана от mTOR пътя. В допълнение, скелетният протеин b-арестин 1, който позволява на Vps34 да взаимодейства с беклин 1, се регулира нагоре по време на церебрална исхемия. Нокаутът на B-статин 1 повишава уязвимостта към исхемично мозъчно увреждане при мишки, което може да е свързано с дефицит на автофагия.

4. Роля на автофагията при церебрална исхемия

Активирането на аутофагията е демонстрирано в няколко животински модела на церебрална исхемия, въпреки че ролята на аутофагията остава спорна. Приносът на аутофагията към исхемичния инсулт може да зависи от активността на аутофагията. Свръхактивираната аутофагия може да насърчи смъртта на невронни клетки. Автофагия също е открита в мозъци, увредени от исхемия/реперфузия (I/R). В модел на фокална церебрална исхемия се наблюдава активиране на аутофагия на границата на нараняване и лечението с инхибитора на аутофагията 3-methylladenine значително намалява обема на инфаркта дори след 3 часа исхемия. Наскоро беше разкрит процесът на автофагия на митохондриите в исхемичните неврони. Цистанче може да предпази от церебрална исхемия и церебрална исхемия-реперфузионно увреждане. Следователно автофагията има неврозащитен ефект както при in vitro, така и при in vivo модели на исхемия. Освен това е съгласно, че автофагията не просто "случайно" избира своя товар. Обратно, няколко вида селективна аутофагия са идентифицирани в исхемичния мозък.

Щракнете тук, за да научите повече за предимствата на Cistanche

5. Заключение

Ролята на аутофагията при церебрална исхемия все още е спорна. Поради липсата на знания в тази област, няма клинични проучвания, свързани с регулирането на автофагията при лечението на инсулт. Смята се обаче, че аутофагията е ендогенна стратегия за защита на невронния отговор към исхемия. Струва си да се отбележи, че някои естествени съединения действат като невропротектори, поне отчасти чрез регулиране на автофагията. Важно е да се отбележи, че не може да се изключи, че други механизми, като анти-оксидация и анти-апоптоза, също могат да допринесат значително за потенциалните невропротективни ефекти на тези природни съединения. Използването на естествени съединения може да постави основата за нови фармакологични подходи за лечение на инсулт. Например, ехинозид в цистанче може да намали броя на експресията на апоптотичните нервни клетки в хипокампуса на плъхове с модел на фокална церебрална исхемия, установен чрез метода на оклузия на средната церебрална артерия (MCAO), и механизмът може да е свързан с антиапоптотичен ефект. Ехинозидът може също да намали съдържанието на NE, 5-HT, DOPAC, DA, HVA и 5-хидроксииндолоцетна киселина (HIAA) в екстрацелуларната течност на стриатума при плъхове с церебрална исхемия и неговият механизъм може да е свързан до повишаване на моноаминовите трансмитери след церебрална исхемия. Тези резултати предполагат, че ехинозидът има защитен ефект върху мозъчната тъкан на плъхове с церебрална исхемия. Като се имат предвид невропротективните ефекти на тези съединения върху други неврологични заболявания, техните потенциални ефекти върху инсулт биха били обещаващи и със сигурност ще изискват допълнително проучване.

Препратки

1. Guo ZH, Li F, Wang WZ. Механизмите на мозъчния исхемичен инсулт и потенциални защитни интервенции. Neurosci Bull 2009; 25: 139e52.

2. Doyle KP, Simon RP, Stenzel-Poore MP. Механизми на исхемично мозъчно увреждане. Неврофармакология 2008; 55: 310e8.

3. Feigin VL, Norrving B, Mensah GA. Глобално бреме на инсулта. Circ Res 2017; 120: 439e48.

4. Donnan GA, Fisher M, Macleod M, Davis SM. Удар. Lancet 2008; 371:1612e23.

5. Gladstone DJ, Black SE, Hakim AM. Към мъдростта от провала: уроци от изпитвания за невропротективен инсулт и нови терапевтични насоки. Удар 2002; 33: 2123e36.

6. Изследователи на Калифорнийския пилотен регистър за остър инсулт (CASPR). Приоритетизиране на интервенции за подобряване на скоростта на тромболизата при исхемичен инсулт. Неврология 2005; 64: 654e9.

7. Galluzzi L, Bravo-San Pedro JM, Levine B, Green DR, Kroemer G. Фармакологична модулация на автофагията: терапевтичен потенциал и продължаващи пречки. Nat Rev Drug Discov 2017;16:487e511.

8. Galluzzi L, Bravo-San Pedro JM, Blomgren K, Kroemer G. Автофагия при остра мозъчна травма. Nat Rev Neurosci 2016;17:467e84.

9. Sheng R, Zhang LS, Han R, Liu XQ, Gao B, Qin ZH. Активирането на аутофагията е свързано с невропротекция в плъх модел на фокална церебрална исхемична прекондиционация. Autophagy 2010; 6: 482e94.

10. Wang P, Guan YF, Du H, Zhai QW, Su DF, Miao CY. Индукцията на аутофагия допринася за неврозащитата на никотинамид фосфорибозилтрансфераза при церебрална исхемия. Autophagy 2012; 8: 77e87.

11. Zhang X, Yan H, Yuan Y, Gao J, Shen Z, Cheng Y и др. Индуцираната от церебрална исхемия и перфузия аутофагия предпазва от увреждане на невроните чрез митохондриален клирънс. Autophagy 2013; 9: 1321e33.

12. Wen YD, Sheng R, Zhang LS, Han R, Zhang X, Zhang XD и др. Невронното увреждане в плъх модел на постоянна фокална церебрална исхемия е свързано с активиране на автофагични и лизозомни пътища. Autophagy 2008; 4: 762e9.

13. Adhami F, Liao G, Morozov YM, Schloemer A, Schmithorst VJ, Lorenz JN, et al. Церебралната исхемия-хипоксия индуцира интраваскуларна коагулация и автофагия. Am J Pathol 2006; 169: 566e83.

14. Xing S, Zhang Y, Li J, Zhang J, Li Y, Dang C и др. Нокдаунът на Beclin 1 инхибира автофагичното активиране и предотвратява вторичното невродегенеративно увреждане в ипсилатералния таламус след фокалноцеребрален инфаркт. Autophagy 2012; 8: 63e76.

15. Gabryel B, Kost A, Kasprowska D. Невронна аутофагия при церебрална исхемия, потенциална цел за невропротективни стратегии?. Phar macol Rep 2012; 64:1e15.

16. Zhang X, Yuan Y, Jiang L, Zhang J, Gao J, Shen Z и др. Стресът на ендоплазмения ретикулум, индуциран от туникамицин и тапсигаргин, предпазва от преходно исхемично мозъчно увреждане: участие на PARK2-зависима митофагия. Autophagy 2014; 10: 1801e13.

17. Papadakis M, Hadley G, Xilouri M, Hoyte LC, Nagel S, McMenamin MM, et al. Tsc1 (хамартин) осигурява невропротекция срещу исхемия чрез индуциране на автофагия. Nat Med 2013; 19: 351e7.

18. Wang P, Xu TY, Guan YF, Tian WW, Viollet B, Rui YC и др. Никотинамид фосфорибозилтрансферазата предпазва от исхемичен инсулт чрез SIRT1-зависимия аденозин монофосфат активиран киназен път. Ann Neurol 2011; 69: 360e74.

19. Shen Z, Zheng Y, Wu J, Chen Y, Wu X, Zhou Y и др. Зависимата от PARK2- митофагия, предизвикана от киселинно посткондициониране, предпазва от фокална церебрална исхемия и разширява реперфузионния прозорец. Autophagy 2017; 13: 473e85.

20. Wang P, Shao BZ, Deng Z, Chen S, Yue Z, Miao CY. Автофагия при исхемичен инсулт. Prog Neurobiol 2018; 163e164: 98e117.

21. Levine B, Packer M, Codogno P. Разработване на индуктори на автофагия в клиничната медицина. J Clin Invest 2015; 125: 14e24.

22. Suntar I, Sureda A, Belwal T, Sanches Silva A, Vacca RA, Tewari D, et al. Натурални продукти, PGC-1a и мускулна дистрофия на Дюшен. Acta Pharm Sin B 2020;10:734e45.

23. Nasri H, Baradaran A, Shirzad H, Rafifieian-Kopaei M. Нови концепции в хранителните добавки като алтернатива за фармацевтичните продукти. Int J Prev Med 2014; 5: 1487e99.

24. Sewell RDE, Rafifieian-Kopaei M. Историята и възходите и паденията на употребата на билкови лекарства. J HerbMed Pharmacol 2014; 3: 1e3.

25. Ashafaq M, Raza SS, Khan MM, Ahmad A, Javed H, Ahmad ME, et al. Катехин хидратът подобрява редокс дисбаланса и ограничава възпалителния отговор при фокална церебрална исхемия. Neurochem Res 2012; 37: 1747e60.

26. Dikic I, Elazar Z. Механизъм и медицински последици от автофагията при бозайници. Nat Rev Mol Cell Biol 2018;19:349e64.

27. Yu L, Chen Y, Tooze SA. Път на автофагия: клетъчни и молекулярни механизми. Autophagy 2018; 14: 207e15.