Journal of Toxicologic Pathology Ⅱ

Амфофилно-вакуолен тумор на плъх.

При плъхове има спонтанентумор на бъбречните тубуликоето е напълно признато едва през последните 20 години. Тази неоплазма има отличителен епителморфологиякоето позволява отделянето му от бъбречни неоплазми, които са предизвикани от бъбречни канцерогени. Този спонтанен тумор на бъбречните тубули, наречен амфофилно-вакуоларен (AV) тумор, е открит в дългосрочни проучвания, проведени в САЩ, Европа, Великобритания и Япония. Среща се при плъхове от различни щамове, включително щамове Fischer 344, Sprague-Dawley и Wistar9,10, и засяга и двата пола. Авторът за пръв път узнал за тази отличителна неоплазма през 1994 г. в 90--дневни проучвания за токсичност11, въпреки че е докладвано и от други групи12. Докладът на Thurman et al12 беше най-важен, защото установи, че тези неоплазми могат да се появят в котилата, което предполага, че това разпространение може да има генетична основа.

Отличителнотоморфологията включвадобре развити, често големи, епителни клетки с еозинофилен или амфофилен характер на оцветяване и цитоплазмени вакуоли. Вакуолите могат да бъдат вътреклетъчни вакуоли или да представляват образуване на малък лумен, където периметърът на вакуолата е съставен от няколко съседни клетки. Ядрата често са доста големи и могат да съдържат хипертрофично ядро. Туморите могат да бъдат аденоми или карциноми. Изглежда, че възникват в кората, от огнища на атипична хиперплазия. С растежа карциномите се развиват като добре дефинирани лобули от туморни клетки, често с централна зона на клетъчна дегенерация. Карциномите излизат от повърхността на бъбреците, като най-широката им част е в кората. Обикновено туморът се простира в стесняваща се, клиновидна форма надолу във външните и вътрешните ивици на външната медула. Понякога се развиват базофилни лобули, но изследването на цялата област на тумора обикновено разкрива отличителния, оцветяващ и вакуоларен характер на части. Няма данни, че този туморен фенотип е способен да метастазира.

ЕКСТРАКТ ОТ ЦИСТАНКА С 25% ЕХИНАКОЗИД И 9% АКТЕОЗИД ЗА БЪБРЕЧНАТА ФУНКЦИЯ

Поддържаща услуга на Wecistanche-най-големият износител на cistanche в Китай:

Имейл:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/телефон:+86 15292862950

Пазарувайте за повече подробности за спецификациите:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

Появата на този тип тумор е проучена подробно в архивираната бъбречна тъкан, съхранявана в NTP Archives 9 . Този архив съдържа 150 дългосрочни проучвания, в които са регистрирани тумори на бъбречните тубули, представляващи група от около 90000 плъха, предимно Fischer 344 щам. От тези плъхове 1012 са били диагностицирани с тумор на бъбречните тубули. Хистологичното повторно изследване на всеки от тези тумори показа, че половината от проучванията с тази диагноза (74) имат поне един тумор с AV фенотип. Така че неоплазмата е необичайна при приблизително 0,1% честота в 2--годишни проучвания, но се среща сравнително често в приблизително 50% от дългосрочни проучвания, диагностицирани с тумори на бъбречните тубули. Нито една от лезиите в това проучване на 74 проучвания не е метастазирала. Повечето проучвания с AV тумори са имали единична неоплазма от този тип, но броят на AV туморите в проучването варира от 1 до 5. Това разпределение отново предполага, че едно котило в изследването може да носи генетичен дефект. Статистическият анализ на данните от този хистологичен преглед показа, че отличителният тип тумор е спонтанен и няма връзка с химическа експозиция9 Следователно, тумори от този отличителен фенотип не трябва да се включват в броя на туморите на бъбреците при ракови биотестове, а трябва да се записват отделно.

Единичният карцином при мъжете с високи дози от проучването на NTP кверцетин е без съмнение за AV фенотип (Фигура 5) и следователно със спонтанен произход. При обобщаване на броя на свързаните с кверцетин неопластични лезии, с изключение на CPN пролиферативни огнища и AV лезии, има умерено увеличение на огнищата на пренеоплазия и аденоми, но без карциноми при мъжки плъхове с висока доза. Това умерено увеличение на огнищата на атипична тубулна хиперплазия и аденоми е свързано с обостряне на CPN.

Кистозни тубули в мишка CD-1.

В няколко случая този автор е срещал предразположение при мишка CD-1 за развитие на единични или спорадични кистозни бъбречни тубули в кората (Hard GC, непубликувани наблюдения). Тази ситуация изглежда води до развитие на аденоми на бъбречните тубули и банални карциноми. Туморите са слабо базофилни и първоначално са разположени в кората, където се намират спорадичните кистозни тубули. В едно проучване е имало междинни етапи на хиперплазия и ранно образуване на аденом в кистозните тубули, осигурявайки определена връзка между кистозните тубули и неоплазията на бъбречните тубули. Въпреки това, честотата на кистозни тубули не корелира с експозицията на тестовия артикул, но се появява спонтанно във всички групи, включително контролните мишки. Туморите са най-разпространени при мъжки мишки с високи дози, но това е много висока доза, която надхвърля насоките на регулаторните органи за селекция на високи дози. Такава висока експозиция много вероятно би довела до насищане на метаболитни пътища, което води до много различни метаболитни профили от тези, възникващи при реалистични условия на експозиция, като по този начин предразполага към биологичен стрес13,14,15. В допълнение, тестовият артикул не предизвиква никакви патологични индикации за увреждане на клетките на бъбречните тубули във всеки момент от време, включително експозиции на 4 седмици, 52 седмици и 104 седмици. Също така няма повишен митотичен отговор в бъбречните тубули, който би настъпил, ако имаше някаква химически индуцирана компенсаторна активност за заместване на химически увреден тубулен епител. Направено е заключението, че неоплазмите на бъбречните тубули в това изследване с мишки се дължат на спонтанното развитие на кистозни тубули с анормална клетъчна обвивка, вероятно в резултат на генетична аберация. Този случай представлява друг пример за спонтанно развитие на тумори на бъбречните тубули, които не трябва да се приписват на реакцията на тестовия продукт.

3). кариомегалия

Значително уголемено ядро ​​в клетка на бъбречните тубули (Фигура 6), известно като кариомегалия, отдавна се разглежда като нежелана находка, която може да предскаже развитието на тумори на бъбречните тубули и да идентифицира индуциращите химикали като потенциални бъбречни канцерогени 16, 17, 18, 19, 20. През 2018 г. авторът направи литературен преглед на кариомегалията при лабораторни животни и хора21. Съобщава се, че най-малко 50 химикала/вещества предизвикват тази ядрена промяна при плъхове, но това е много по-рядко срещано явление при мишки и други лабораторни животни21. Няколко химикала, които предизвикват тази промяна при плъхове, не предизвикват същия ефект при други видове. С особена сила при плъхове е хранителният компонент лизиноаланин и микотоксинът, охратоксин А. И двете съединения са тествани при други видове лабораторни животни с отрицателни резултати. Храненето на прекомерно висока доза лизиноаланин, 10,000 ppm на швейцарски мишки, беше необходимо, за да предизвика минимален отговор на кариомегалия при този вид в сравнение с 50 ppm при плъхове22. Прегледът на литературата показва, че плъхът има предразположеност към развитие на кариомегалия като отговор на химическа токсичност21. Този преглед на литературата също показа, че кариомегалията в бъбрека на плъх не е надежден предиктор забъбречен туморразвитие Умереното увеличение на размера на ядрото на бъбречните тубули не се ограничава до химическа експозиция, но се среща и при някои физиологични състояния. Известно е от много десетилетия, че като цяло ядреният обем се удвоява с всяко увеличаване на нивото на плоидност 23. По време на клетъчния цикъл има промяна в плоидността от 2n на 4n във фазата на синтез на ДНК (S), продължаваща до G2 фаза. Има също увеличение на размера на ядрото (до удвояване) при патологични състояния като временна бъбречна исхемия 24 и след едностранна нефректомия 25. Следователно, прагът за диагностициране на кариомегалия на бъбречните тубули трябва да бъде настроен на ниво на плоидност, което разграничава анормалното от нормалното. Предполага се, че този праг е поне 4 пъти нормален размер на тубулното ядро ​​(октаплоидия) за диагностициране на кариомегалия на бъбречните тубули.

Кариомегалията е рядка при човешки бъбреци и отделните случаи, наблюдавани при бъбречна биопсия или аутопсионна тъкан, са от пациенти с генетично заболяване, наречено кариомегаличен интерстициален нефрит (KIN). Това състояние е показано от Zhou и 43 съавтори26, че е причинено от автозомно рецесивна мутация на гена FAN1, чийто протеин функционира при възстановяването на ДНК интерстициални кръстосани връзки в рамките на пътя на отговор на увреждане на ДНК при анемия на Fanconi. Кариомегалия в човешкия бъбрек също е наблюдавана от време на време при пациенти с ХИВ, които са получили антивирусното лекарство, тенофовир, но тази връзка изглежда непоследователна27. Въпреки че плъхът е уникално предразположен да реагира на химически индуцирано токсично увреждане с кариомегалия на бъбречните тубули, кариомегалията на бъбречните тубули при плъх не е последователно свързана с развитието на тумори на бъбречните тубули или техни прекурсори21. Следователно кариомегалията в бъбрека на плъх се счита за неточен предиктор за бъбречния канцерогенен потенциал на химикалите.

Разкриване на потенциални конфликти на интереси: Авторът декларира, че няма конфликт на интереси.

Препратки

1 Dunnick JK и Hailey JR. токсичностиизследвания за канцерогенност на кверцетин, естествен компонент на храните.Tox Sci.19: 423-431. 1992. 

2 Травлос GS, Hard GC, Betz LJ и Kissling GE. Хронична прогресивна нефропатия при мъжки F344 плъхове в 90-дневни проучвания за токсичност: нейната поява и връзка с тумори на бъбречните тубули в последващи 2-годишни биотестове.Токсикол Патол. 39: 381-389. 2011. 3 Hard GC, Betz LJ и SeelyJC. Асоциация на напреднала хронична прогресивна нефропатия (CPN) с тумори на бъбречните тубули и прекурсорна хиперплазия при контролни плъхове F344 от двугодишни проучвания за канцерогенност.Toxicol Pathol.40: 473-481. 2012. 

4 Souza NP, Hard GC, Arnold LL, Foster KW, Pennington KL и Cohen SM. Епителна обвивка на бъбречна папила на плъх: номенклатура и връзка с хронична прогресивна нефропатия (CPN).Toxicol Pathol.46: 266-272. 2018. 

5 Frazier KS, Seely JC, Hard GC, Betton G, Burnett R, Nakatsuji S, Nishikawa A, Durchfeld-Meyer B и Bube A. Пролиферативни и непролиферативни лезии на пикочната система на плъхове и мишки.Toxicol Pathol.40: 14S-86S. 2012. 

6 Hard GC и Seely JC. Хистологично изследване на диагностично предизвикателни профили на тубули при напреднала хронична прогресивна нефропатия (CPN) на плъх Fischer.Toxicol Pathol.34: 941-948. 2006. 

7 Твърд GC,Johnson KJ и Cohen SM. Сравнение на хронична прогресивна нефропатия при плъхове (CPN) с бъбречно заболяване при хора – последици за оценката на риска при хора.Crit Rev Toxicol.39: 332-346. 2009. 

8. Hard GC и Seely JC. Препоръки за тълкуване на пролиферативни лезии на бъбречните тубули, възникващи в бъбреците на плъхове с напреднала хронична прогресивна нефропатия.Toxicol Pathol.33:641-649. 2005. 

9. Hard GC, Seely JC, Kissling GE и Betz LJ. Спонтанна поява на отличителен фенотип на бъбречните тубули при проучвания за канцерогенност при плъхове, проведени от Националната токсикологична програма.Toxicol Pathol.36: 388-396. 2008. 

10. Kudo K, Hoshiya T, Nakazawa T, Saito T, Shimoyama N, Suzuki I, Tamura K и Seely JC. Спонтанни бъбречни тумори, за които се подозира, че са фамилни при плъхове Sprague-Dawley.J Toxicol Pathol.25: 277-280. 2012. 

11. Hard GC, Long PH, Crissman JW, Everitt JI, Yano BL и Bertram TA. Атипична тубулна хиперплазия и тумори на бъбречните тубули при конвенционални плъхове на 90-дневни проучвания.Toxicol Pathol.22: 489-496. 1994.