Бъбречна трансплантация: Посттрансплантационна имуносупресия

Контакт: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 Имейл:audrey.hu@wecistanche.com

ЧАСТ Ⅱ: Захарен диабет след трансплантация и избор на имуносупресия при по-възрастни и затлъстели реципиенти на бъбрек

David A & Axelrod, et al.

Обосновка и цел: След трансплантациязахарен диабет (ЗД) следтрансплантация на бъбрекувеличава заболеваемостта и смъртността, особено при по-възрастни и затлъстели реципиенти. Имахме за цел да проучим въздействието наимуносупресияизбор на риска отпосттрансплантацияDM както сред по-възрастните, така и сред затлъстелитетрансплантация на бъбрекполучатели.

Уча дизайн:Ретроспективно проучване на база данни. Обстановка и участници: Реципиенти само с трансплантация на бъбрек на възраст над или равна на 18 години от 2005 г. до 2016 г. в Съединените щати от записите на системата за бъбречни данни на САЩ, които интегрират записите на Мрежата за осигуряване и трансплантация на органи/Обединената мрежа за споделяне на органи с искове за фактуриране на Medicare . Експозиции: Различниимуносупресиярежими през първите 3 месеца след трансплантацията.

Резултати: Development of DM >3 месеца до -1 година след трансплантацията.

Аналитичен подход:Използвахме многопроменлива регресия на Кокс, за да сравним честотата напосттрансплантацияDM отимуносупресиярежим с референтния режим на тиреоглобулин (TMG) или алемтузумаб (ALEM) с такролимус плюс микофенолова киселина плюс преднизон, използвайки претегляне на обратната склонност.

Резултати:12,7 процента оттрансплантация на бъбрекразработени получателипосттрансплантацияЗД с по-висока честота при по-възрастните (255 години спрямо<55 years:16.7%="" vs="" 10.1%)and="" obese="" (body="" mass="" index="" [bml]≥30="" kg/m²="" vs=""><30 kg/m∶17.1%="" vs="" 10.9%）pa-tients.="" the="" incidence="" of="">посттрансплантацияDM е по-нисък при избягване на стероиди [TMG/ALEM плюс без преднизон (8,4 процента) и IL2rAb плюс без преднизон (9,7 процента)], отколкото TMG/ALEM с тройна терапия (13,1 процента). След корекция за характеристиките на донора и реципиента, TMG/ALEM с избягване на стероиди беше от полза за всички групи [възраст < 55="" години:="" коригиран="" hr="" (ahr),="" 0.63="" (95="" процента="" доверителен="" интервал="" [cl],="" 0.54-0.72)="" ;="" възраст="" по-голяма="" или="" равна="" на="" 55="" години:="" ahr,="" 0.69="" (95="" процента="" cl="" 0.60-0.79;=""><30 kg/m²∶ahr,0.69="" (95%cl,="" 0.60-0.78）;="" bmi≥="" 30="" kg/m²∶="" ahr,0.67="" (95%cl,="" 0.57-0.79)].="" however,="" il2rab="" with="" steroid="" avoidance="" was="" beneficial="" only="" for="" older="" patients="" (ahr,="" 0.76;="" 95%="" cl,="" 0.58-0.99)="" and="" for="" those="" with=""><30 kg/m²（ahr,="" 0.63;95%="" cl,="">

Ограничения:Ретроспективно проучване и липса на данни заимуносупресиянива.

Изводи:Благоприятното въздействие на избягването на стероиди с помощта на такролимус върхупосттрансплантацияDM изглежда се различава според възрастта на пациента и режима на индукция.

cistanche полза: подхранва бъбреците и лекува бъбрецитезаболяване

НАТИСНЕТЕ ТУК ЗА ЧАСТ Ⅰ

РЕЗУЛТАТИ

Клинични характеристики

Сред 193 984трансплантация на бъбрекреципиенти през периода на проучването, 40,108 са имали застраховка Medicare при трансплантация и не са имали диабет преди трансплантация. В сравнение с общата популация на трансплантирани, проучваната проба от ползите от Medicare без диабет се различава по възраст, раса, статус на заетост, ИТМ и причина за краен стадий на бъбречно заболяване (Таблица 1), в съответствие с предишни доклади. Сред извадката 38,0 процента от получателите са на възраст над или равна на 55 години, 58,8 процента са мъже, 30,2 процента са афроамериканци, а 27,5 процента имат ИТМ по-голям или равен на 30 kg/m2. TMG/ALEM плюс тройната терапия е най-честатаимуносупресиярежим (47,2 процента), последван от TMG/ALEM плюс без преднизон (20.0 процента), IL2rAb плюс тройна терапия (16,0 процента), базирани на CsA режими (5,6 процента) и mTORi базирани на режими (5,7%). IL2rAb плюс без преднизон (2,2 процента) и такролимус или такролимус плюс преднизон с някаква индукция (3,3 процента) не се използват често. Разпределението на клиничните характеристики натрансплантация на бъбрекполучателите са различниимуносупресиярежими (Таблица 1).

Честота и риск от посттрансплантационен ЗД

Сред различниИмуносупресияRegimens: Older Versus Younger The incidence of DM >3 месеца до -1 година след трансплантацията е значително по-висока сред по-възрастните в извадката (възраст над или равна на 55 години, 16,7 процента спрямо<55 years,="" 10.1%;="" p="" <="" 0.001).="" among="" older="" patients,="" the="" incidence="" of="">посттрансплантацияЗД в рамките на 12 месеца варира повече от 23-кратно в режимите, от 11,6 процента сред пациентите на TMG/ALEM плюс без преднизон до 26,3 процента сред пациентите на режими, базирани на mTORi (Фигура 1A). Сред по-младите пациенти честотата напосттрансплантацияDM варира от 6,1 процента (IL2rAb плюс без преднизон) до 20,2 процента (mTORi).

След коригиране за потенциални объркващи разлики, дължащи се на клинични характеристики, рисковете отпосттрансплантацияDM остава значително различен в режимите (Фигура 2A). Сред по-възрастните реципиенти рискът отпосттрансплантацияDM е намален при тези, лекувани с TMG/ALEM плюс без преднизон [коригиран коефициент на риск (aHR), {{0}}.69; 95 процента CI, 0.60-0.79] или с IL2rAb плюс без преднизон (aHR, 0.76; 95 процента CI, 0.58-0.99), като има предвид, че рисковете са по-високи при mTORi-базирана терапия и CsA-базирани режими, отколкото при TMG/ALEM плюс тройна терапия. Въздействието на mTORiимуносупресияна риска отпосттрансплантацияDM варира според възрастта [възраст По-голяма или равна на 55 години: aHR, 1,69 (95 процента CI, 1.46- 1.96); възраст < 55="" години:="" ahr,="" 1,24="" (95="" процента="" ci,="" 1.03-1.49);="" взаимодействие="" по="" възраст="" p="0.002]." сред="" по-младите="" пациенти="" само="" tmg/alem="" плюс="" липса="" на="" преднизон="" се="" свързва="" с="" по-нисък="" риск="">посттрансплантацияDM (aHR, {{0}}.63; 95 процента CI, 0.54- 0.72). Няма статистически значима полза от IL2rAb плюс режим на преднизон при по-млади пациенти.

Фигура 1.Differential incidences of DM >3 месеца до -1 година след трансплантацията средтрансплантация на бъбрекпациенти споредимуносупресиярежим, базиран на (A) възраст при трансплантация и (B) BMI при трансплантация. Тройната терапия се състои от Tac плюс MPA/AZA плюс Pred. Съкращения: ALEM, алемтузумаб; AZA, азатиоприн; ИТМ, индекс на телесна маса; CsA, циклоспорин А; ЗД, захарен диабет; IL2rAb, интерлевкин-2 рецепторно антитяло; ISx,имуносупресия; MPA, микофенолова киселина; mTORi, бозайников мишена на рапамицин инхибитор; Пред, преднизон; Tac, такролимус; TMG, тиреоглобулин.

Ефект на затлъстяването върху рисковете от посттрансплантационен DM сред различните режими на имуносупресия

Пациентите със затлъстяване са имали значително по-висок риск отпосттрансплантацияDM, независимо отимуносупресия regimen (BMI < 30 kg/m2: 10.9%, BMI ≥ 30 kg/m2: 17.1%; P < 0.0001). Obese patients treated with mTORi-based regimens had the highest incidence of DM >3 месеца до - 1-година след трансплантация (32,4 процента), докато пациентите без затлъстяване на такролимус или такролимус плюс преднизон са имали най-ниската (7,1 процента; Фигура 1B). Използването на TMG/ALEM плюс без преднизон намалява риска отпосттрансплантацияЗД при пациенти с ИТМ по-голям или равен на 30 kg/m2 до 11,5 процента, докато 16,0 процента от пациентите на IL2rAb плюс без преднизон са развилипосттрансплантацияDM.

След корекция за объркване, избягването на стероиди с TMG/ALEM индукция намалява риска отпосттрансплантацияЗД при пациенти със затлъстяване (aHR, {{0}}.67; 95 процента CI, 0.57-0.76; Фиг. 2B). Обратно, избягването на стероиди с индукция на IL2rAb доведе до риск от посттрансплантационен ЗД, еквивалентен на този при пациенти със затлъстяване, лекувани с тройна терапия (aHR, 0.99; 95 процента CI, 0.66-1.49). Рискът отпосттрансплантацияDM с терапия, базирана на mTORi, е значително по-висока от тази на тройната терапия (aHR, 1,40; 95 процента CI, 1.12-1.75). Сред пациентите без затлъстяване и двата режима за избягване на стероиди са свързани с по-ниски нива напосттрансплантацияDM [TMG/ALEM плюс без преднизон: aHR, {{0}}.69 (95 процента CI, 0.60-0.78); IL2rAb: aHR, 0.63 (95 процента CI, 0.46-0.87)], докато употребата на mTORi повишава риска (aHR, 1,22; 95 процента CI, 1.04-1 .44).

Фигура 2. Adjusted risks of DM >3 месеца до -1 години след трансплантация сред пациенти, лекувани с различниимуносупресиярежими, базирани на (A) възраст при трансплантация и (B) BMI при трансплантация. Тройната терапия се състои от Tac плюс микофенолова киселина/азатиоприн плюс Pred. Съкращения: AHR, коригирано съотношение на опасност; ALEM, алемтузумаб; ИТМ, индекс на телесна маса; CsA, циклоспорин А; CI, доверителен интервал; ЗД, захарен диабет; IL2rAb, интерлевкин-2 рецепторно антитяло; ISx,имуносупресия; mTORi, бозайников мишена на рапамицин инхибитор; Пред, преднизон; Tac, такролимус; TMG, тиреоглобулин.

ДИСКУСИЯ

Това изследване на голяма, съвременна извадка оттрансплантация на бъбрекпациенти потвърждава цялостната полза от щадящите кортикостероиди схеми сред пациентите с риск отпосттрансплантацияЗД, включително пациенти, които са по-възрастни или които имат по-висок ИТМ, след коригиране за коморбидни състояния (напр. хепатит С) и характеристики на пациента (напр. раса/етническа принадлежност). Въпреки че настоящите публикувани препоръки предполагат товаимуносупресиярежимите трябва да бъдат избрани така, че да осигурят "най-добрите имунологични резултати" за пациентите, независимо отпосттрансплантацияРиск от DM, тази препоръка не отчита разликите втрансплантация на бъбрекрисковете и ползите за получателите.5,44 Предишни проучвания, които оценяват рисковете отпосттрансплантацияDM средтрансплантация на бъбрекполучатели с различниимуносупресиясхемите не са актуализирани с текущата поддържаща терапия на базата на такролимус и ефективна индукция.

По-възрастните пациенти (възраст над или равна на 55 години) са изложени на повишен риск отпосттрансплантацияЗД и изглежда се управляват оптимално с режим без стероиди, когато са придружени от подходяща индукция (или TMG/ALEM, или IL-2rAb). По-възрастните популации на пациенти с трансплантация са изложени на по-голям риск от неинфекциозни усложнения и е по-малко вероятно да получат отхвърляне след трансплантация в резултат на имуносеценция.22-26,37,39-43,50 Последните данни от анализ на регистър на трансплантациите показват предполага потенциални ползи за оцеляване на пациентите и присадката от по-ниска интензивностимуносупресиясхеми (напр. щадящи стероиди схеми) за по-възрастнитрансплантация на бъбрек50 Обратно, по-младите и пациенти със затлъстяване извличат полза от режимите за избягване на стероиди, но само ако компенсиращият риск от отхвърляне е смекчен от терапия за изчерпване на Т-клетките (TMG/ALEM).

Има противоречиви данни за дългосрочните ползи от спирането на стероидите в сравнение с дългосрочното лечение с ниски дози кортикостероиди върху риска отпосттрансплантацияDM.41,42 Въпреки че спирането на 10 mg преднизон дневно е свързано с по-ниска инсулинова резистентност, има по-малко сигурност относно ползата от елиминирането му притрансплантация на бъбрекреципиенти, получаващи по-ниски дози преднизон, като 5 mg дневно.58,59 Предишен доклад предполага, че инсулиновата чувствителност се подобрява чрез намаляване на дозата на преднизон от 10 mg/ден до 5 mg/ден, но няма допълнително подобрение при оттегляне от доза 5-mg.59 Клиничните данни за ползата от протоколите за избягване на стероиди се развиха, тъй като поддържащите режими се изместиха от CsA към такролимус. В проучването HARMONY, сравняващо режимите на индукция при пациенти, които всички са получавали такролимус плюс микофенолова киселина, бързото спиране на кортикостероидите е свързано с по-ниска честота напосттрансплантацияDM, без да се увеличава рискът от отхвърляне.60 Има ограничени данни в предишни проучвания за ефектите от избягване/оттегляне на стероиди сред по-възрастни и затлъстели реципиенти.41,42,61-64 Скорошно проучване на Научния регистър на реципиентите на трансплантирани (SRTR) от 44 635 първитрансплантация на бъбрекt реципиенти с ИТМ по-голям или равен на 30 kg/m2 също показаха, че реципиентите с поддръжка без преднизонимуносупресияса имали значително по-добри резултати, включително преживяемост на пациента и присадката, в сравнение с реципиентите на поддържащо лечениеимуносупресияс преднизон.65 В това проучване продължаването на какъвто и да е режим на преднизон е свързано с по-високи нива напосттрансплантацияЗД както при пациенти с нисък, така и при висок риск.

Известно е, че CNI увеличават риска от хипергликемия, тъй като нарушават инсулиновата чувствителност, намаляват освобождаването на инсулин и директно увреждат панкреасните островни клетки.22-26,66 Следователно минимизирането или избягването на CNI като стратегия за намаляване на риска напосттрансплантацияDM е оценен.67 DIRECT рандомизирано контролирано проучване потвърди повишената диабетогенност на такролимус в сравнение с CsA сред реципиентите натрансплантация на бъбрек.68,69 Въпреки това, това проучване използва минимални нива на такролимус, които са много по-високи от използваните в настоящата практика. Възстановяване на диабета след замяна на такролимус с CsA втрансплантация на бъбрекпациенти спосттрансплантацияСъобщава се за DM.70 По този начин е предложено превръщане от такролимус в CsA за подобряване на метаболизма на глюкозата при реципиенти на трансплантант.71 Въпреки това, такролимус е по-добър в предотвратяването на остро отхвърляне и се съобщава за увеличени епизоди на отхвърляне след преминаване от такролимус в CsA , което вероятно води до възобновяване на хроничната стероидна терапия.40,72 Настоящото проучване не потвърждава намаляване на риска отпосттрансплантацияDM в режими, базирани на de novo CsA, в сравнение с режими, базирани на такролимус с избягване на стероиди. Възможно е диабетогенният ефект на такролимус да е дозозависим и най-ниските нива на такролимус, използвани в клиничната практика при по-възрастни реципиенти, да не са толкова високи, колкото при по-младите реципиенти, което обяснява защо сравнимият риск отпосттрансплантацияDM се наблюдава в сравнение с базираните на CsA режими в тази популация.73 Алтернативно, рядкото използване на CsA може да ограничи статистическата мощност в този анализ на подгрупите. Освен това, диабетогенните ефекти на такролимус вероятно се влошават от едновременната употреба на стероиди. По този начин, в сравнение с такролимус и CsA в тройни терапевтични режими, няма значителна полза за нито един от двата CNI. При липса на стероиди превъзходната защита на такролимус срещу отхвърляне може да намали честотата напосттрансплантацияDM чрез ограничаване на употребата на високи дози стероиди за отхвърляне. Важно е да се отбележи, че като се има предвид сравнително необичайната употреба на CsA на национално ниво, режимът на CsA в нашето проучване включва както пациенти с щадящи стероиди, така и пациенти с тройна терапия. Въпреки това, като се имат предвид високите нива на отхвърляне при пациенти с CsA без преднизон, рутинното запазване на преднизон е малко вероятно да се използва често; следователно включването на агрегирани пациенти с CsA е подходящо.

Използването на режими, базирани на de novo mTORi, като цяло е доказано, че е по-лошо от поддържащото лечение с такролимус, предвид повишения риск от отхвърляне. Предишни изследвания на данните от системата за бъбречни данни на САЩ също показват, че употребата на сиролимус е свързана с повишен риск отпосттрансплантацияЗД, вероятно поради въздействието на дългосрочната употреба на преднизон в тази популация.39 Честотата напосттрансплантацияDM е по-висок при сиролимус (или в комбинация с микофенолат мофетил или CNIs), отколкото при CNI и микофенолат мофетил самостоятелно.39 Обратно, в проучването Symphony, което използва по-ниски целеви нива на сиролимус (3 и 7 ng/mL), реципиентите на mTORi развиватпосттрансплантацияЗД със степен на заболеваемост между тези на пациентите на CsA и такролимус.40 В допълнение, както намаляването на чувствителността към инсулин, така и отслабеният компенсаторен инсулинов отговор остават, когато реципиентите преминават от CsA или такролимус към сиролимус, което предполага, че употребата на mTORi режимите сами по себе си не са достатъчни, за да обърнат хипометаболизма на реципиентите на трансплантант.74 Средтрансплантация на бъбрекпациенти, нашето проучване също установи, че режимът, базиран на mTORi, не осигурява ползи срещу риска от ЗД след трансплантация. Като се има предвид, че ретроспективни проучвания идентифицират асоциации на базирани на mTORi схеми с повишен риск от смъртност, особено при по-възрастнитетрансплантация на бъбрекреципиентите, използването на тези режими за избягване на такролимус не изглежда от полза.50,75

Това базирано на регистър проучване има ограничения. Първо, въз основа на естеството на базата данни, данните заимуносупресиянива, включително най-ниските нива на CNIs и/или mTORi, и други лабораторни данни не са налични. Данните показват, че ефектите на такролимус върху риска отпосттрансплантацияDM са зависими от дозата и са изразени при реципиенти с анамнеза за хипертриглицеридемия и инсулинова резистентност.73,76 Второ, изборът наимуносупресиярежимът може да е бил повлиян от неуловени рискови фактори в базата данни, като предишни епизоди на отхвърляне; характеристики на донора; непоносимост към стандартни лекарства, включително хематологични аномалии; анамнеза за злокачествено заболяване; или невъзможността да си позволите тези лекарства. Реципиентите с висок риск от посттрансплантационен DM може да са преминали на CsA превантивно, изкуствено увеличавайки риска от посттрансплантационен DM в тази група. И накрая, честотата напосттрансплантацияDM в нашето проучване беше 12,7 процента през първата година, което е малко по-ниско в сравнение с предишни доклади, базирани на прегледи на клинични записи.7-9 Оралният тест за глюкозен толеранс е предпочитаният тест за диагностициранепосттрансплантацияDM, но резултатите от този тест не са налични в искове на Medicare или данни от OPTN.44 Възможно епосттрансплантацияDM е бил недостатъчно докладван, когато е установен от диагностичните кодове на Medicare, но няма причина да се смята, че недостатъчното докладване се различава симуносупресиярежим. Следователно изводите, представени в тази статия, трябва да са валидни и се основават на изследване на една от най-големите проби от по-възрастни реципиенти на трансплантация, изследвани за този резултат до момента.

В обобщение, сред застрахованите в Medicareтрансплантация на бъбрекреципиенти, без стероидиимуносупресиясе свързва с по-нисък риск отпосттрансплантацияDM. Тази полза е потвърдена за пациенти с висок риск (възрастни хора; ИТМ по-голям или равен на 30 kg/m2); значението на съпътстващото изчерпване на клетките обаче е различно. Тези данни подкрепят разглеждането на риска от неимунни усложнения заедно с риска от отхвърляне при избораимуносупресиярежими втрансплантация на бъбрекреципиенти, за да се сведе до минимум заболеваемостта на пациентите отимуносупресия- свързани странични ефекти.

ПРЕПРАТКИ

1. Jenssen T, Hartmann A. Захарен диабет след трансплантация при пациенти с трансплантирани солидни органи. Nat Rev Endocrinol. 2019;15(3):172-188.

2. Hecking M, Sharif A, Eller K, Jenssen T. Управление на диабет след трансплантация:имуносупресия, ранна превенция и нови антидиабетни средства. Transpl Int. 2021;34(1):27-48.

3. Shivaswamy V, Boerner B, Larsen J. Захарен диабет след трансплантация: причини, лечение и въздействие върху резултатите. Endocr Rev. 2016;37(1):37-61

4. Sharif A, Cohney S. Диабет след трансплантация - най-новото. Lancet Diabetes Endocrinol. 2016; 4 (4): 337-349.

5. Sharif A, Hecking M, de Vries AP, et al. Сборник от международна консенсусна среща напосттрансплантациязахарен диабет: препоръки и бъдещи насоки. Am J трансплантация. 2014;14(9):1992-2000.

6. Porrini EL, Díaz JM, Moreso F, et al. Клинична еволюция напосттрансплантациязахарен диабет. Трансплантация на Nephrol Dial. 2016;31(3):495-505.

7. Valderhaug TG, Hjelmesæth J, Hartmann A, et al. Връзката на ранните нива на глюкоза след трансплантация с дългосрочната смъртност. Диабетология. 2011; 54 (6): 1341-1349.

8. Cosio FG, Kudva Y, van der Velde M, et al. Новопоявилата се хипергликемия и диабетът са свързани с повишен сърдечно-съдов риск следтрансплантация на бъбрек. Kidney Int. 2005;67(6):2415-2421.

9. Eide IA, Halden TA, Hartmann A, et al. Риск от смъртност при захарен диабет след трансплантация въз основа на диагностични критерии за глюкоза и HbA1c. Transpl Int. 2016; 29 (5): 568-578.

10. Seoane-Pillado MT, Pita-Fernandez S, Valdes-Canedo F, et al. ~ Честота на сърдечно-съдови инциденти и свързани рискови фактори притрансплантация на бъбрекпациенти: конкурентен анализ на оцеляването на рисковете. BMC сърдечно-съдово разстройство. 2017; 17 (1): 72.

11. Porrini E, Díaz JM, Moreso F, et al. Предиабетът е рисков фактор за сърдечно-съдови заболявания след бъбречна трансплантация. Kidney Int. 2019;96(6):1374-1380.

12. Cosio FG, Pesavento TE, Kim S, Osei K, Henry M, Ferguson RM. Преживяемост на пациентите след бъбречна трансплантация: IV. Влияние на диабета след трансплантация. Kidney Int. 2002;62(4): 1440-1446.

13. Dienemann T, Fujii N, Li Y, et al. Дългосрочна преживяемост на пациентите и преживяемост на бъбречен алографт при захарен диабет след трансплантация: едноцентрово ретроспективно проучване. Transpl Int. 2016; 29 (9): 1017-1028.

14. Kasiske BL, Snyder JJ, Gilbertson D, Matas AJ. Захарен диабет следтрансплантация на бъбрекв САЩ. Am J трансплантация. 2003;3(2):178-185.

15. Wauters RP, Cosio FG, Suarez Fernandez ML, Kudva Y, Shah P, Torres VE. Сърдечно-съдови последици от нововъзникнала хипергликемия следтрансплантация на бъбрек. Трансплантация. 2012;94(4):377-382.