Светлоизлъчващи агенти за неинвазивна оценка на бъбречната функция, част II

за повече информация:ali.ma@wecistanche.com

Щракнете тук за част I от тази статия

Jiaguo Huang и др

4. Неорганични риали за идентифициране на различни видове oNanomatef нефропатии и диференциране на етапите на бъбречна дисфункция

Многобройни агенти на базата на наночастици (NP) са били използвани за биологични и биомедицински приложения. Разнообразните изследвания и приложения на NPs предоставиха нови стратегии за мониторингбъбрекфункцияи болест. Тук ние описваме както небъбречно изчистими, така и бъбречно изчистими NPs за идентифициранебъбрекзаболяванеи мониторингбъбрекфункция, и по-специално, ние обобщаваме стратегиите, използвани за проектиране на изчистими от бъбреците NPs и нарастващото поле на изчистими от бъбреците NPs за диагностициране на различнибъбрекзаболявания.

cistanche за подобряванебъбрекфункция

Щракнете върху стеблото на Cistanche за функцията на бъбреците

4.1. Небъбречно изчистими NP за неинвазивна идентификация на бъбречно заболяване

Разграничаване набъбрекзаболяванеотдавна е предизвикателство и в момента често разчита на бъбречна биопсия. Този метод обаче е инвазивен и има потенциален риск от усложнения.[41] Активността на макрофагите се проявява често при нефрит, отхвърляне на бъбречен трансплантант и бъбречна обструкция, но обикновено липсва при нормални бъбреци [42,43] Hauger et al. са използвали ултрамалък суперпарамагнитен железен оксид (USPIO), комбиниран с ЯМР, за да определят дали активността на макрофагите може да бъде изобразена и локализирана в отделенията на бъбреците въз основа на вида на заболяването.[44] В това изследване е установен модел на нефротоксичен нефрит, индуциран чрез интравенозно инжектиране на серум от гломерулна базална мембрана на овчи антиплъхове и модел на обструктивна нефропатия. USPIO, покрит с декстран, се инжектира в тези два експериментални модела на плъх. В модела на нефротоксичен нефрит, значително намаляване на интензитета на ЯМР сигнала се наблюдава само в кората, в която са локализирани гломерулните лезии 24 часа след инжектирането на USPIO. В модела на обструктивна нефропатия, намаляване на интензитета на ЯМР сигнала се намира във всички бъбречни отделения в отговор на дифузни интерстициални лезии. Намаляването на интензитета на ЯМР сигнала се дължи на поемането на USPIO или от макрофаги, или от мезангиални клетки. Освен това, намаленият интензитет на сигнала е свързан със степента на протеинурия в модела на тенефрит, което предполага, че USPIO-усилен MRI може да помогне за идентифициране и диференциране на различни видове нефропатии [44]. Вдъхновени от това проучване, Jo et al. са изследвали дали USPIO-усиленият MRI може също да открие възпаление при исхемична остра бъбречна недостатъчност.[45] Интензитетът на сигнала във външната медула намалява след 24 и 48 часа исхемия, докато не се открива при нормални животни. USPIO се намира в лизозомите на макрофагите. Важно е, че промяната в интензитета на ЯМР сигнала във външната медула корелира със серумния креатинин. Инжектирането на USPIO не променя бъбречната функция както при нормални, така и при исхемични животни.

Табата и др. са проектирали флуоресцентни силициеви наночастици (SiNPs) за изобразяване на възпаление в модел на мишка с остър интерстициален нефрит и едностранна обструкция на уретера (UUO). Установено е, че едностранната бъбречна обструкция причинява увеличаване на колагеновата фиброзна тъкан в бъбречния интерстициум след 6 дни от време на нараняване.[46] Тази промяна може да бъде визуализирана с помощта на флуоресцентни анти-CD11bSiNPs (CD11b се експресира на повърхността на миши макрофаги).[47] След интравенозно инжектиране на флуоресцентни анти-CD11b ориентирани имобилизирани SiNPs в миши модел с остър интерстициален нефрит и UUO, флуоресцентните анти-CD11-ориентирани имобилизирани SiNPs се натрупват в по-голяма степен в единбъбрекна UUO модела, отколкото при нормалните и невъзпалени бъбреци. Тези открития са в съответствие с хистологичните резултати, че флуоресцентните анти-CD11b ориентирани имобилизирани SiNPs са свързани с инфилтрацията на макрофаги в мястото на възпалението.[47] Въпреки че тези NPs са налични за идентифициране на различни видове нефропатии, тяхната неизчистваща се от бъбреците характеристика може да причини дълготрайно задържане в органите на ретикулоендотелната система (RES) и може да предизвика потенциална токсичност.

4.2. Бъбречно очистващи се NP за неинвазивно диференциране на етапите на бъбречна дисфункция

4.2.1. Стратегии за проектиране на бъбречно изчистени NP

FDA изисква диагностичните агенти, инжектирани в човешкото тяло, да бъдат напълно екскретирани в рамките на разумен период от време.[48] Въпреки че базираните на NP агенти показват обещаващи биомедицински изображения и диагностични характеристики, токсичността, предизвикана от тяхното неспецифично натрупване in vivo в органите на RES, остава основната пречка за клиничния превод. За да се избегне дългосрочна токсичност и неспецифично натрупване, бяха положени усилия за ускоряване на елиминирането на NPs. Като цяло, бъбречната екскреция е желан път за елиминиране на NP, тъй като контрастните вещества могат бързо да бъдат елиминирани. Бъбречната екскреция разчита на гломерулна филтрация в бъбреците.[16] Въпреки това, дали дадена наночастица може да бъде изчистена през бъбреците, силно зависи от нейния размер, заряд и форма.[49] Както е показано на Фигура 6, гломерулната капилярна стена включва главно ендотел с фенестрация (70–90 nm), гломерулна базална мембрана (2–8 nm) и епител с филтриращ процеп, вграден в подоцитни разширения (4–11 nm). Благодарение на комбинираните ефекти на всеки слой от гломерулната капилярна стена, прагът на филтрационния размер на гломерулната капилярна стена обикновено е хидродинамичен диаметър (HD) от 6–8 nm [16] и по този начин,бъбрекекскрецията е изключително възможна за субстанции, които са с ултрамалки размери.

През 2006 г. бъбречната екскреция на неорганични материали е наблюдавана за първи път от Kostarelos et al. в едностенни въглеродни нанотръби (SWCNT). В тази работа, водоразтворимите SWCNTs са функционализирани с хелатиращата DTPA част и са белязани в рамките на диум (111In) за изобразяване.[50] Въпреки че тези функционализирани SWCNT имат среден диаметър от 1 nm и средна дължина от 300–1000 nm, те не се задържат в нито един от органите на RES и бързо се изчистват от системното кръвообращение презбъбрекпът на екскреция.[50] Чой и др. съобщават за пионерска работа върху изчистваеми от бъбреците квантови точки (QD) през 2007 г. Серия от малки КТ (Фигура 7 a), включващи ядро ​​от CdSe/ZnS обвивка и покрити с различно заредени части на повърхността, включително анионни (напр. дихидролипоева киселина), катионни (напр. цистеамин), цвитерионни (напр. цистеин) и неутрални малки молекули (напр. PEG, свързан с дихидролипоева киселина), са синтезирани. Това е първото проучване, съобщаващо, че КТ с HD по-малко от 5,5 nm и цвитерионен повърхностен заряд могат да бъдат изчистени през бъбреците [48]. След тези първи два забележителни доклада беше подготвено все по-голямо количество NPS, които могат да се очистват от бъбреците (Таблица 2), включително SiNPs, [51] carbondots, [52] NPs от железен оксид, [53] нанопластини от паладий, [54] медни наночастици (CuNPs), [55] и златни наночастици (AuNPs). [56] Възстановяването в урината на тези инжектирани неорганични NPs, които могат да бъдат очиствани от бъбреците, със стойности, по-високи от 50 процента, се наблюдава за 24 часа; тази стойност е сравнима с ефективността на бъбречния клирънс на някои малки молекулни сонди, използвани в клиниката.Бъбрекнатрупването на тези бъбречно изчистими неорганични NPS обикновено е под 12 процента от ID на грам тъкан 24 часа след инжектирането, което е сравнимо или дори по-малко от това на небъбречно изчистими NPs в диапазона от 0.7 до 22 процента от ID на грам тъкан при 48 часа след инжектиране.[57] Освен това е разработено ново поколение SWCNTs (Фигура 7 b) и тези SWCNTs са функционализирани с две флуоресцентни багрила (т.е. Alexa Fluor 488 и AlexaFluor 680) и хелати с метални йони (1,4,7,{{16} }тетраазациклододна тръстика-1,4,7,10-тетраоцетна киселина, DOTA), радиомаркирана с 86Y съответно за флуоресцентна и позитронно-емисионна томография. Тези SWCNTs се изчистват бързо през бъбреците чрез гломерулна филтрация и 65 процента от SWCNTs се наблюдават в урината. Важно е, че конкурентното инхибиране на OAT, OCT и мегалин-транспортните системи в тубулите не засяга клирънса на конструкта, който управлява извън тубулната активна секреция или реабсорбция от тези транспортери като компоненти на бъбречната екскреция.[58] Тези неорганични наноматериали с ефективна бъбречна екскреция споделят някои важни характеристики и стратегии за проектиране на бъбречно изчистени NP.

1) Размер: Размерът на прага на филтрация на гломерулната капилярна стена обикновено е 6–8 nm; следователно намаляването на размера на NPS е основна стратегия за повишаване на ефективността на бъбречния им клирънс. С помощта на неорганичната синтетична химия могат лесно да бъдат получени повечето неорганични наночастици с размер на ядрото под 6 nm.

2) Форма: Ефективното бъбречно изчистване на SWCNT включва оформящ ефект. Въпреки че молекулните тегла (300–500 kDa) и средните дължини (300–1000 nm) на SWCNT са много по-големи от границата на молекулното тегло (50 kDa) и прага на филтрация (6–8 nm) за гломерулна филтрация, тези SWNTs все още могат ефективно преминава през бъбреците в урината. Това явление може да се обясни с индуцирана от потока ориентация, която кара дългата ос на SWNT да сочи към празнината на гломерулните капилярни пори [57]. Като цяло, ренално очистващите се НЧ имат сферична форма и сферичните НЧ с диаметър, по-малък отбъбрекпрагът на филтриране може лесно да се изчисти в урина.

3) Повърхностна химия: NPS с ултрамалки HD се очаква да се изчистят през бъбреците. Въпреки това, много ултрамалки NP са все още небъбречни изчистими и се натрупват в органите на RES. Например, слабо възстановяване в урината със стойност от само 9 процента от ID е определено за AuNPs, покрити с бис(р-сулфонатофенил)фенил фосфин, докато повече от 50 процента от ID на тези AuNPs се откриват в черния дроб 24 часа след инжектирането. Освен това, Choi et al. също са показали, че КТ, покрити с анионна дихидролипоева киселина или катионен цистеамин, имат малка HD (4 nm) и не могат да бъдат изчистени през бъбреците и се задържат главно в черния дроб, белите дробове и далака [48]. Силното натрупване на ултрамалки NPs в органите на RES се дължи на адсорбцията на протеини, тъй като в резултат на високата повърхностна енергия и заредените лиганди върху NPs, почти хиляди различни видове плазмени протеини в кръвта могат да взаимодействат с повърхностите на частиците, ако НЧ се разпределят в кръвта.[59] Адсорбцията на тези протеини може да доведе до забележително повишаване на техния HD и поглъщането им в органите на RES от макрофагите [60,61] За да се сведе до минимум свързването на серумния протеин, цвитерионни лиганди (напр. цистеин) и неутрални лиганди (напр. PEG) са използвани за модифицират повърхностите на NP. Повече от 50 процента от ID на КТ, покрити с цвитерйонния цистеиниганд (HD: 4,9 nm), могат ефективно да бъдат изчистени в теурина и по-малко от 5 процента от ID се наблюдават в черния дроб.[48] За разлика от цвитерйонните лиганди със заредени характеристики и ниско молекулно тегло, PEG е макромолекула с ниска плътност на заряда; по този начин неорганичните NPs, покрити с PEG лиганди, обикновено имат много по-дебели слоеве на кърмата, отколкото NPs, покрити с цвитерйонни лиганди, което често води до HD, който е по-голям отбъбрекпраг на филтриране. Въпреки това, изследванията разкриха, че неорганичните NPs, покрити с къси PEG вериги, могат да се изчистят през бъбреците с висока ефективност на изчистване. Например, Choi et al. са открили, че само КТ, покрити с DHLA–PEG-4 (DHLA: дихидролипоева киселина), могат да бъдат изчистени от бъбреците, и нито по-дълги (DHLA–PEG-8, -14, -22 ), нито по-къси PEG вериги (DHLA-PEG 2) са желателни, за да направят КТ бъбречно изчистими (Фигура 7 c). [62] Освен това са разработени други неорганични бъбречно изчистими NP, покрити с PEG с ниско молекулно тегло (500–2000 Da). , като PEG500-покрити SiNPs, PEG1000-покрити AuNPs (Фигура 8),[63] и PEG1500-покрити въглеродни точки.[52]Тези резултати показват, че финият контрол на ПЕГ веригата с оптимизирана дължина е от решаващо значение за разработването на ПЕГилирани НП, които могат да се изчистят от бъбреците.

Цистанче забъбрекфункция

4.2.2. Бъбречно изчистими NP за неинвазивно стадиране на бъбречна дисфункция

Въпреки че QD, покрити с цвитерион-цистеин, могат бързо да се изчистят в урината (75 процента от ID на 4-ия час след инжектирането), бъбречният клирънс на покрити с цистеин AuNPs не се подобрява и (220:60) nm агрегати във фосфатно буфериран физиологичен разтвор и се наблюдава натрупване на покрити с цистеин AuNP в органите на RES.[56] За да се разработят изчистими от бъбреците AuNPs, са положени големи усилия от Zheng et al. чрез използване на цвитерионглутатион (GSH, трипептид, който е изобилен в цитоплазмата и проявява нисък афинитет към плазмения протеин [66]), за да модифицира повърхностите на частиците и да минимизира адсорбцията на серумния протеин [36,56, 63,67–69] получените покрити с GSH AuNPs (GS AuNPs, Фигура 8) могат да излъчват близка инфрачервена светлина (размер на сърцевината: 2,5 nm, HD: 3,3 nm), имат висока устойчивост на PPB и имат високо възстановяване в урината с повече от 50 процента от ID на 48 h след инжектирането. Освен това GSH може да служи като универсална повърхностна химия за минимизиране на неспецифичното натрупване на неорганични NPs в органите на RES, както се вижда от други покрити с GSH ултра-малки метални NPs като паладиеви наночастици (PdNPs) [54] и CuNPs [55] и техните бъбречен клирънс. Освен покрити с GSH AuNP, също се приготвят AuNPs, изчистими от бъбреците, затворени от други цвитерионни лиганди като тиолиран полиаминокарбоксилат (DTDTPA) [57, 64] и допамин сулфонат [53]. Сред покрити с цвитерион NPs, GS-AuNPs са обстойно изследвани за биомедицински изображения и диагностика, вариращи от изображения, насочени към тумори, до откриване набъбрекдисфункция.

От една страна, GS-AuNP с размер на сърцевината от 2, 5 nm и HD от 3, 3 nm показват присъщо NIR излъчване без конюгиране на багрила и се държат подобно на малкото NIR багрило IRDye800CW по отношение на физиологична стабилност и бъбречен клирънс. Въпреки това, GS-AuNP имат повишена пропускливост и ефект на задържане, тъй като имат много по-дълго време на задържане на тумора и по-бърз нормален тъканен клирънс от IRDye800CW. Тези достойнства позволяват на GS-AuNP да откриват тумори с по-високо съотношение сигнал/шум от IRDye800CW. GSAuNPs не показват сериозно натрупване в органите на theRES и са желателни за диагностика и терапия на рак.[67] Освен това радиоактивни GS-[198Au]AuNPs, излъчващи NIR, могат да бъдат синтезирани чрез включване на златен радиоизотоп, 198Au. Тези GS-[198Au]AuNP запазват характеристиката на бъбречния клирънс и бързата кинетика на дисплея in vivo, която е сравнима с тази на контрастните агенти с малки молекули, използвани в клиниката. Тези GS-[198Au]AuNPs са излъчватели на NIR светлина и са радиоактивни и по този начин имат потенциални приложения в изображения с двойна модалност.[68]

От друга страна, неинвазивното изобразяване на кинетика на бъбречния клирънс и стадиране набъбрекдисфункцияса валидирани чрез използване на GS-AuNP. Въпреки че ендогенният GFR маркер креатинин се използва рутинно за цялостна оценкабъбрекфункцияи дори на сценабъбрекдисфункция, се счита за късен индикатор забъбрекувреждане, тъй като често е нечувствително към ранен стадий на бъбречна дисфункция и може да варира в зависимост от антропометричните фактори.[70] Освен това, той е измеримо ненормален само след загуба на значителна GFR и не може да открие специфично за региона нараняване. В последствие,бъбрекувреждането обикновено се открива на късен етап и терапевтичната възможност обикновено се губи. Следователно са необходими по-чувствителни средства за откриване на бъбречна дисфункция на по-ранен етап.

Както бе споменато по-горе, конвенционалните флуорофори обикновено се натрупват бързо и постоянно в кожните тъкани след интравенозно инжектиране поради тяхната висока липофилност и натрупване в липидните мембрани на кожата. Нещо повече, амфифилните флуоресцентни НЧ, включително КТ, [71] покрити с багрило SiNP, [72] и нелуминесцентни плазмонични AuNP [71] също показват силно натрупване в кожата. Такова високо натрупване на агенти в кожата е основна пречка за неинвазивното изобразяване на кинетиката на бъбречния клирънс. Ю и др. установиха, че конвенционалните органични флуорофори като Cy3, Cy7 и IR-Dye800CW не успяват да подобрят неинвазивниябъбрекконтрастно и флуоресцентно изобразяване на кинетиката на бъбречния клирънс.[69] Луминесцентните неорганични NPs могат да проявяват NIR емисии поради ефектите на квантовите размери. За разлика от органичните багрила, NIR-излъчващите GS-AuNP могат основно да подобрят контраста на бъбреците и да удължат периода на неинвазивно откриване. Процентът на усилване на бъбречния контраст за GS-AuNPs може да достигне 90–150 процента на 12 минути след инжектирането и стойността непрекъснато се увеличава до максимална стойност от (240:55) процента на 60 минути след инжектирането, което е приблизително 50 пъти по-високо от полученото за IR-Dye800CW при 60 минути след инжектиране [(4,7:0,8) процента]. Контрастно усилване от 68 процента се наблюдава дори при 10 часа след инжектирането на GS-AuNPs и по този начин бъбреците все още могат да се открият след 10 часа интравенозно инжектиране. Подобно подобрение на контраста от 68 процента обаче е и максималната стойност, която IRDye800CW може да достигне при 0,6 минути след инжектиране, което показва, че времето за откриване на GS-AuNPs е 1000 пъти по-дълго от това на IR-Dye800CW. Забележителното подобрение в бъбречния контраст и времето за откриване се дължи на ниското натрупване на хидрофилните GS-AuNP в кожата и бързото изчистване от кожата през бъбреците до урината. Кривите на интензитет на време-флуоресценция (TFIC) на бъбреците, получени от неинвазивно и инвазивно откриване в една и съща мишка след инжектиране на GS-AuNP, показват, че не се наблюдават значителни разлики в полуживота на разпадане и процента на относителната бъбречна функция между двете криви и неинвазивния бъбрек TFICs отразяват бъбречния клирънс на GS-AuNPs. Тези проучвания предполагат, че изчистими от бъбреците NIR-излъчващи GS-AuNP позволяват флуоресцентно изобразяване на кинетиката на бъбречния клирънс и имат висок потенциал за неинвазивно стадиране набъбрекдисфункция.

Цистанче забъбрекфункция

За валидиране на NIR-излъчващи GS-AuNPs за поставянебъбрекдисфункция, фундаменталният въпрос дали такива техники за флуоресцентно изобразяване, базирани на използването на GS-AuNP, са достатъчно чувствителни за неинвазивната диференциация на различнитебъбрекдисфункциятрябва да се отговори на етапите. За да направят това, Yu et al. са използвали UUO миши модел.[69,73] UUO миши модел е добре установен предклиничен модел за обструкция на уретеропелвичното съединение и е асимптоматичен на ранен етап, но може да причини бъбречно увреждане, ако не се лекува своевременно.[74,75] В контролата ( фиктивно оперирана) група, както левият, така и десният уретер не са лигирани. На 7-9 дни след операцията не се наблюдават значителни разлики в азота на уреята в кръвта и серумния креатинин между UUO мишки и контролната група. Въпреки това, промененбъбрекструктурите, причинени от обструкцията, се идентифицират чрез ex vivo патологичен анализ. Тези резултати предполагат, че урейният азот в кръвта и серумният креатинин не са добри показатели забъбрекфункцияв UUO модел, който е в съответствие с предишни проучвания.[76] С помощта на GS-AuNPs чрез in vivo NIR флуоресцентно изображение, UUO напуснабъбрекможе лесно да се диференцира от необструктираните бъбреци чрез неинвазивно изобразяване и анализ на TFICs (Фигура 9). Флуоресцентните сигнали на запушения ляв бъбрек са драматично намалени спрямо тези на десниябъбрекпри UUO мишки и тези на двата бъбрека в контролната група при 1 минута интравенозно след инжектиране на GS-AuNPs (Фигура 9).[73] Такова намалено натрупване на GS-AuNPs в UUOбъбрексе приписва на драстично намалена кръвна перфузия след обструкция.[77] Въпреки това, IRDye800CW не успява да го различи, поради силното му натрупване в кожните тъкани. Освен откриването на бъбречно увреждане, етапите набъбрекдисфункция(леко бъбречно увреждане и тежко бъбречно увреждане) също могат да бъдат диференцирани чрез неинвазивно изобразяване на кинетиката на бъбречния клирънс на GS-AuNPs. За бъбреци с леко увреждане пиковата стойност на изображението на UUO левия бъбрек е леко намалена спрямо тази на левия бъбрек в контролната група и екскрецията на GS-AuNPs през бъбреците при UUO мишки е забавена. За бъбреците с тежки увреждания пиковата стойност на изображението драстично намалява. Тези наблюдения са в съгласие с данните, определени чрез SPECT изобразяване на UUO и патологичен анализ на бъбречна тъкан; [73] например, бъбречните тубули имат лека до умерена атрофия и дилатация се наблюдава при бъбреци с леко увреждане, докато увреждането на бъбречните тубули и кортикалната атрофия са много по-изразени в бъбреците с тежко увреждане. Тези резултати ясно показват, че флуоресцентното изобразяване на кинетиката на бъбречния клирънс на GS-AuNPs може да служи като евтин и силно чувствителен метод за неинвазивно определяне на стадий на бъбречна дисфункция в предклинични животински модели.

5. Заключения и перспективи

Измерването на скоростта на гломерулна филтрация (GFR) на базата на уринарния или плазмения клирънс на екзогенни или ендогенни филтриращи агенти се приема като златен стандартен подход за оценкабъбрекфункция. Той обаче не е наличен рутинно, тъй като съществуващите протоколи са тромави, отнемат време и/или инвазивни. Значително развитие в областта на диагностикатабъбрекфункцияи болестта е очевидна от литературата. Разработихме техника за транскутанно откриване, която позволява бързо и удобно определяне набъбрекфункциябез необходимост от времеемка подготовка на проби от кръв/урина. Впечатляващо, скорошно проучване разкри, че тази неинвазивна процедура за измерване набъбрекфункцияпри неанестезирани животни не оказва отрицателно влияние върху артериалното налягане, сърдечната честота или двигателната активност.[78]По този начин е от решаващо значение да се избегне свързано с анестезията намаляване на GFR, за да се получат точни резултати. Таблица 1 предоставя колекция от представителни флуоресцентни GFR агенти, които са използвани за определянебъбрекфункцияв предклинични проучвания. По-специално, тези цвитерионни близко инфрачервени (NIR) агенти, които наскоро разработихме, имат положителна перспектива, като предлагат по-дълбока дълбочина на проникване, тъй като силната присъща фонова автофлуоресценция на жива тъкан все още е едно от най-големите препятствия по време на транскутанни измервания. Като се възползват от горните NIR агенти и техниката за транскутанно откриване, много по-бърз, стабилен и удобен подход за неинвазивна оценка в реално време набъбрекфункцияе валидиран в сравнение с традиционните GFR средства и методи за определяне. Въпреки това са необходими допълнителни проучвания за клирънса и токсичността на тези GFR агенти при по-големи животни като кучета или маймуни, преди те да могат наистина да бъдат използвани в клиничната практика.

Интересното е, че някои стратегии за проектиране на флуоресцентни GFRагенти са подобни на тези за неорганични наночастици (NPs), които могат да бъдат изчистени от бъбреците; например, използването или на цвитер-йонни, или на неутрални лиганди беше показано за разработването както на органични GFR агенти, така и на неорганични ренално изчистими NPs. Следователно, ние вярваме, че използването на цвитерионни или характеристики с неутрален заряд е критична стратегия за разработването на агенти, изчистващи се от бъбреците. Въпреки че до момента са разработени редица бъбречно очистващи се НП (Таблица 2), все още има много предизвикателства и фундаментални въпроси, които трябва да бъдат разгледани. Например, покрити с глутатион златни наночастици (GS-AuNP) са валидирани при диференциране на етапите набъбрекдисфункция; обаче, точните механизми на екскреция на тези GS-AuNP отбъбрекне са ясни и въпросът дали секрецията или реабсорбцията участват в процеса на екскреция се нуждае от допълнително изследване. Ниската дълбочина на проникване на светлината в тъканите ще остане пречка за по-нататъшното приложение на тези изчистими от бъбреците луминесцентни AuNP вбъбрекфункционаленизображения. Едно потенциално решение е да се комбинира с други методи за изобразяване, като позитронно-емисионна томография и еднофотонна емисионна компютърна томография. Трябва да се отбележи, че въглеродните точки са единствените неорганични НЧ, които могат да бъдат изчистени от бъбреците, които са получили одобрение за ново лекарство от Администрацията по храните и лекарствата за първи клинични изпитвания върху хора [79,80] Следователно дали други НЧ, които могат да бъдат изчистени от бъбреците, са биосъвместими трябва да се обърне внимание на достатъчно за бъдещи приложения при хора.

Бъбрекзаболяванеима множество причини, включително хипотония, травма, остра тубулна некроза, обструкция на урината и индуцирана от лекарства нефротоксичност [6]. Въпреки че GFR се счита за най-добрият показател за цялостбъбрекфункциятрябва да се положат допълнителни усилия за разработването на нови светлоизлъчващи агенти за откриване на специфични за региона наранявания вбъбреци(напр. тубулна некроза и функция), така чебъбрекзаболяванияможе да се диференцира и товабъбрекнараняването може да бъде диагностицирано в ранен стадий.

Цистанче забъбрекфункция

Благодарности

Тази работа беше подкрепена от проекта FP7 Marie Curie ITN: Nephro Tools.

Конфликт на интереси

Авторите декларират липса на конфликт на интереси.

От: „Светлоизлъчващи агенти за неинвазивна оценка наБъбрекфункция“ от Jiaguo Huang, et al

--ChemistryOpen 2017, 6, 456 – 471 www.chemistryopen.org 464 T 2017 Авторите. Публикувано от Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinh

ПРЕПРАТКИ:

[1] CJ Lote, L. Harper, CO Savage, Br. Дж. Анесте. 1996, 77, 82-89.
[2] RE Tolls, JM Dille, J. Urol. 1955, 74, 197 –201.
[3] GJ Schwartz, SL Furth, Pediatr. Нефрол. 2007, 22, 1839 –1848.
[4] J. Huang, N. Gretz, S. Weinfurter, Eur. J. Pharmacol. 2016, 790, 92 – 98.
[5] LA Stevens, AS Levey, J. Am. Soc. Нефрол. 2009, 20, 2305 – 2313.
[6] C. Brede, V. Labhasetwar, Adv. ХроничнаБъбрекдис. 2013, 20, 454 –465.
[7] DC Brater, Br. J. Clin. Pharmacol. 2002, 54, 87 –95.
[8] J. Huang, S. Weinfurter, PC Pinto, M. Pretze, B. Kranzlin, J. Pill, R. Federica, R. Perciaccante, LD Ciana, R. Masereeuw, N. Gretz, Bioconjugate Chem. 2016, 27, 2513 –2526.
[9] V. Jha, G. Garcia-Garcia, K. Iseki, Z. Li, S. Naicker, B. Plattner, R. Saran, AY Wang, CW Yang, Lancet 2013, 382, ​​260 – 272.
[10] LK Chinen, KP Galen, KT Kuan, ME Dyszlewski, H. Ozaki, H. Sawai, RS Pandurangi, FG Jacobs, RB Dorshow, R. Rajagopalan, J. Med. Chem. 2008, 51, 957 – 962.
[11] SH Kwon, A. Saad, SM Herrmann, SC Textor, LO Lerman, Radiology 2015, 276, 490 – 498.
[12] AT Taylor, J. Nucl. Med. 2014, 55, 608 –615.
[13] JD Krier, EL Ritman, Z. Bajzer, JC Romero, A. Lerman, LO Lerman, Am. J. Physiol. 2001, 281, F630 – 638.
[14] R. Rajagopalan, WL Neumann, AR Poreddy, RM Fitch, JN Freskos, B. Asmelash, KR Gaston, KP Galen, JJ Shieh, RB Dorshow, J. Med. Chem. 2011, 54, 5048 –5058.
[15] AR Poreddy, WL Neumann, JN Freskos, R. Rajagopalan, B. Asmelash, KR Gaston, RM Fitch, KP Galen, JJ Shieh, RB Dorshow, Bioorg. Med. Chem. 2012, 20, 2490 –2497.
[16] H. Wu, J. Huang, Curr. Протеин Pept. Sci. 2016, 17, 582 – 595

[17] JE Bugaj, RB Dorshow, Regul. Токсикол. Pharmacol. 2015, 72, 26 – 38.
[18] AR Poreddy, B. Asmelash, KP Galen, RM Fitch, J.-J. Shieh, JM Wilcox, TM Schoenstein, JK Wojdyla, KR Gaston, JN Freskos, WL Neumann, R. Rajagopalan, H.-Y. Ahn, JG Kostelc, MP Debreczeny, KD Belfield, RB Dorshow, Proc. SPIE 7190, 2009, 71900P, DOI: 10.1117/12.809287.
[19] JN Lorenz, E. Gruenstein, Am. J. Physiol. 1999, 276, F172 – 177.
[20] Z. Qi, I. Whitt, A. Mehta, J. Jin, M. Zhao, RC Harris, AB Fogo, MD Breyer, Am. J. Physiol. 2004, 286, F590 –596.
[21] J. Pill, O. Issaeva, S. Woderer, M. Sadick, B. Kranzlin, F. Fiedler, HM Klotzer, U. Kramer, N. Gretz, Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 2006, 373, 204 –211.
[22] R. Chandra, JL Barron, Ann. Clin. Biochem. 2002, 39, 567 – 576.
[23] D. Schock-Kusch, Q. Xie, Y. Shulhevich, J. Hesser, D. Stsepankou, M. Sadick, S. Koenig, F. Hoecklin, J. Pill, N. Gretz,БъбрекВътр. 2011, 79, 1254 –1258.
[24] A. Schreiber, Y. Shulhevich, S. Geraci, J. Hesser, D. Stsepankou, S. Neudecker, S. Koenig, R. Heinrich, F. Hoecklin, J. Pill, J. Friedemann, F. Schweda , N. Gretz, D. Schock-Kusch, Am. J. Physiol. 2012, 303, F783 –788.
[25] D. Schock-Kusch, Y. Shulhevich, Q. Xie, J. Hesser, D. Stsepankou, S. Neudecker, J. Friedemann, S. Koenig, R. Heinrich, F. Hoecklin, J. Pill, N. Грец,БъбрекВътр. 2012, 82, 314 –320.
[26] D. Schock-Kusch, S. Geraci, E. Ermeling, Y. Shulhevich, C. Sticht, J. Hesser, D. Stsepankou, S. Neudecker, J. Pill, R. Schmitt, A. Melk, PLoS One 2013, 8, e71519.
[27] AW Cowley, Jr., RP Ryan, T. Kurth, MM Skelton, D. Schock-Kusch, N. Gretz, Hypertension 2013, 62, 85 – 90.
[28] S. Steinbach, N. Krolop, S. Strommer, Z. Herrera-Perez, S. Geraci, J. Friedemann, N. Gretz, R. Neiger, PLoS One 2014, 9, e111734.
[29] MP Gleeson, J. Med. Chem. 2007, 50, 101 – 112.
[30] M. Takeda, S. Khamdang, S. Narikawa, H. Kimura, Y. Kobayashi, T. Yamamoto, SH Cha, T. Sekine, H. Endou, J. Pharmacol. Exp. Там. 2002, 300, 918 – 924.
[31] S. Gould, RC Scott, Food Chem. Токсикол. 2005, 43, 1451 –1459.
[32] LR Lumholdt, R. Holm, EB Jorgensen, KL Larsen, Carbohydr. Рез. 2012, 362, 56 –61.
[33] S. Sato, Y. Umeda, S. Fujii, S. Takenaka, Bioconjugate Chem. 2015, 26, 379 – 382.
[34] Y. Takechi-Haraya, K. Tanaka, K. Tsuji, Y. Asami, H. Izawa, A. Shigenaga, A. Otaka, H. Saito, K. Kawakami, Bioconjugate Chem. 2015, 26, 572 –581.
[35] J. Huang, S. Weinfurter, C. Daniele, R. Perciaccante, R. Federica, DC Leopoldo, J. Pill, N. Gretz, Chem. Sci. 2017, 8, 2652 –2660.
[36] M. Yu, J. Liu, X. Ning, J. Zheng, Angew. Chem. Вътр. Ед. 2015, 54, 15434 –15438; Анджю. Chem. 2015, 127, 15654– 15658.
[37] FM Hamann, R. Brehm, J. Pauli, M. Grabolle, W. Frank, WA Kaiser, D. Fischer, U. Resch-Genger, I. Hilger, Mol. Imaging 2011, 10, 258 – 269.
[38] L. Scarfe, A. Rak-Raszewska, S. Geraci, D. Darssan, J. Sharkey, J. Huang, NC Burton, D. Mason, P. Ranjzad, S. Kenny, N. Gretz, R. Леви, Б. К. Парк, М. Гарсия-Финана, А. С. Улф, П. Мъри, Б. Уилм, Sci. Rep. 2015, 5, 13601.
[39] HS Choi, K. Nasr, S. Alyabyev, D. Feith, JH Lee, SH Kim, Y. Ashitate, . Hyun, G. Patonay, L. Strekowski, M. Henary, JV Frangioni, Angew. Chem. Вътр. Ед. 2011, 50, 6258 –6263; Анджю. Chem. 2011, 123, 6382 –6387.
[40] CN Njiojob, EA Owens, L. Narayana, H. Hyun, HS Choi, M. Henary, J. Med. Chem. 2015, 58, 2845 –2854.
[41] В. Кател,БъбрекВътр. 1994, 45, 945 – 952.
[42] V. Grau, B. Herbst, B. Steiniger, Cell Tissue Res. 1998, 291, 117-126.
[43] GF Schreiner, KP Harris, ML Purkerson, S. Klahr,БъбрекВътр. 1988, 34, 487 – 493.
[44] O. Hauger, C. Delalande, C. Deminiere, B. Fouqueray, C. Ohayon, S. Garcia, H. Trillaud, C. Combe, N. Grenier, Radiology 2000, 217, 819 –826.
[45] SK Jo, X. Hu, H. Kobayashi, M. Lizak, T. Miyaji, A. Koretsky, RA Star,БъбрекВътр. 2003, 64, 43 – 51.
[46] DP Basile, MD Anderson, TA Sutton, Compr. Physiol. 2012, 2, 1303 –1353.
[47] T. Shirai, H. Kohara, Y. Tabata, J. Drug Targeting 2012, 20, 535 – 543.
[48] ​​HS Choi, W. Liu, P. Misra, E. Tanaka, JP Zimmer, B. Itty Ipe, MG Bawendi, JV Frangioni, Nat. Биотехнология. 2007, 25, 1165 –1170.