Дългосрочно дългосрочно проследяване на кохорта от AD-HIES: Влиянието на ранната диагностика и записването в IPINet Centers върху естествената история на синдрома на Джоб

Резюме

Синдромът на Джоб или синдром на автозомно доминантен хиперимуноглобулин Е (AD-HIES, STAT3-Dominant Negative) е рядка вродена грешка на имунитета (IEI) със засягане на множество органи и дълготрайно постинфекциозно увреждане. Надлъжните регистри са от първостепенно значение за подобряване на познанията ни за естествената история и управлението на тези редки заболявания. Това проучване имаше за цел да опише естествената история на 30 италиански пациенти с AD-HIES, регистрирани в регистъра на италианската мрежа за първичен имунодефицит (IPINet). Това проучване показва честотата на проявите, присъстващи по време на диагностицирането, в сравнение с тези, които са възникнали по време на проследяването в референтен център за IEI. Средното време на диагностично забавяне е 13,7 години, докато възрастта на началото на заболяването е<12 months in 66.7% of patients. Respiratory complications, namely bronchiectasis, and pneumatoceles, were present at diagnosis in 46.7% and 43.3% of patients, respectively. Antimicrobial prophylaxis resulted in a decrease in the incidence of pneumonia from 76.7% to 46.7%. At the time of diagnosis, skin involvement was present in 93.3% of the patients, including eczema (80.8%) and abscesses (66.7%). At the time of follow-up, under therapy, the prevalence of complications decreased: eczema and skin abscesses reduced to 63.3% and 56.7%, respectively. Antifungal prophylaxis decreased the incidence of mucocutaneous candidiasis from 70% to 56.7%. During the SARS-CoV-2 pandemic, seven patients developed COVID-19. Survival analyses showed that 27 out of 30 patients survived, while three patients died at the ages of 28, 39, and 46 years as a consequence of lung bleeding, lymphoma, and sepsis, respectively. Analysis of a cumulative follow-up period of 278.7 patient years showed that early diagnosis, adequate management at expertise centers for IEI, prophylactic antibiotics, and antifungal therapy improve outcomes and can positively influence the life expectancy of patients.

Ползи от Cistanche tubulosa- укрепване на имунната система

Ключови думи

AD-HIES, синдром на Джоб, имунодефицит, вродени грешки на имунитета, STAT3, пневматоцеле, стафилококови инфекции, лигавична кандидоза, COVID-19

Cistanche ползи за мъжете - укрепване на имунната система

Щракнете тук, за да видите продуктите Cistanche Enhance Imunity

【Попитайте за повече】 Имейл:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

Въведение

Синдромът на автозомно доминантен хиперимуноглобулин Е (IgE) (AD-HIES) е сложна рядка вродена грешка на имунитета (IEI) с годишна честота от приблизително един на милион население [1]. AD-HIES STAT3-Доминантно отрицателно (DN) се разпознава като мултисистемно разстройство с имунологични и неимунологични характеристики, отличаващо се с клинично изпитване на екзема, повтарящи се стафилококови кожни и белодробни инфекции и повишени серумни нива на IgE ( над 2000 UI/ml), дължащи се на мутации със загуба на функция (LOF) на гена на сигналния трансдюсер и активатор на транскрипция 3 (STAT3) [2]. Разстройството е описано за първи път от Davis et al. през 1966 г. и е наречен синдром на Йов [3], защото болката и раните от AD-HIES им напомнят за източващите се кожни рани и гнойни пъпки, които библейският герой Йов изтърпя (Йов 2:7). Шест години по-късно Buckley et al. съобщават за подобно заболяване с повтарящи се инфекции, тежък дерматит, повишени серумни нива на IgE и отличителни черти на лицето и го наричат ​​"синдром на Бъкли" [4]. Две години по-късно, с идентифицирането на повишени нива на IgE, Hill предлага противоречивото име "синдром на хипер IgE" (HIES) [5]. Днес терминът AD-HIES (OMIM #147060) описва пациенти, които имат ниски нива на възпалителни маркери по време на инфекции и други мултисистемни прояви, различни от имунодефицит. През 1999 г. Grimbacher et al. изследват 70 от роднините на 30 пациенти с HIES и съобщават за мултисистемно разстройство с еднолокусен AD модел на наследяване [6]. През 2007 г. Meneghishi et al. идентифицират сигнален преобразувател и активатор на транскрипция-3 (STAT3) като причинен болестен ген при AD-HIES поради доминантно-отрицателни мутации в ДНК-свързващия домен [2, 7]. Протеинът STAT3 е низходящ ефектор на цитокини, индуциращи Т хелпер 17 (Т17), включително интерлевкин (IL)-6, IL-12 и IL-23, и е от съществено значение за диференциацията на Т17 клетки, които са важни за елиминирането на извънклетъчните гъбички и бактерии чрез производството на цитокини, като IL-17 и IL-22. Мутация в този ген може да предизвика лошо активиране на Т17 клетки и последващи дефектни възпалителни реакции срещу патогени [8–10] и липса на циркулиращи В клетки на паметта [11, 12]. Разбирането на молекулярните пътища на AD-HIES може да обясни високата честота на инфекции, причинени от видовете Staphylococcus и Candida, характерни за това заболяване [13]. Новите прозрения за пътя на STAT3 могат да допринесат за нашето разбиране за по-добро управление на пациенти с AD-HIES. Напоследък се съобщава за фенокопия на AD-HIES (автозомно рецесивен дефицит на ZNF341, частичен дефицит на общата рецепторна верига gp130, кодирана от IL6ST, и мутации в ERBB2IP) [14–16]. Въз основа на разширения фенотип на заболяването е разработена точкова система за подобряване на клиничната диагноза, известна като NIH HIES резултат [17]. Модифицираният резултат, разработен през 2010 г., предсказва вероятността индивид с високи серумни нива на IgE да има мутация в гена STAT3 [8]. Конвенционалните лечения включват антимикробна профилактика и терапии за контролиране на рецидивите и тежестта на инфекциите, докато нови стратегии за лечение, като моноклонални антитела, насочени към алергични прояви и трансплантация на костен мозък, са в процес на проучване [1]. Съобщава се за няколко национални или международни анализа на пациенти с AD-HIES, изследващи молекулярни и клетъчни дефекти, включително 60 френски пациенти [18], 85 пациенти от САЩ [19], две китайски кохорти от 17 и 20 пациенти [20, 21] , 19 иранци [22] и 103 пациенти от Индия (27 генетично потвърдени) [23]. Тази статия описва надлъжната и естествена история на 30 генетично потвърдени италиански пациенти с AD-HIES STAT3-DN, записани в регистъра на първичните имунодефицити в италианската мрежа (IPINet), като предоставя клинични данни, които допълват клиничните познания в тази област . Проучването подчертава значението на IEI регистъра за надлъжното събиране на данни за AD-HIES и подобряването на състоянието на пациентите, когато се грижат за тях в референтен център.

Пациенти и методи

IPINet регистър

The IPINet Registry, built-in 1999 [24], collects all the "historical" patients who have been cared for since 1970 even before their rare disorder had been genetically identified. Patients are entered directly by attending physicians in an online electronic database that runs a dedicated server managed by the Interuniversity Computing Centre (CINECA; https://www.cineca.it/en/ progetti/aieop) [25]. All enrolled patients were diagnosed with AD-HIES according to the 2014 protocol by the IPINet group of the Italian Association of Pediatric Haematology Oncology (AIEOP) [26], where definitions, signs, symptoms, diagnostic, and inclusion criteria have been extensively reported. Patients aged>18 години се считат за възрастни в това проучване. Всички пациенти са подписали формуляр за информирано съгласие. Местната комисия по етика одобри проучването на протокола на регистъра.

Анализ на мутации

Пациентите бяха анализирани за STAT3 мутации, използвайки Sanger секвениране или NGS. Кръвните проби бяха изпратени до референтната лаборатория IPINet към Института за молекулярна медицина Angelo Nocivelli, Бреша, Италия. Един пациент е диагностициран в университета в Павия [27]. Шестима пациенти са записани в UCL College of London. Тези пациенти допринесоха за международната кохорта, която позволи идентифицирането на гена STAT3 на причинното заболяване [8]. Всички пациенти са дали информирано съгласие за генетичен анализ и са получили генетично консултиране.

cistanche tubulosa - подобряват имунната система

Статистически анализ

Клиничните характеристики и лабораторните данни за всеки пациент бяха събрани надлъжно от раждането до 2019 (или смърт). Всички статистически тестове бяха двустранни и изчислени с помощта на IBM SPSS Statistics 22.0 (IBM, Ню Йорк, Ню Йорк).

Резултати

Демография

През 2019 девет от 62 IPINet центъра са записали 30 италиански пациенти (17 мъже и 13 жени) с AD-HIES, съставляващи 0,089% от общите 3352 пациенти в регистъра на IPINet, потвърждавайки, че че AD-HIES е много рядък IEI [24]. Кохортата също така включва осем "исторически" пациенти, които са били проследявани няколко години преди началото на регистъра. Двадесет от италианските пациенти са възрастни и десет са деца. Според възрастта на пациентите при последната среща през 2019 г. средната възраст на кохортата е 24,7 години (SD±14,2 години; медиана, 23,6; диапазон от 3,2 до 49,2). Средната възраст при поява на симптомите е 12 месеца (средно 4 месеца; диапазон 0–6,1 години) и 66,7% от пациентите развиват симптоми преди първата година от живота си. Средната възраст при клинична диагноза е 16,6±13,9 години (медиана, 12,1; диапазон от 4 месеца до 45,8 години). Диагностичното забавяне беше изчислено като времето, изминало между първия проявен симптом и датата на генетична или клинична диагноза (фиг. 1). Ако и двете дати са били налични, използвана е най-ранната дата. Средната стойност на времето на диагностично забавяне е 13,7±13,2 години (медиана, 10,1; диапазон от 4 месеца до 44,8 години), като осем пациенти са диагностицирани през третото или четвъртото десетилетие от живота (фиг. 1). Времето на наблюдение, изчислено от момента на появата на симптомите до 2019 г., е 721,1 години за цялата кохорта, със среден период на проследяване след поставяне на диагнозата 9,3±7,9 години/пациент (средно време на проследяване, 6,7; диапазон, 2 месеца до 36,6 години) и кумулативен период на проследяване от 278,7 години за всички 30 пациенти.

оцеляване

През 2019 г. се съобщава, че 27 пациенти (90%) са живи и трима починали (10%). Един пациент почина от масивен белодробен кръвоизлив на възраст 28 години поради ерозия на бронхиалната вена в контекста на тежка бронхиектазия след 17 години проследяване. Друг пациент почина на възраст 39 години, само 3 години след диагнозата AD-HIES и пристигането в центъра, поради съпътстващата прогресия на лимфома и вторичния рак на главата и шията. Третият пациент почина от неконтролиран тежък сепсис на 46-годишна възраст с постмортална диагноза AD-HIES, която беше потвърдена с генетичен анализ. AD-HIES беше разпознат и при двамата последни пациенти след диагностицирането на техните деца. Тези пациенти се представят с „пълен AD-HIES фенотип“: типични черти на лицето, тежки рецидивиращи инфекции, хронична тежка нелечима екзема и кожни абсцеси.

Фиг. 1 Възрастта на цялата кохорта на AD-HIES при началото, диагнозата и времето на проследяване. Стълбовидната диаграма показва възрастта на пациентите през 2019 г. Трите части на лентите са съставени от начална възраст (черно), диагностично време на забавяне (светло сиво) и време за проследяване (тъмно сиво). Символът "Ŧ" идентифицира тримата починали пациенти

STAT3 мутации

Twenty-nine of the 30 patients underwent genetic analysis of STAT3. The remaining patient died before STAT3 genetic testing became available, but her diagnosis was based on the clinical presentations (typical facial features, high palate, dysodontiasis, recurrent abscesses, recurrent severe pulmonary infections, very large pneumatoceles, necrotizing cellulitis, chronic dermatitis, onychomycosis, and very high serum IgE levels), and an NIH score>70. Единадесет случая (36,7%) са фамилни (включително 5 родства), нито един от които не е кръвно родство, докато останалите случаи са спорадични. Идентифицираните мутации са били неправилни, с изключение на делеция (V463del) и доминантна отрицателна хетерозиготна LOF мутация на STAT3 [28], което е довело до промени в протеина, както е подробно описано на Фиг. 2 и Таблица 1. Две по-рано докладвани STAT3 мутации (R382W и V637M) са идентифицирани съответно при пет и седем пациенти. Вариантът P639L STAT3 беше открит при двама пациенти от същия род, които се представиха с типичния AD-HIES клиничен фенотип. Бащата почина от неходжкинов лимфом три години след диагнозата AD-HIES. Асано и др. описва патогенни мутации в същия остатък (P639) [28]. Вариацията M660A STAT3 е идентифицирана при пациент с кожен обрив и екзема на новородено, инфекции и типични аномалии на лицето, а за известните мутации на същия остатък (M660) се съобщава, че са патогенни [28, 29]. Вариантите на STAT3, идентифицирани в тази кохорта, бяха оценени преди това по отношение на биологичната активност от нашата група и други автори, което разкри, че те действат по доминантно-отрицателен начин (Таблица 1) [28, 29].

Фиг. 2 AD-HIES цяла кохорта: мутации, идентифицирани на STAT3 ген

Таблица 1 Идентифицирани варианти на STAT3

Лабораторни данни при поставяне на диагнозата

При диагностицирането нивото на серумния IgE варира от 961 до 54 805 kU/mL, със средно ниво над 5000 kU/mL (средно 10 253,2 kU/mL; SD±13 225,03). Средният абсолютен брой еозинофили в кръвта е 438,9 клетки/µL с диапазон от 128 до 18 543 клетки/µL (средно 1537 клетки/µL; SD±3587,7). Серумното ниво на IgG е по-ниско от две стандартни отклонения при двама пациенти с дефицит на IgG2. Един пациент е имал селективен IgA дефицит.

Клинични характеристики при начало, диагноза и проследяване При начало на заболяването (фиг. 3)

Анамнезата на пациента е забележителна при 93,3% (28/30) за засягане на кожата. Кожен обрив при новородено е първият клиничен признак при 50% (15/30) от пациентите, докато 61,5% (16/26) са имали тежка екзема. В началото на заболяването 96,7% от пациентите (29/30) са имали поне една инфекция, 60% от които са настъпили преди 30 месеца от живота. Рецидивиращ отит и синузит са присъствали съответно при 46,7% (14/30) и 30% (9/30) от пациентите. Остеомиелит (2/30) и сепсис (2/30) са присъствали в началото на заболяването при 6,7% от пациентите.

При диагностициране на заболяването (фиг. 3)

Persistent eczema was reported in 80.8% (21/26) of the patients at diagnosis. Of these, 66.7% (20/30) had a medical history of skin abscesses. Pyodermitis was reported at diagnosis in 33.3% of the patients (10/30). Post-infective pneumatoceles were observed in 43.3% (13/30) and bronchiectasis in 46.7% (14/30) of the patients due to severe pulmonary involvement. Invasive pulmonary fungal infection was found in 13.3% (4/30) of the patients. Before diagnosis, a patient had a pulmonary Staphylococcus abscess that required lobectomy at 1 year of age, another had a kidney abscess at 8 years of age, and a third had a rectal abscess during the neonatal period. The "characteristic face" was the most commonly observed skeletal sign, recognized in 83.3% of the patients. Retained primary teeth were the second most frequently observed (56.7%, 17/30), while a high palate was found in 50% (15/30) of the patients. Scoliosis was diagnosed in 33.3% (10/30) of the patients. Hyper-extensive joints were recognized in 30% (9/30), and another 30% (9/30) experienced bone fractures (only two patients had both hyper-extensive joints and fractures). Osteoporosis was identified in four adults at the time of AD-HIES diagnosis. Allergic manifestations were reported in several patients: two (6.7%) presented with food allergies and two (6.7%) had allergic asthma. One patient had a history of anaphylactic shock (a patient with a STAT3 mutation in the linker domain) [27]. Under suspicion of allergic manifestations, 13 patients (43.3%) underwent both blood allergen-specific IgE and cutaneous prick tests. The RAST results were positive in 11 patients, ranging between 30 and 100% for the allergens tested (six patients>90%). Прик тестовете на съответните алергени са положителни само при четирима пациенти: трима пациенти при 10% и един при 40%.

По време на проследяването (клинично протичане, лечения и процедури) (фиг. 3)

При последното проследяване, разпространението на инфекциозно засягане на дихателните пътища е 56,7%. Всички пациенти са лекувани за остри инфекции или усложнения въз основа на микробиологични анализи с подходяща употреба на антибиотици или противогъбични лекарства, както се препоръчва [26]. След поставяне на диагнозата, като се вземат предвид рецидивиращите инфекции, характерни за това заболяване, е започната хронична профилактика (локална или системна) при 70% (21/30) от пациентите. Антибиотична профилактика е приложена на 21 пациенти, включително 18 пациенти, лекувани с триметоприм сулфаметоксазол и 2 с амоксицилин-клавуланат. Азитромицин е приложен на останалия пациент за профилактика на бронхиектазии. (вижте Допълнителен файл 1: Таблица S1). По време на цялостното проследяване броят на пациентите с локализирани кожни абсцеси намалява от 76,7% на 56,7% (Фигура 3), а процентът на пациентите с пневмония намалява от 76,7% на 46,7%, особено ако пациентът показва добро съответствие с продължителна терапия и редовно проследяване. При последното проследяване още двама пациенти са имали постинфекциозни бронхиектазии и още един пациент е развил пневматоцеле (фиг. 3) въпреки антибиотичната профилактика. Белодробен кръвоизлив е настъпил при двама пациенти с тежко постинфекциозно паренхимно белодробно заболяване, което е било летално при един от пациентите. Белодробна инфекция от Aspergillus fumigatus е настъпила след диагностициране при четирима пациенти, единият от които е с аспергилома.

Фиг. 3 Признаци и симптоми при начало, диагноза и проследяване. Стълбовидната диаграма показва разпространението (%) на признаците и симптомите в началото, диагнозата и проследяването в цялата кохорта

Противогъбична профилактика е започната при 12 пациенти поради рецидивиращи инвазивни гъбични инфекции (Aspergillus fumigatus); шест са лекувани с флуконазол, четирима с итраконазол, а останалите двама с вориконазол. При 15 пациенти са започнати хронични локални терапии за екзема, докато останалите са лекувани само при поискване. Броят на пациентите с тежка и силно сърбяща екзема през целия живот, изискваща хронична антихистаминова терапия, намалява от 16 на 8 по време на проследяването. Появата на мукокутанна кандидоза и онихомикоза намалява по време на проследяването съответно от 70 на 56,7% (17/30) и 56,7 на 40% (12/30). По време на периода на проследяване са наблюдавани няколко епизода на дълбоки инфекции; един пациент е имал повтарящ се абсцес на простатата, свързан с повтарящ се бактериален холангит и остеомиелит. Друг пациент имаше абсцеси на черния дроб и панкреаса. Две пациентки са имали рецидивиращи абсцеси на гърдата, а една пациентка е имала рецидивиращ мастоидит. Зъбните инфекции и усложненията са чести в тази кохорта и са довели до тежки резултати, както беше съобщено по-рано [30]. Признаци на засягане на скелета, като типичните черти на лицето, са разпознати при 86.7% (26/30) от пациентите, сколиозата е диагностицирана при 43,3%, а след юношеството са наблюдавани свръхразширени стави. Сред възрастните пациенти 50% (10/20) развиват остеопороза (идентифицирана чрез DXA), която става клинично изявена след 30-годишна възраст. Регистърът не събира конкретни данни относно плодовитостта. Регистрирахме обаче седем възрастни пациенти, три жени и четири мъже, сред които девет деца, шест от които бяха засегнати, а три бяха здрави. Бременността е наблюдавана проспективно. Една пациентка, която е имала повтарящи се абсцеси на гърдата, също ги е имала по време на бременност. След вагинално раждане кърменето е прекъснато поради рецидивиращи абсцеси на гърдата. След 6 месеца пациентката развива рак на гърдата и е лекувана с мастектомия и хормонална терапия. Злокачествено заболяване е диагностицирано при 13,3% (4/30) от пациентите. Двама пациенти развиха неходжкинов лимфом, който беше диагностициран по време на диагностицирането. Една пациентка имаше рак на гърдата (както беше споменато по-горе). Един пациент е с невроендокринна неоплазма на стомашната лигавица. Пневмококовата ваксина е приложена след поставяне на диагнозата при 8/30 (26,7%) пациенти, включително двама възрастни, без никакви нежелани реакции. Три пациенти с липсващ отговор на антитела към една или повече ваксинации и един с нисък IgG2 титър са започнали имуноглобулинова заместителна терапия. Много пациенти съобщават за хирургични процедури, включително хирургични екстракции на зъби, дренаж на кожни абсцеси или други места и биопсии на стомашно-чревния тракт, лимфни възли, черен дроб и бели дробове. Основна хирургична процедура, наблюдавана при четирима пациенти, е лобектомия, включително двама пациенти, които са претърпели лобектомия два пъти. Индикациите за лобектомия бяха диагнозата белодробни абсцеси при двама пациенти и големи пневматоцеле при другите двама, включително едно, което беше усложнено от аспергилома и беше съобщено по-рано [31]. В годините след лобектомията един пациент претърпя хемиколектомия за абсцеси, а друг претърпя холецистектомия и простатектомия поради хроничен холангит и рецидивиращ простатит. Един пациент претърпя мастоидектомия. Друг пациент е претърпял нефректомия в детството за бъбречен абсцес, установено е, че има бъбречна недостатъчност по време на диагностицирането на 20-годишна възраст и се нуждае от хронична хемодиализа 2 години по-късно.

cistanche tubulosa - подобряват имунната система

Болест COVID‑19

По време на редактирането на този документ инфекцията SARS-CoV-2 причини коронавирусната болест 2019 (COVID-19), а пандемията се появи и имаше голямо въздействие в Италия. Сред 27-те пациенти, които са живи, две деца и пет възрастни пациенти (на възраст<40 years) were infected with SARS-CoV-2. The two children were not previously vaccinated; one contracted COVID-19 in November 2021 and was treated with the monoclonal antibody banlavimib+etesevimab and became negative after 28 days; the second was infected in January 2022 and was completely asymptomatic and negative after ten days without any specific treatment. Of the five adults who contracted COVID-19, one was infected in October 2020 and did not require hospital admission or treatment; another who was infected in March 2021 required ventilation in the intensive care unit because of underlying severe chronic parenchymal lung damage. He received remdesevir and two doses of hyperimmune plasma, which resulted in slow improvement. He tested negative after 12 weeks, but he developed several multidrug-resistant bacterial lung infections and was only discharged after 14 weeks, with oxygen therapy to be continued at home. Tree more adults were infected in January 2022. All patients had mild disease; two were treated with sotrovimab and one with casirivimab+imdevimab. They recovered within one week. The adult patients were vaccinated against SARS-CoV-2 with BNT162b2, all without complications and with antibody responses similar to those reported for healthy subjects [unpublished data].

Дискусия

Този ръкопис служи като поглед върху естествената история на 30 пациенти с потвърдени AD-HIES STAT3 отрицателни доминантни мутации в италиански регистър с кумулативно време на наблюдение от 721,1 пациентогодини (от началото на заболяването). Той разширява данните от STAT3, представени в предишна публикация, която разглежда цялата група пациенти с HIES от регистъра IPINet [32]. Това проучване документира кумулативен период на проследяване от 278,7 пациентогодини след поставяне на диагнозата, който е един от най-дългите докладвани до момента [18, 19], което ни позволява да опишем и разберем по-добре естествената история на това интригуващо и рядко заболяване. Понастоящем са докладвани 150 STAT3 варианта при пациенти с HIES. В едно от предишните ни проучвания ние функционално характеризирахме няколко STAT3 мутации, идентифицирани в тази кохорта [29]. При пациенти с мутации в SH2 домейна (V637M), ние наблюдавахме значително намаляване на фосфорилирането на STAT3 в сравнение със здрави контроли и анормална ДНК-свързваща активност. Наблюдавахме дълбок дисбаланс на цитокини, особено при увреждането на IL-10 сигнализиране. Всъщност експресията на противовъзпалителни молекули като SOCS3, IL-1ra и CXCL8 е намалена и анормалното съзряване на дендритни клетки, получени от IL-10-, може да е причина за повишеното производство на про- възпалителни цитокини. Цялостно проучване на Asano et al. (2021) генетично характеризирани STAT3 варианти в HIES. Той включва всички варианти, открити при пациентите от нашата кохорта. Те установиха, че патогенните механизми на хетерозиготни AD-HIES STAT3 мутации могат да разчитат само на отрицателно доминиране [28]. Те показаха, че 95,3% от STAT3 вариантите кодират STAT3 протеини с малка или никаква активност.

Данните в това проучване са представени чрез анализиране на честотата на проявите по време на диагностицирането спрямо проследяването, което показва подобрени резултати след намесата на експерт по IEI. Въпреки характерните клинични характеристики, присъстващи от много млада възраст (67,7% от пациентите са имали начало на заболяването преди навършване на 12 месеца), средната възраст при поставяне на диагнозата е 12,1 години, подобно на кохортата на USIDNET (13,8 години) [19], и приблизително два пъти по-голям от тези на френските (6,8 години) [18] и китайските кохорти (5,8 години) [20]. Диагностичното забавяне, установено в настоящото проучване, е 16, 6 години ± 13, 9, което е в съответствие с факта, че повечето от пациентите, дошли в референтните центрове на IEI, вече са били в зряла възраст. В тази кохорта двама бащи са били диагностицирани едва след като синовете им са били насочени към центъра за препращане на IEI. Въпреки че и двамата са имали типични фенотипове, имали са много инфекции и са били подложени на много медицински прегледи, диагнозата преди това не е била извършена и те са починали за кратко време след пристигането си в центъра на IEI. Това е разочароващо, защото първият пациент в тази кохорта е диагностициран на 10 години в един от центровете на IPINet през 1977 г., няколко години след първия доклад за случая, и диагнозата се основава на нейните типични клинични характеристики на AD-HIES, дори преди идентифициране на гена STAT3 на причинителя на болестта. Въпреки това, общопрактикуващите лекари, педиатрите, пулмолозите и дерматолозите, които не са наясно с първичните имунодефицити, често все още не разпознават патогномоничните признаци на AD-HIES (фиг. 4) и често погрешно диагностицират повишен IgE и екзема като признаци на алергия или хронична уртикария, дори ако има забележителна медицинска история за повтарящи се инфекции, дори толкова тежки като кожни абсцеси и пневматоцеле (фиг. 3). При пациенти с AD-HIES, въпреки че резултатите от RAST са положителни за повечето от изследваните алергени, тестовете за убождане често са отрицателни и не потвърждават алергии към храни и инхаланти. В действителност е доказано, че IgE, въпреки че се произвежда в по-големи количества, има по-нисък афинитет към алергени [33]. Финансирането на повишен серумен IgE и отрицателни резултати от тестове за убождане поставят под съмнение диагнозата алергии. Това е улика за AD-HIES: голямо несъответствие трябва да се има предвид при диференциалната диагноза.

Както е показано на Фиг. 5, анализът на диагностичното забавяне в нашата кохорта разкрива подобрение в броя на диагнозите след 2007 г., където е идентифициран генът, отговорен за причиняването на AD-HIES, особено сред възрастни, които не са били клинично диагностицирани в детството. Разбирането на генетиката зад болестта също подобри диагнозата преди 5-годишна възраст при много деца, намалявайки забавянето на диагностиката. Клиничните картини и констатациите на пациентите в това проучване наподобяват тези на други докладвани AD-HIES кохорти [18–23]. Въпреки това, ние наблюдавахме значителна клинична вариабилност при индивиди, носещи една и съща хетерозиготна STAT3 мутация, включително между тези от същия род. Обривът на новороденото, който се счита за патогномоничен, се наблюдава в 50% от случаите, както и в други кохорти [18, 34]. Както е описано другаде [18, 20, 22], най-честите признаци в началото са били екзема (86.7%) и инфекции (76,7%) като повтарящи се кожни абсцеси, пневмония и мукокандидоза. Съобщава се, че белодробното заболяване и неговите усложнения са основните характеристики, влияещи върху прогнозата на тези пациенти. Подобно на кохортата на USIDNET [19], 76,7% от нашите пациенти са имали поне една историческа поява на пневмония, докладвана при диагностицирането. Честотата на пациентите с бронхиектазии (46,7%) или пневматоцеле (43,3%) при диагностицирането е по-висока от тази на кохортата USIDNET [19], но не се различава значително от тази на френската кохорта [18]. Надлъжните данни показват, че процентът на пациентите, които са имали поне една поява на пневмония през периода на проследяване, е намалял от 76,7% на 46,7% поради антимикробна и противогъбична профилактика. Независимо от това, обаче, белодробното увреждане прогресира (бронхиектазия+6.6% и пневматоцеле+3.3%) и четирима пациенти се нуждаеха от лобектомия за лечение на мукоцеле. Дългите диагностични закъснения също допринесоха за увреждане на белите дробове и лошо възстановяване на белодробната тъкан поради мутациите на STAT3-LOF [35].

Настоящите препоръки за лечение на AD-HIES са до голяма степен подкрепящи и включват продължителни профилактични антибиотици, противогъбично покритие и ранно лечение на инфекции. Сред цялата кохорта, 70% от пациентите са започнали антимикробна профилактика по време на диагностицирането, което е сравнимо с това на кохортата на USIDNET [19]. Сред лекуваните пациенти 95% са лекувани с триметоприм-сулфаметоксазол или еквивалент, а 57,1% с противогъбична профилактика. Ние наблюдавахме, че броят на пациентите, получаващи противогъбична профилактика, се увеличава с течение на времето, тъй като процентът на пациентите, които са преминали на итраконазол и вориконазол от флуконазол, се увеличава поради резистентността на Aspergillus и Candida spp. Локалното лечение на екзема, в комбинация с антибиотична профилактика, намалява процента на пациентите както с тежка екзема (- 19,4%), така и с кожни абсцеси (- 20%). STAT3 играе роля във функцията на В-клетките, както с намаляване на производството на антитела, така и с взаимодействие с фоликуларните Т хелперни клетки. Особено внимание трябва да се обърне на оценката на серумните нива на подклас IgG, процента на паметта на превключените В-клетки и отговора на пневмококови ваксинации при поставяне на диагнозата (и по време на проследяването). Въпреки високия процент на белодробно увреждане, само осем пациенти са получили пневмококова ваксина. В скорошен доклад на USIDNET [19] пневмококовите ваксинации излагат пациентите на риск от кожни язви. Ние не наблюдавахме такива нежелани събития при нашите пациенти, нито при деца, нито при възрастни, подложени на пневмококова ваксинация (както полизахаридна, така и конюгирана). Според нашето мнение и опит, пневмококовите ваксини трябва да бъдат силно препоръчителни както за възрастни, така и за деца. Необходими са допълнителни проучвания, за да се потвърдят ефектите от тези ваксини. По време на пандемията от COVID-19, ваксинирането с иРНК ваксини беше извършено широко в нашата кохорта без никакви усложнения и бяха наблюдавани нормални отговори на антитела.

Фиг. 4 Патогномонични признаци. Фигурата показва характерните прояви на пациентите с AD-HIES: A и B хронична екзема; C студен абсцес на кожата на гърдите; D десен крак с некротизиращ целулит след липосукция; E пневматоцеле с аспергилома; F пневматоцеле с емпием; G онихомикоза;

Фиг. 5 Разпределение на диагнозата според годината на поставяне на диагнозата на пациента и неговата/нейната възраст при поставяне на диагнозата. Графиката показва възрастта на пациентите при диагностициране, свързана с годината на поставяне на диагнозата. През 2007 г. беше идентифициран генът STAT3

При три пациенти е започната имуноглобулинова заместителна терапия (Ig RT) поради липса на отговор на ваксинацията и ниски серумни нива на IgG2. Предишни доклади както от USENET, така и от френски кохорти разкриха, че употребата на Ig RT при пациенти с AD-HIES може да намали броя на случаите на бактериална пневмония [18, 19], както наблюдавахме. Въпреки това, все още няма проучвания, които да разглеждат ефикасността на редовната употреба на Ig RT при пациенти с AD-HIES и дали трябва да се вярва на неговата безопасност при пациенти с хипер-IgG серумни нива, които са били открити при четирима възрастни с AD-HIES. HIES в тази кохорта. Нито един от пациентите в тази кохорта не е претърпял трансплантация на костен мозък. Все още има много противоречия по отношение на това лечение на AD-HIES [36, 37] и са необходими допълнителни данни относно изчерпателността на заболяването. Преживяемостта на пациентите изглежда се влияе главно от постоянни и необратими усложнения, свързани с няколко инфекции, настъпили преди диагностицирането. При много пациенти правилната диагноза е поставена и терапията е започнала, когато пациентът е бил насочен към експерт по IEI. Въпреки това пациентите често пристигат в центровете за IEI в зряла възраст и вече имат много постоянни и необратими усложнения. Наблюдаваната честота на усложнения, свързани с възрастта, като остеопороза и злокачествени заболявания, е по-висока с увеличаване на възрастта на пациента и може да е свързана с основния генетичен дефект. Остеопорозата трябва да се оценява от детството и да се прилага адекватна превантивна терапия.

cistanche tubulosa - подобряват имунната система

фактор за избягване на усложнения и подобряване на продължителността на живота, особено в преходния етап от педиатрични към центрове за IEI за възрастни. Специализиран инструмент за оценка на качеството на живот би помогнал за подобряване на управлението и резултатите на пациентите през този преходен период. В заключение, чрез надлъжния анализ от диагнозата до проследяването, това проучване подчертава някои ключови моменти за рядкото разстройство AD-HIES, които бихме искали да предложим: забавянето на диагностиката трябва да се избягва; подобряването на познанията на специалистите, които не са IEI, относно клиничното изпитване на AD-HIES и неговите червени педали трябва да бъде приоритет; медицинската история трябва да бъде внимателно оценена и ако има съмнение за AD-HIES, винаги трябва да се обръща внимание на генетиката; при диагностициране всички пациенти с AD-HIES трябва да бъдат изследвани и лекувани за всякакви усложнения, по-специално за белодробни усложнения; трябва да се започне както антибиотична, така и противогъбична профилактика плюс локална терапия за профилактика на хронична екзема и мукокандидоза; трябва да се предложат ваксинации, тъй като настоящите ваксинации срещу пневмококи изглеждат безопасни при пациенти с HIES; Трябва да се изключат В-клетъчни дефекти и пациентите трябва да бъдат лекувани при наличие на хипогамаглобулинемия; остеопорозата трябва да се оценява и предотвратява или лекува на всяка възраст; и възрастните жени трябва да бъдат внимателно изследвани за абсцеси на гърдата, както и възрастните мъже за абсцеси на простатата. Изключително сложната медицинска история на някои от тези пациенти подтикна този ръкопис, както и намерението да се допринесе за поставянето на крайъгълни камъни за споделен международен протокол за управление и лечение на това рядко заболяване. Това беше направено с цел да се подобри страданието на тези пациенти, които често понасят всичко с пословичното „търпение на Йов“.

Препратки

1. Tsilifs C, Freeman AF, Gennery AR. Актуализация на хипер-IgE синдром на STAT3 и въпроси без отговор. J Clin Immunol. 2021;41(5):864–80. https:// doi.org/10.1007/s10875-021-01051-1.

2. Holland SM, DeLeo FR, Elloumi HZ, et al. STAT3 мутации в хипер-IgE синдрома. N Engl J Med. 2007; 357 (16): 1608–19. https://doi.org/10.1056/ NEJMoa073687.

3. Дейвис С.Д., Шалер Дж., Веджвуд Р.Ж. Синдром на Джоб. Рецидивиращи, "студени", стафилококови абсцеси. Ланцет. 1996; 1 (7445): 1013–5. https://doi.org/ 10.1016/s0140-6736(66)90119-x.

4. Buckley RH, Wray BB, Belmaker EZ. Екстремна хиперимуноглобулинемия Е и прекомерна чувствителност към инфекции. Педиатрия. 1972; 49 (1): 59–70.

5. Hill HR, Ochs HD, Quie PG и др. Дефект в хемотаксиса на неутрофилните гранулоцити при синдрома на Job на повтарящи се "студени" стафилококови абсцеси. Ланцет. 1974; 2 (7881): 617–9. https://doi.org/10.1016/s0140- 6736(74)91942-4.

6. Grimbacher B, Holland SM, Gallin JI, et al. Hyper-IgE синдром с повтарящи се инфекции - автозомно доминантно мултисистемно разстройство. N Engl J Med. 1999; 340 (9): 692–702. https://doi.org/10.1056/NEJM199903 043400904.

7. Minegishi Y, Saito M, Tsuchiya S, et al. Доминантно-отрицателни мутации в ДНК-свързващия домен на STAT3 причиняват хипер-IgE синдром. Природата. 2007; 448 (7157): 1058–62. https://doi.org/10.1038/nature06096.

8. Woellner C, Gertz EM, Schäfer AA, et al. Мутации в STAT3 и диагностични насоки за хипер-IgE синдром. J Allergy Clin Immunol. 2010;125(2):424-432.e8. https://doi.org/10.1016/j.jaci.2009.10.059.

9. Al-Shaikhly T, Ochs HD. Хипер IgE синдроми: клинични и молекулярни характеристики. Immunol Cell Biol. 2019; 97 (4): 368–79. https://doi.org/10. 1111/imcb.12209.

10. Minegishi Y, Saito M. Молекулярни механизми на имунологичните аномалии при хипер-IgE синдром. Ann NY Acad Sci. 2011; 1246: 34-40. https://doi.org/10.1111/j.1749-6632.2011.06280.x.

11. Avery DT, Deenick EK, Ma CS, et al. Присъщото на В-клетките сигнализиране чрез IL-21 рецептор и STAT3 е необходимо за установяване на дълготрайни отговори на антитела при хора. J Exp Med. 2010; 207 (1): 155–71. https://doi.org/10. 1084/джем.20091706.

12. Avery DT, Ma CS, Bryant VL, et al. STAT3 е необходим за IL-21-индуцирана секреция на IgE от човешки наивни В клетки. Кръв. 2008; 112 (5): 1784–93. https://doi.org/10.1182/blood-2008-02-142745.

13. Maródi L, Cypowyj S, Tóth B, et al. Молекулярни механизми на мукокутанен имунитет срещу Candida и Staphylococcus видове. J Allergy Clin Immunol. 2012; 130 (5): 1019–27. https://doi.org/10.1016/j.jaci. 2012.09.011.

14. Béziat V, Li J, Lin JX и др. Рецесивна форма на хипер-IgE синдром чрез прекъсване на ZNF341-зависимата STAT3 транскрипция и активност. Sci Immunol. 2018;3(24):4956. https://doi.org/10.1126/sciimmunol.aat4956.

15. Schwerd T, Twigg SRF, Aschenbrenner D, et al. Биалелна мутация в IL6ST, кодираща GP130 корецептора, причинява имунодефицит и краниосиностоза. J Exp Med. 2017; 214 (9): 2547–62. https://doi.org/10. 1084/джем.20161810.

16. Lyons JJ, Liu Y, Ma CA, et al. Дефицитът на ERBIN свързва дефектите на STAT3 и TGF-пътя с атопията при хората. J Exp Med. 2017; 214 (3): 669–80. https://doi.org/10.1084/jem.20161435.

17. Grimbacher B, Schäfer AA, Holland SM, et al. Генетична връзка на хипер IgE синдром с хромозома 4. Am J Hum Genet. 1999;65(3):735–44. https://doi.org/10.1086/302547.

18. Chandesris MO, Melki I, Natividad A, et al. Автозомно доминантен STAT3 дефицит и хипер-IgE синдром: молекулярни, клетъчни и клинични характеристики от френско национално проучване. Лекарство. 2012;91(4):e1–19. https://doi.org/10.1097/MD.0b013e31825f95b9.

19. Gernez Y, Freeman AF, Holland SM, et al. Синдром на автозомно доминантен хипер IgE в регистъра USENET. J Allergy Clin Immunol Pract. 2018; 6 (3): 996–1001. https://doi.org/10.1016/j.jaip.2017.06.041.

20. Wu J, Chen J, Tian ZQ и др. Клинични прояви и генетичен анализ на 17 пациенти с автозомно доминантен хипер-IgE синдром в континентален Китай: нови доклади и преглед на литературата. J Clin Immunol. 2017; 37 (2): 166–79. https://doi.org/10.1007/s10875-017-0369-7.

21. Xiang Q, Zhang L, Liu X и ​​др. Синдром на автозомно доминантен хипер IgE от един център в Чунцин, Китай (2009–2018). Scand J Immunol. 2020;91(6):e12885. https://doi.org/10.1111/sji.12885.

22. Tavassoli M, Abolhassani H, Yazdani R, et al. Първата група ирански пациенти със синдром на хипер имуноглобулин Е: дългосрочно проследяване и генетичен анализ. Детски алергичен имунол. 2019; 30 (4): 469–78. https:// doi.org/10.1111/pai.13043.

23. Saikia B, Rawat A, Minz RW, et al. Клиничен профил на хипер-IgE синдром в Индия. Преден имунол. 2021;12:626593. https://doi.org/10.3389/fmmu. 2021.626593.

24. Лугарис V, Песия А, Баронио М и др. Италианският регистър за първични имунодефицити (Italian Primary Immunodeficiency Network; IPINet): двадесет години опит (1999–2019). J Clin Immunol. 2020; 40 (7): 1026–37. https://doi.org/10.1007/s10875-020-00844-0.

25. Pession A, Rondelli R. Събиране и прехвърляне на данни: моделът AIEOP. Трансплантация на костен мозък. 2008; 41 (Допълнение 2): S35–8. https://doi.org/10. 1038/bmt.2008.52.

26. Извлечено от http://www.aieop.org/web/wp-content/uploads/2018/ 02/protocollo-HIES_maggio2014.pdf.

27. Merli P, Novara F, Montagna D, et al. Хипер IgE синдром: анафилаксия при пациент, носител на N567D STAT3 мутация. Детски алергичен имунол. 2014; 25 (5): 503–5. https://doi.org/10.1111/pai.12217.

28. Asano T, Khourieh J, Zhang P, et al. Човешките STAT3 варианти са в основата на автозомно доминантния хипер-IgE синдром чрез отрицателна доминация. J Exp Med. 2021; 218 (8): e20202592. https://doi.org/10.1084/jem.20202592.

29. Giacomelli M, Tamassia N, Moratto D, et al. Мутациите на SH2-домейн в STAT3 при пациенти със синдром на хипер-IgE водят до увреждане на функцията на IL-10. Eur J Immunol. 2011; 41 (10): 3075–84. https://doi.org/10.1002/eji. 201141721.

30. Esposito L, Poletti L, Maspero C, et al. Hyper-IgE синдром: стоматологични последици. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol. 2012; 114 (2): 147– 53. https://doi.org/10.1016/j.oooo.2012.04.005.

31. Santambrogio L, Nosotti M, Pavoni G, et al. Пневматоцеле, усложнено от гъбичен белодробен абсцес при синдрома на Йоб. Успешна лобектомия с помощта на видеоторакоскопия. Scand Cardiovasc J. 1997; 31 (3): 177–9. https:// doi.org/10.3109/14017439709058091.

32. Lorenzini T, Giacomelli M, Scomodon O, et al. Синдромът на автозомно-доминантен хипер-IgE е свързан с появата на инфекции в ранна възраст и/или неонатален обрив: доказателства от италианската кохорта от 61 пациенти с повишен IgE. J Allergy Clin Immunol Pract. 2019; 7 (6): 2072–5. https:// doi.org/10.1016/j.jaip.2019.02.012.

33. Boos AC, Hagl B, Schlesinger A, et al. Атопичният дерматит, STAT3- и DOCK8-хипер-IgE синдромите се различават по IgE базирания модел на сенсибилизация. Алергия. 2014; 69 (7): 943–53. https://doi.org/10.1111/all.12416.

34. Eberting CL, Davis J, Puck JM, et al. Дерматит и новородени обриви на хипер-IgE синдром. Arch Dermatol. 2004; 140 (9): 1119–25. https://doi. org/10.1001/archderm.140.9.1119.

35. Sekhsaria V, Dodd LE, Hsu AP, et al. Нивата на плазмената металопротеиназа са нерегулирани в сигнален трансдюсер и активатор на транскрипция 3 мутирал хипер-IgE синдром. J Allergy Clin Immunol. 2011;128(5):1124–7. https://doi.org/10.1016/j.jaci.2011.07.046.

36. Flinn AM, Cant A, Leahy TR, et al. Стратегии за лечение на автозомно доминантен хипер IgE синдром и клинични резултати. J Clin Immunol. 2016; 36 (2): 107–9. https://doi.org/10.1007/s10875-015-0231-8.

37. Harrison SC, Tsilifs C, Slatter MA, et al. Трансплантацията на хематопоетични стволови клетки разрешава имунния дефект, свързан със STAT3- доминантно-отрицателен хипер-IgE синдром. J Clin Immunol. 2021; 41 (5): 934– 43. https://doi.org/10.1007/s10875-021-00971-2.