Дългосрочна регресия след преустановяване на регорафениб, прилаган за рефрактерен на сорафениб хепатоцелуларен карцином

Уважаеми редакторе,

68--годишен ветеран с анамнеза за алкохолизъм и без инфекция с хепатит B или C се представи с единична чернодробна маса (30 mm в диаметър) в сегмент 6 на черния дроб на абдоминална динамична компютърна томография (CT) през април 2014. Той се въздържа от пиене на една бутилка алкохол два пъти седмично в продължение на 50 години след диагностицирането на хепатоцелуларен карцином (HCC) и не е имал хронично чернодробно заболяване или цироза по време на диагностицирането.

Хепатит C, заболяване, причинено от вируса на хепатит B, е по-малко сериозно от хепатит B, но също така изисква достатъчно внимание. В борбата срещу вирусите имунитетът е от решаващо значение за предотвратяване и смекчаване на ефектите от болестта.

На първо място, правилното хранене и добрите навици на живот са важни мерки за подобряване на имунитета. В храната, която приема човек, трябва да има достатъчно калории и хранителни вещества от протеини, мазнини и въглехидрати, за да се поддържа нормалното функциониране на тялото. В допълнение, достатъчно сън, положително отношение и други фактори също спомагат за повишаване на естествения имунитет на организма и специфичния имунитет.

Второ, има някои доказателства, че физическата активност и упражненията също имат положителен ефект върху подобряването на имунитета. Поредица от физиологични реакции, произведени от човешкото тяло по време на тренировка, включително освобождаването на имунни клетки и хормони, ще играят определена роля в предотвратяването на заболявания като хепатит С.

И накрая, редовното ваксиниране с добра ваксина също е едно от важните средства за предотвратяване на хепатит С. Основната функция на ваксината е да имплантира част от токсина в човешкото тяло, за да предотврати вируса и да стимулира имунната система на организма да го премахне и предотвратяване на вируса, като по този начин намалява риска от заболяване.

За да обобщим, съществува известна връзка между хепатит С и имунитета. Чрез здравословен начин на живот, физически упражнения и добри ваксинации можете ефективно да подобрите имунитета си и да предотвратите появата на заболявания като хепатит С. Трябва да обърнем внимание на здравето си и да предприемем активни мерки за защитата му. Вижда се, че трябва да подобрим имунитета. Cistanche може значително да подобри имунитета, тъй като пепелта от месо съдържа различни биологично активни съставки, като полизахариди, две гъби, Huang Li и др. Тези съставки могат да стимулират различни имунни системи. Клетъчни клетки, повишават своята имунна активност.

,

Кликнете върху ползите за здравето от цистанче

Извършена е перкутанна чернодробна биопсия и патологичният анализ разкрива HCC. Поради това той претърпя чернодробна сегментектомия на чернодробен сегмент 6. Той беше под редовно наблюдение на всеки 3 месеца след операцията.

През декември 2016 бяха идентифицирани мултинодуларни интрахепатални рецидиви в остатъчния черен дроб на КТ. Нивото на -фетопротеин (AFP) е 6 ng/mL (референтен диапазон: 0–10 ng/mL), а протеинът, индуциран от липсата на витамин К или антагонист-II (PIVKA-II) е значително повишен до 2435 mAU/mL (нормален диапазон: 0–40 mAU/mL).

Ракът е поставен в клиниката в Барселона за рак на черния дроб стадий B, с чернодробни функционални тестове, показващи резултати A по Child-Pugh и модифициран албумин-билирубин степен 1. Допълнителна информация е предоставена в таблица 1.

Сорафениб е започнат като терапия от първа линия в доза от 400 mg два пъти дневно. Четири месеца след началото на монотерапията със сорафениб, КТ показва частичен отговор (PR) въз основа на модифицирания RECIST (mRECIST) за HCC и сорафенибът е продължен. През октомври 2018 г. КТ показа прогресия на тумора до множество нодуларни лезии (показани на Фиг. 1a–c).

Регорафениб е започнат като терапия от втора линия в доза от 160 mg перорално веднъж дневно в продължение на 3 седмици във всеки 4-седмичен цикъл. Два месеца след терапията с регорафениб беше отбелязан PR въз основа на mRECIST и ракът беше добре контролиран до юни 2020 г. (показан на Фиг. 1d).

Въпреки това, 26 месеца след започване на регорафениб, той е оттеглен поради влошаване на общото му здравословно състояние и оплаквания от умора, обща слабост и намален апетит (показано на фиг. 1e).

Десет седмици след преустановяване на лечението, ядрено-магнитен резонанс не показва повторен растеж на тумора или нови чернодробни лезии (показано на фиг. 1f). Освен това, 4 месеца след преустановяване на регорафениб, неговото ниво на PIVKA-II се нормализира до 38,41 mAU/mL (показано на фиг. 2). При последващо ядрено-магнитен резонанс, извършено в края на септември 2022 г., няма данни за чернодробен рецидив (показан на Фиг. 1g).

Освен това, 18F-2-флуоро.2-дезокси-D-глюкоза (18F-FDG) позитронно-емисионна томография-компютърна томография показа пълен метаболитен отговор и не се наблюдават далечни метастази (показано на Фиг. 1h, i).

Доколкото ни е известно, това е изключителен случай на пациент с мултифокален HCC, рефрактерен на лечение със сорафениб, който е постигнал неочаквана дългосрочна регресия в продължение на 30 месеца и пълен метаболитен отговор въпреки прекъсването на регорафениб като терапия от втора линия.
Няколко възможни обяснения за ефикасността на регорафениб могат да бъдат предложени въз основа на високата му фармакологична активност и експерименталните изследвания, проведени за определяне на неговите антитуморни ефекти в предклинични модели на HCC.

Фиг. 2 Времеви ход на нивата на PIVKA-II при пациента. Нивото на PIVKAII беше в нормалните граници по време на диагностицирането на HCC и нямаше значителна промяна в продължение на 43 месеца след S6 сегментектомия. След рецидив нивото на PIVKA-II се повишава бързо и с приложението на сорафениб (400 mg два пъти дневно в продължение на 24 месеца) нивото на PIVKA-II спада до 227 mAU/mL. След започване на регорафениб за туморна прогресия (160 mg перорално веднъж дневно в продължение на 3 седмици във всеки 4-седмичен цикъл до 26 месеца), нивото на PIVKA-II в крайна сметка се нормализира. При проследяване, извършено след 2 години, нормалните нива се поддържат.

Регорафениб има отчетлив профил на молекулярна цел и има по-мощна фармакологична активност от сорафениб в предклиничните проучвания. Ang/TIE2 пътят се счита за ключов ангиогенен сигнален път.

Един от основните механизми, отговорни за тази разлика в ефикасността, е инхибирането на тирозин киназата с TIE2, който се експресира върху васкуларните ендотелни клетки и се активира чрез свързване с ангиопоетин 2, и допринася за ангиогенезата при различни видове тумори, включително HCC [1, 2 ].

В допълнение, регорафениб и сорафениб имат различни ефекти върху имуномодулацията при HCC. Liu и др. [3] показват, че лечението със сорафениб не може да предотврати индуцираната от тумор имунна толерантност и да активира антитуморния имунитет.

Въпреки това, регорафениб демонстрира критичния ефект от засилване на антитуморния имунитет чрез модулиране на макрофагите и засилване на пролиферацията и активирането на CD8 плюс Т клетки. Ou и др. [4] демонстрира, че регорафениб модулира поляризацията на макрофагите и повишава антитуморния имунитет, независимо от неговите антиангиогенни ефекти. Сигналната пътека на p38MAPK/Creb1/Klf4 може да играе решаваща роля в индуцираната от регорафениб M2 към M1 TAM поляризация и последващо Т-клетъчно активиране от поляризирани M1 макрофаги.

Освен това, Qui et al. [5] съобщават, че е установено, че регорафениб намалява експресията на контролна точка на PD-L1 в голи мишки BALB/c, инокулирани с Hep3B клетки, и понижаването на имуносупресивните молекули като PD-L1 може да доведе до реактивиране на имунния отговор срещу HCC. Ние предположихме, че имуномодулаторните ефекти на регорафениб могат да повлияят на регресията на тумора по време на периода без регорафениб.

Вероятността за постигане на CR при пациенти, лекувани с регорафениб, е много ниска, тъй като, за разлика от цитотоксичната химиотерапия, TKI обикновено водят до стабилизиране на заболяването, а не до свиване на тумора. Интересното е, че нашият пациент постигна CR след прекратяване на регорафениб. Понастоящем обаче няма доклади за факторите, влияещи върху ефикасността на регорафениб за постигане на PR/CR. В бъдеще ще трябва да се проведат допълнителни проучвания на факторите, които влияят най-силно върху ефикасността на регорафениб.

Декларация за конфликт на интереси

Авторите на тази работа нямат какво да разкрият.

Източници на финансиране

Авторите не са получили никакво финансиране за изследване.

Авторски принос

Концепция и дизайн: Taekyu Lim. Събиране и събиране на данни, анализ и интерпретация на данни и писане – преглед и редактиране: Taekyu Lim, Heewon Bae, Je Ryung Gil и Moon Hyung Lee. Писане на ръкопис: Taekyu Lim и Heewon Bae.

Препратки

1 Moon WS, Rhyu KH, Kang MJ, Lee DG, Yu HC, Yeum JH и др. Свръхекспресия на VEGF и ангиопоетин 2: ключ към високата васкуларност на хепатоцелуларния карцином? Мод Патол. 2003; 16 (6): 552–7.

2 Wilhelm SM, Dumas J, Adnane L, Lynch M, Carter CA, Schutz G, et al. Регорафениб (BAY 73-4506): нов перорален мултикиназен инхибитор на ангиогенни, стромални и онкогенни рецепторни тирозин кинази с мощна предклинична антитуморна активност. Int J Рак. 2011; 129 (1): 245–55.

3 Liu D, Qi X, Manjunath Y, Kimchi ET, Ma L, Kaifi JT и др. Сунитиниб и сорафениб модулират антитуморен имунитет при хепатоцелуларен рак. J Immunol Res Ther. 2018; 3 (1): 115– 23.

4 Ou DL, Chen CW, Hsu CL, Chung CH, Feng ZR, Lee BS и др. Регорафениб повишава противотуморния имунитет чрез инхибиране на оста p38 киназа/Creb1/Klf4 в макрофагите, свързани с тумора. J Имунодруг рак. 2021; 9 (3): e001657.

5 Qiu MJ, He XX, Bi NR, Wang MM, Xiong ZF, Yang SL. Ефекти на лекарства, насочени към черния дроб, върху експресията на имунно-свързани протеини в клетките на хепатоцелуларен карцином. Clin Chim Acta. 2018; 485: 103–5.

For more information:1950477648nn@gmail.com