Лечение на минерали и костни нарушения след бъбречна трансплантация

Kamyar Kalantar-Zadeh, MD, MPH, PhD^1,2,3,4,*и др

Резюме

Цел на прегледа— Минерални и костни нарушения (MBD), присъщи усложнения от умерена и напреднала формахронично бъбречно заболяване(CKD), възникват често вбъбректрансплантацияполучатели. Съществува обаче голямо объркване относно клиничното приложение на диагностични инструменти и превантивни или лечебни стратегии за коригиране на костна загуба или минерални нарушения при трансплантирани пациенти. Прегледахме последните доказателства за разпространението и последствията от MBD вбъбректрансплантацияреципиенти и проучи диагностични, превантивни и терапевтични възможности за тази цел.

Последни открития— Костната болест с нисък обмен се появява по-често след товабъбректрансплантация според изследвания на костна биопсия. Рискът от счупване е висок, особено през първите няколко месеца след бъбречна трансплантация. Наблюдават се промени в минералите (калций, фосфор и магнезий) и биомаркерите на костния метаболизъм (PTH, алкална фосфатаза, витамин D и FGF-23) с различно въздействие върху резултатите след трансплантацията. Инхибиторите на калциневрин са свързани с остеопороза, докато стероидната терапия може да доведе както до остеопороза, така и до различна степен на остеонекроза. Сиролимус и еверолимус може да имат отношение към пролиферацията и диференциацията на остеобластите или да намалят медиираната от остеокласти костна резорбция. Избрани фармакологични интервенции за лечение на MBD при трансплантирани пациенти включват спиране на стероидите, употребата на бифосфонати, производни на витамин D, калцимиметици, терипаратид, калцитонин и денозумаб.

Резюме— MBD следвабъбректрансплантацията е често срещана и се характеризира със загуба на костен обем и аномалии в минерализацията, които често водят до костно заболяване с нисък обмен. Въпреки че няма добре установени терапевтични подходи за управление на MBD вбъбречнареципиенти с трансплантация, клиницистите трябва да продължат да индивидуализират терапията, ако е необходимо.

Ключови думи:Бъбречнаостеодистрофия; бифосфонати; счупване; инхибитор на калциневрин; адинамична кост

Контакт:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Цистанчеdeserticola предотвратявабъбрекзаболяване

Въведение

Трансплантацията на солидни органи е често срещан и ефективен метод за лечение на краен стадий на недостатъчност на тези органи. Theбъбреке най-често трансплантираният солиден орган както в САЩ, така и в целия свят.1 Напредъкът в имуносупресивната терапия и техниките за трансплантация през последните десетилетия подобри преживяемостта на алографта и пациентите, въпреки че дългосрочното предимство на оцеляването на някои от тези агенти все още остава да се демонстрира.2 Успешната трансплантация е в състояние да обърне много усложнения в крайния стадийбъбрекзаболяване; въпреки това, нарушенията на костния и минералния метаболизъм, наричани още "минерални и костни нарушения" (MBD), могат да продължат, докато нови костни нарушения могат също да се появят в резултат на лекарства, свързани с трансплантацията. MBD е присъща характеристика на хроничното бъбречно заболяване (CKD) и се наблюдава често както при независима от диализа CKD3, така и при пациенти на поддържаща диализа.4 Въпреки че костното заболяване е признато за често срещано усложнение при пациенти с бъбречна трансплантация, рутинното приложение на адекватните диагностични инструменти и превантивни или лечебни стратегии за коригиране на костна загуба или минерални разстройства често могат да бъдат неоптимални. В този преглед ние обобщаваме актуализираната информация за разпространението и последствията от минерално-костни нарушения (MBD) при реципиенти на бъбречна трансплантация и разглеждаме диагностичните, превантивните и терапевтичните възможности за тези състояния.

Видове костни нарушения при реципиенти на бъбречна трансплантация

Отличителният белег на MBD е бъбречната остеодистрофия, известна още като "бъбреккостно заболяване",4 което се класифицира в четири основни групи (Фигура 1): (1) костно заболяване с висок обмен, (2) костно заболяване с адинамичен или нисък обмен, (3) смесена бъбречна остеодистрофия и (4) остеомалация.5, 6 Скорошни доказателства сочат, че бъбречната остеодистрофия и нейните първични причини, включително нарушена функция на паращитовидната жлеза и смущения във витамин D и FGF-23, са свързани със сърдечно-съдови заболявания и смъртност. Таблица 1 показва основните характеристики на 4-те традиционни вида уремично костно заболяване .7 Констатациите от по-ранни доклади за костни аномалии при пациенти след бъбречна трансплантация са донякъде противоречиви.8-15 Хетерогенността на костните лезии е отбелязана в тези ранни проучвания,9,13 докато други проучвания съобщават за широк спектър от хистопатологични находки, включително високо разпространение на висок костен обмен, свързан с персистиране на вторичен хиперпаратироидизъм;8,10,11,16 нормално костно образуване;9 или нисък костен обмен (виж Таблица 1).14,15 Продължителна минерализация без остеоид натрупване е установено и в някои проучвания,8,14,15, докато откритата остеомалация рядко се наблюдава при реципиенти с бъбречна трансплантация.12,13,17

Резултати от изследвания на костна биопсия

В проучване на Monier-Faugere et al18 в 56 преобладаващибъбрекпациенти с трансплантация, които са претърпели костна биопсия, обемът на спонгиозната кост/обемът на тъканта е бил под нормата при повечето пациенти в сравнение с контролните субекти, съответстващи на възрастта и пола. Подобни резултати от костна биопсия са докладвани в надлъжно проучване от Cruz et al19 при 20 пациенти преди и след това 6 месеца следбъбректрансплантация. Костните хистоморфометрични диагнози преди трансплантация са били динамично костно заболяване (n=12); смесено костно заболяване (n=3); леко заболяване (n=3); и остеитфиброза (n=2). След трансплантацията повечето пациенти (n=11) са имали адинамична костна болест.

19 Rojas et al.20 показаха, че обемът на остеоида, дебелината на остеоида, повърхността на остеоидна резорбция и повърхността на остеокластите са над нормалните граници преди трансплантацията и остават такива приблизително 35 дни след трансплантацията; Въпреки това повърхностите на остеоидите и остеобластите намаляват значително в рамките на 35 дни след трансплантацията.20 Имаше също инхибиране на костното образуване и минерализация, както и апоптоза, което корелира с дозата на приложените глюкокортикоиди.20 За разлика от горните констатации, надлъжно проучване от Lehman et al21 съобщават за по-хетерогенни находки от биопсия.

Обединяване на изследванията на костната биопсиябъбрекпри реципиенти на трансплантант, костните заболявания с нисък обмен, включително динамична кост и остеомалация, изглежда са чести. Повечето реципиенти на бъбречна трансплантация проявяват намалена скорост на минерална апозиция и забавена минерализация, което може да бъде придружено от драматично намаляване на нивата на ПТХ, включително при пациенти, които са имали относително леко костно заболяване преди трансплантацията14 и които са получавали високи дози глюкокортикоиди.18 Много проучвания показват главно промени, които са последователни с динамично костно заболяване и повишено отлагане на желязо във фронта на минерализация;15 обаче, някои проучвания предполагат намалено костно образуване и удължено забавяне на минерализацията при наличие на персистираща костна резорбция.8,22,23 Следователно, независимо от несъответствията между различните кости биопсични проучвания, основната промяна в костното ремоделиране след бъбречна трансплантация е намаляване на образуването на кост и минерализацията на фона на персистираща костна резорбция, което може да доведе до дисбаланс в ремоделирането, благоприятстващо резорбцията. По същия начин, дефектното образуване на кост може да бъде следствие от промени във функцията на остеобластите, намалена остеобластогенеза или повишена смъртност на остеобластите. Необходими са повече изследвания на костна биопсия при по-голям брой реципиенти на бъбречна трансплантация, за да се разбере по-добре комбинираното въздействие на предишно костно заболяване и имуносупресивен режим върху костната хистология при тази популация пациенти.

Намалена костна минерална плътност и остеопороза

Загуба на костна маса следбъбректрансплантация, водеща до остеопения или остеопороза, възниква предимно през първите 12 месеца, предимно в кортикалната кост. Най-бързото намаляване на костната минерална плътност (BMD) [да не се бърка с MBD], измерено чрез рентгенова абсорбциометрия с двойна енергия, настъпва през първите 6 месеца след трансплантацията и изглежда се забавя след това, вероятно отразявайки намалената доза кортикостероид. Съобщава се, че КМП значително намалява средно от 5,5 процента до 19,5 процента през първите 6 месеца след трансплантацията,14,24,25, но само 2,6–8,2 процента между месеци 6 и 12,26,27 и 0 .4-4.5 процента след това.28,29

Риск от счупване

Общият риск от фрактури след бъбречна трансплантация е 3,6–3.{3}}пъти по-висок, отколкото при здрави индивиди,30,31, и е с 30 процента по-висок през първите 3 години след трансплантацията, отколкото при пациенти на диализа.30 В ретроспектива проучване с период на проследяване до 33 години, по-напреднала възраст и анамнеза за диабетна нефропатия са независими предиктори за риск от фрактури, докато по-високият статус на активност е защитен.31 Допълнителни рискови фактори за фрактури прибъбректрансплантираните реципиенти включват женски пол и комбиниранибъбрек- трансплантация на панкреас.32-35 Подобно на повишен риск от смъртност през първите няколко седмици след товабъбректрансплантация, последвана от значителен спад в смъртността след това, в сравнение с чакащите пациенти на диализа, относителният риск от фрактура на бедрената кост е бил с 34 процента по-висок през първите няколко седмици след операцията за трансплантация в сравнение с пациентите на диализа, но е намалял с поне 1 процент на месец до изчисления рискът стана равен за реципиентите на диализа и реципиентите на трансплантация приблизително 630 дни след трансплантацията.30 Важно е да се отбележи, че реципиентите на бъбречна трансплантация са изложени на особен риск от фрактури на прешлени и че този риск е по-голям от риска от фрактури на долните крайници.31

Минерален метаболизъм след бъбречна трансплантация

Промени в минералния метаболизъм, включително такива биомаркери на костни заболявания като ПТХ и алкална фосфатаза, са чести след успешенбъбректрансплантация. Най-новотоБъбрекНасоките на Global Outcomes на Инициативата за заболяванията (KDIGO)36 предлагат периодично проследяване на серумния калций и фосфор на всеки 6-12 месеца, 3-6 месеца, 1-3 месеца, съответно в стадий 1-3T, 4T и 5T на ХБН, докато ПТХ трябва също да се измерва на интервали от 3-12 месеца в зависимост от тежестта на ХБН. Измерването на алкалната фосфатаза трябва да се извършва всяка година или по-често при наличие на повишен ПТХ съгласно същите указания.

Серумен калций

Има няколко фактора, които могат да ускорят или влошат хиперкалцемията след успехбъбректрансплантация: (1) persistently elevated serum PTH, (2) correction of hyperphosphatemia; and (3) improved 1,25(OH)2 vitamin D production from the allograft. Although severe hypercalcemia (>3 mmol/l or >12 mg/dL) is rarely observed, hypercalcemic episodes (defined as total serum calcium >2.62 mmol/l or >10,5 mg/dL) са докладвани при 30 процента и 12 процента от реципиентите на бъбречна трансплантация, съответно 1 година и 5 години след трансплантацията.37 В скорошно проучване хиперкалциемията след трансплантация не е свързана със специфична аномалия на костния обмен.38 В едно проучване изглежда, че хиперкалиемията корелира с интерстициални микрокалцификации в бъбречния алографт и лоши дългосрочни резултати от трансплантацията.39

Серумен фосфор

Hyperphosphatemia (phosphorus >4,5 mg/dL) е по-разпространена при пациенти преди трансплантация, докато хипофосфатемията (фосфор<2.5 mg/dl)="" is="" observed="" much="" more="" frequently="" after="" renal="" transplantation,="" especially="" in="" the="" first="" few="" weeks="" postoperatively.17,40-42="" decreased="" phosphorus="" reabsorption="" in="" the="" proximal="" tubule,="" potentially="" related="" to="" persistently="" elevated="" pth="" or="" fgf-23="" levels,="" and="" a="" quasi="" "hungry="" bone="" syndrome"="" seem="" to="" be="" mechanisms="" responsible="" for="" post-transplantation="" hypophosphatemia.="" hypophosphatemia="" has="" been="" associated="" with="" severe="" alterations="" in="" bone="" turnover="" that="" include="" a="" decrease="" in="" osteoblast="" activity="" that="" leads="" to="" rickets="" and="" osteomalacia.17,43="" several="" recent="" studies="" indicate="" that="" post-transplantation="" hypophosphatemia="" frequently="" is="" independent="" of="" pth,44="" suggesting="">

FGF-23,45-47 или може би допълнителни хуморални фактори (друго фосфатиране) допринасят за фосфатурия в ранния период след трансплантация.41,42 Както предтрансплантационните48, така и посттрансплантационните49 нарушения на серумния фосфор изглежда са свързани с анемия50 и риск от смъртност прибъбректрансплантацияполучатели.

Серумен магнезий

Хипомагнезиемията, която е често срещано състояние, особено през първите няколко седмици след бъбречна трансплантация, също е независим предиктор за новопоявил се (de novo) захарен диабет при реципиенти с бъбречна трансплантация.51 Седемдесет до 80 процента от серумния магнезий се филтрира свободно при гломерула и повечето (до 97 процента) се реабсорбират в целия нефрон. Инхибиторите на калциневрин, включително циклоспорин А, могат да повлияят на магнезиевия метаболизъм, което води до намалена реабсорбция на магнезий, загуба на магнезий в урината и хипомагнезиемия при реципиенти на бъбречна трансплантация, получаващи тези имуносупресивни лекарства.52 Скорошно проучване предполага, че ниските серумни нива на магнезий са свързани с по-бърза скорост на намаляване на бъбречна алографтна функция и повишени нива на загуба на трансплантант при реципиенти на бъбречна трансплантация с хронична циклоспоринова нефропатия.52 Не е ясно дали хипомагнезиемията сама по себе си допринася за циклоспоринова нефропатия или добавките с магнезий могат да намалят циклоспориновата нефропатия.

ПТХ и алкална фосфатаза

PTH levels usually decline rapidly (>50 процента) през първите 3-6 месеца след бъбречна трансплантация поради намаляване на функционалната маса на паращитовидните жлези,53 последвано от по-постепенен спад, вероятно дължащ се на по-бавната инволюция на тези жлези.16,37 Въпреки това, постоянно повишени серумни нива ПТХ, въпреки нормализирането на бъбречната функция, се съобщава при до 25 процента от реципиентите на бъбречна трансплантация 1 година след трансплантацията.

37,54 Тези така наречени случаи на рефрактерен (или третичен) хиперпаратиреоидизъм може да са резултат от моноклонална жлезиста хиперплазия.55,56 Има няколко фактора, които са свързани с персистиращ хиперпаратиреоидизъм след трансплантация, като продължително бъбречно заболяване в краен стадий преди трансплантацията ,37,57,58 намалена остатъчна бъбречна функция,59 ниски нива на 1,25(OH)2-и 25(OH) витамин D и намалена експресия на витамин D и рецептори, чувствителни към калций, както и намалена експресия на FGF-23 рецептори в паращитовидната жлеза. 54,60-62 Серумните нива на ПТХ преди трансплантация63 и след трансплантация39 са свързани с неблагоприятни резултати, включително по-лоша функция на присадката. Въпреки това е важно да се отбележи, че две проучвания, които оценяват проби от костна биопсия вбъбрекреципиентите на трансплантант не откриха корелация между серумните нива на ПТХ и костния обмен,18,38 и диагностичната точност на ПТХ не е съвсем ясна.64 Възможностите за лечение на хиперпаратироидизъм са обобщени по-долу. Серумната костно-специфична алкална фосфатаза е значително свързана с калцитриола и адекватно отразява увеличеното образуване на кост след бъбречна трансплантация.65 По-високите нива на алкална фосфатаза, но не и на ПТХ в месеците преди бъбречна трансплантация, могат да предвещават лоши резултати след трансплантация (Miklos Z. Molnar и колеги, лична комуникация).

Cistanche може да облекчи бъбречни заболявания

Витамин D и FGF-23

Ниските серумни нива на 25-OH-D са често срещани след трансплантация на твърди органи, както по време на непосредствения постоперативен период, така и при дългосрочни реципиенти на присадка.66 Съгласно насоките на KDIGO36 пациентите с бъбречна трансплантация трябва да бъдат оценени за наличие на витамин D дефицит чрез изследване на циркулиращите нива на 25-(OH) витамин D (калцидиол), а дефицитът и недостатъчността на витамин D трябва да се коригират с помощта на стратегии за лечение, препоръчани за общата популация. Въпреки че нивото на 1,25(OH)2 витамин D (калцитриол) обикновено се повишава след успешно присаждане на бъбрек, то все още може да остане по-ниско в сравнение с нормалната популация.7 Най-важният предиктор за нисък 1,25(OH)2 витамин D нивата са имуносупресивна терапия, ниво на ПТХ и остатъчна бъбречна функция.45 Проучването на Evenepoel et al. установяват, че повишените нива на ПТХ преди трансплантацията и ниските нива на FGF23 след трансплантацията са допълнителни предиктори за подобрени нива на витамин D след трансплантация 1,25(OH)2, въпреки че те са по-слаби от функцията на бъбречната присадка.45

FGF-23 per se изглежда е силен и независим предиктор за смъртността при преобладаващите реципиенти на бъбречна трансплантация.67

Съществуваща остеодистрофия

На практика всички пациенти, които получават алографт на бъбрек, страдат от известна степен на съществуващи костни нарушения. Честотата и разпространението на съществуващо костно заболяване с нисък обмен на кости може да са се увеличили напоследък, вероятно поради по-високи концентрации на калций в диализата (1,75 mmol/L [3,5 mEq/L]), високи дози калций-съдържащи фосфатни свързващи вещества и потенциално прекалена ревност използване на активни метаболити на витамин D. Не е ясно дали съществуващата MBD има значителни последици върху резултатите след трансплантация; въпреки това, някои центрове за трансплантация считат пациентите на диализа с високи нива на ПТХ като неблагоприятни кандидати за бъбречна трансплантация, което е подобно на политиките, отнасящи се до индекса на телесна маса и затлъстяването, които наскоро бяха оспорени.68

Ефекти от специфични за трансплантацията терапии върху костите

Посттрансплантационната имуносупресивна терапия може да има голямо влияние върху патогенезата на костното заболяване.69-72 Ролята на кортикостероидите е добре известна. През първите няколко месеца след трансплантацията се наблюдава бърза костна загуба вследствие на индуцирано от стероиди ускоряване на костното ремоделиране в пореста кост.14 Проучване, включващо серийни костни биопсии на 22 дни и 160 дни след трансплантацията, показва, че нарушената остеобластогенеза и ранната остеобластна апоптоза вероятно са свързани към стероидна терапия.20 Етиологията на предизвиканото от глюкокортикоиди костно разстройство е многофакторна.73-75 Стероидите могат да бъдат директно токсични за остеобластите и да доведат до повишена активност на остеокластите.75 Други стероидни ефекти включват намалена абсорбция на калций в червата, намалено производство на гонаден хормон, намалено производство на инсулиноподобен растежен фактор-1 (IGF{14}}), намалена чувствителност към ПТХ, повишаване на рецепторния активатор на NF-капа бета лиганд (RANKL) и повишена остеокластогенеза.75-77

Инхибиторите на калциневрин, включително циклоспорин и такролимус, са свързани с остеопороза.78,79 Епидемиологичните проучвания, които са изследвали риска от фрактури, обаче, не могат да установят връзка между употребата на инхибитори на калциневрин и риска от фрактури.31,80 Въпреки че микофенолат мофетил, сиролимус и азатиопринът не повлиява обема на костите при гризачи,81-83 скорошно in vitro проучване предполага, че сиролимус може да повлияе на пролиферацията и диференциацията на остеобластите,84 докато еверолимус намалява загубата на спонгиозна кост при овариектомирани плъхове чрез намаляване на костната резорбция, медиирана от остеокластите.85 Индуциран от инхибитори на калциневрин болка може да възникне в резултат на остеонекроза, заедно с преходен оток на костния мозък.86 Тези болезнени състояния, които могат да бъдат диагностицирани чрез рентгенови лъчи, радионуклидно сканиране или ядрено-магнитен резонанс, са свързани с повишена вътрекостно налягане, компрометирано съдово снабдяване, оток на костния мозък и развитие на „синдром на костно отделение“.{12} } Стероидната терапия е друг известен рисков фактор за остеонекроза при реципиенти на бъбречна трансплантация.87 Механизмите могат да включват диференциация на мезенхимни стволови клетки до адипоцити, причиняващи повишено вътрекостно налягане и колапс на синусоидите на костния мозък и повишена остеобластна и остеоцитна апоптоза. Инхибиторите на калциневрин, особено циклоспорин А, могат да увеличат риска от остеонекроза поради вазоконстриктивни ефекти, а сиролимус може да повлияе развитието на остеонекроза чрез потенциране на ефектите на инхибиторите на калциневрин или чрез повлияване на липидния профил.86

MBD, свързана с хронична алографтна нефропатия

Постепенно неуспешните алотрансплантати могат да доведат до посттрансплантационен стадий на ХБН 3-5T, което води до повишен риск от влошаване или de novo развитие на хиперпаратиреоидизъм, активен дефицит на витамин D и целия спектър от „класически“ MBD, който се наблюдава при нелекувани досега трансплантация - Пациенти с ХБН.3,59 В проучване на повече от 900 пациенти с трансплантация ПТХ показва отрицателна корелация с изчислената GFR в стадии на ХБН 3-5T (r=-0).29, P<0.001).59 high="" pth="" values="" correlate="" with="" significant="" bone="" loss="" at="" the="" hip="" and="" other="" areas.88="" given="" recent="" data="" that="" delaying="" the="" return="" to="" dialysis="" therapy="" may="" be="" associated="" with="" better="" survival="" in="" gradually="" failing="" kidney="" transplant="" recipients,89,90="" higher="" rates="" of="" mbd="" are="" to="" be="" expected="" in="" the="" prevalent="" transplant="">

Управление на MBD при пациенти с бъбречна трансплантация

Няколко практически насоки и експертни прегледи могат да бъдат използвани за оформление на прагматични препоръки за превенция, диагностика и управление на костни заболявания и минерални нарушения при реципиенти на бъбречна трансплантация.36,91,92 Към днешна дата не са изследвани рандомизирани контролирани проучвания при реципиенти на бъбречна трансплантация ефекта на специфичните за костите терапии върху съответните клинични резултати, включително смъртност, качество на живот или риск от фрактури.36 При пациенти със сърдечна трансплантация алендронатът е също толкова ефективен, колкото калцитриол, за предотвратяване на костна загуба.93 Таблица 2

shows a list of selected studies pertaining to MBD management in renal transplant recipients. The KDIGO guidelines36 recommend treatment with active vitamin D (calcitriol or alfacalcidol) or bisphosphonates in the first 12 months after kidney transplant in those with estimated GFR>30 mL/min/1,73 m2 и ниска костна минерална плътност и обмисляне на костна биопсия за насочване на лечението, особено преди употребата на бифосфонати поради високата честота на динамично костно заболяване. Прегледът на базата данни на Cochrane обаче показва, че нито един тип лечение на MBD не е свързан с по-добра преживяемост при реципиенти на бъбречна трансплантация, въпреки че лечението намалява риска от фрактури.92 Избрани фармакологични интервенции за лечение на MBD при пациенти с трансплантация са изброени в Таблица 3 и включват спиране на стероидите, бифосфонати, производни на витамин D, калцимиметици, терипаратид, калцитонин и денозумаб.

Оттегляне или избягване на стероиди

Обосновката за минимизиране на експозицията на кортикостероиди е убедителна и се основава на добре установени рискове от остеопороза, аваскуларна некроза и други странични ефекти. Някои проучвания откриват благоприятни ефекти от ранното намаляване на дозата на преднизолон върху КМП.123,124 За разлика от това обаче, рандомизираните контролирани проучвания показват, че спирането на стероидите, когато се извършва седмици до месеци след бъбречна трансплантация, е свързано с повишен риск от остро отхвърляне.125,126 Следователно , настоящите насоки на KDIGO36 понастоящем не препоръчват спиране на стероидите и избягване като рутинен курс на действие.

Бифосфонати

Бифосфонатите (известни също като дифосфонати) се състоят от две фосфонатни (PO3) групи и се използват за предотвратяване на загуба на костна маса и за лечение на остеопороза и други остеопенични състояния. Фигура 2 показва общ преглед на резултатите от проучванията на бифосфонатите при реципиенти на бъбречна трансплантация. В четири проучвания на многократни дози памидронат през първите месеци след бъбречна трансплантация се наблюдава предотвратяване на костна загуба дори след преустановяване на лечението.99-102 Повечето, ако не всички, проучвания показват, че прилагането на памидронат предотвратява костна загуба малко след трансплантацията, въпреки че костното заболяване с нисък обмен може да се развие или да се влоши при много пациенти.99,100 Подобни резултати са открити при прилагане на алендронат.94,105 Интравенозният ибандронат е използван от Grotz et al.103 при 80 произволно определени реципиенти на трансплантация в доза от 1 mg непосредствено преди трансплантация и 2 mg на 3, 6 и 9 месеца след трансплантацията и демонстрира предотвратяване на костна загуба, гръбначна деформация и загуба на телесна височина през първата година след бъбречна трансплантация.103 Друго рандомизирано контролирано проучване на 20 реципиента на бъбречна трансплантация показва, че золедронат подобри съдържанието на калций в порестата кост.97 Що се отнася до това дали тази ранна краткосрочна интервенция показва устойчив костно-съхраняващ ефект по-късно във времето, в друго проучване терапията със золедронат не дава трайна полза спрямо плацебо 3 години след трансплантацията.98 Седмичният перорален ризедронат веднага след бъбречна трансплантация може да подобри BMD, особено в шийката на бедрената кост при 6- месечно проследяване, без сериозни странични ефекти.104 Следователно терапията с бифосфонати може значително да подобри костната минерална плътност на шийката на бедрената кост и лумбалния гръбнак и да намали риска от остро отхвърляне и може да намали риска от фрактури,127 въпреки че бифосфонатите не се появяват да има някакъв ефект върху преживяемостта на пациента или загубата на присадката.92

Производни на витамин D и D-миметици със или без калциева добавка

Няколко форми на производни на витамин D и тяхната терапевтична класификация са показани в таблица 3. В добре контролирано, сляпо проучване, Josephson et al110 показаха, че реципиентите на бъбречна трансплантация, на които са дадени калций и калцитриол, имат значително по-малка костна загуба в лумбалния гръбначен стълб и повишена BMD в дисталния радиус и шийката на бедрената кост в сравнение с пациенти с трансплантация, получаващи само калций или плацебо. Лекуваните пациенти не са развили значителна хиперкалциемия или влошаване на бъбречната функция през двете години на проучването.110 Torres et al съобщават, че терапията с ниски дози калциеви добавки в продължение на 1 година плюс интермитентен калцитриол в продължение на 3 месеца след трансплантацията е безопасна, намалява Нивата на ПТХ се повишават по-бързо и се предотвратява костна загуба в проксималната част на бедрената кост.109 В сравнение с плацебо, калцидиолът и пероралният калций повишават КМП в лумбалния гръбнак и шийката на бедрената кост. 107,108,128 Парикалцитол, селективен активатор на рецептора на витамин D, известен също като D-миметик, 4,129 е показан за превенция и лечение на вторичен хиперпаратироидизъм.

Предварителните резултати от рандомизирано контролирано проучване показват, че са настъпили промени в профила на пептидите в урината поради лечението с парикалцитол;111 обаче нито едно проучване не е оценило връзката между фрактурата на костите, КМП или резултатите и прилагането на парикалцитол.

Калцимиметици

През последните няколко години калцимиметичният агент синакалцет често е бил оценяван за лечение на хиперкалцемия при пациенти с бъбречна присадка с продължаващ рефрактерен хиперпаратироидизъм. Както е показано в някои проучвания след трансплантация, синакалцет успешно коригира повишените нива на серумен калций и ПТХ без отрицателен ефект върху бъбречната функция 114,115,120,121 и изглежда безопасен при реципиенти с бъбречна трансплантация.117,122 Благоприятен ефект на синакалцет върху КМП при пациенти с бъбречна трансплантация е докладвани от няколко малки проучвания (вижте таблица 2).116,118,119 Интересно е, че синакалцет може също да има благоприятен ефект върху кръвното налягане при реципиенти на бъбречна трансплантация, но не и върху резултатите.130

Други потенциални методи за лечение на MBD

Друго терапевтично средство, изследвано при пациенти след бъбречна трансплантация, е терипаратид, рекомбинантен човешки ПТХ. Скорошно проучване показа, че терипаратид, прилаган на пациенти с бъбречна трансплантация в продължение на 6 месеца, е безопасен, но не променя КМП в лумбалния гръбначен стълб или дисталния радиус в сравнение с плацебо групата.131 Въпреки това КМП на шийката на бедрената кост остава стабилна при този терипаратид, в сравнение с намаление в групата на плацебо. В допълнение, след 6 месеца не са открити значителни разлики между двете групи по отношение на фрактури, костна хистология, нива на витамин D, нива на ПТХ, бъбречна функция или серологични костни маркери.131 Терипаратид може да се разглежда като алтернативно лечение на MBD в бъбреците трансплантирани пациенти с нисък ПТХ и рефрактерна хипокалциемия.132 Друг потенциален терапевтичен агент е калцитонинът;, въпреки че няма ефект върху смъртността, загубата на присадката и риска от фрактури при пациенти след бъбречна трансплантация.92,133,134 Упражненията и хормоналната терапия са други потенциални интервенции. Ефектът от редовните упражнения или хормонозаместителната терапия върху костната загуба или риска от фрактури все още не е изследван при реципиента на бъбречна трансплантация, въпреки че данните от други пациенти с трансплантация на твърди органи са обещаващи. 135,136 Denosumab, инхибитор на RANK-лиганд за лечение на постменопаузална остеопороза;4 може теоретично да намали остеокластичната резорбция на трабекуларните структури и следователно да се използва за лечение на остеонекроза, но понастоящем няма данни при хора. Ранните стадии на остеонекроза обикновено се управляват консервативно или с декомпресия на сърцевината, придружена от костно присаждане и по-скоро инжектиране на костен морфогенен протеин, докато илопрост за подобряване на кръвния поток в комбинация с бифосфонати заслужава допълнителни проучвания.86

Изводи

Минералните и костните нарушения след бъбречна трансплантация са често срещани и се характеризират със загуба на костен обем и аномалии на минерализация, водещи до костно заболяване с нисък обмен при повечето пациенти. Има няколко допринасящи фактора, включително съществуваща остеодистрофия, специфични за трансплантация терапии и намалена бъбречна функция поради хронична

алографтна нефропатия. Понастоящем няма добре установени терапевтични подходи, които биха осигурили запазване на костите или анаболни ефекти с висока степен на сигурност. Въпреки това аналози на витамин D и бифосфонати често се използват за лечение на MBD след бъбречна трансплантация. Докато са необходими повече проучвания за изследване на ефектите от различни терапевтични интервенции върху костни нарушения след бъбречна трансплантация, клиницистите трябва да продължат да индивидуализират терапията според своя опит и най-добра преценка.

Cistanche deserticola предотвратява бъбречни заболявания, щракнете тук, за да получите пробата

1 Център за изследване на хроничните заболявания и епидемиология на Харолд Симънс, Институт за биомедицински изследвания в Лос Анджелис към Медицински център Харбър-UCLA, Торанс, Калифорния

2 Отдел по нефрология и хипертония, Медицински център Харбър-UCLA, Торанс, Калифорния

3 Училището по медицина Дейвид Гефен в UCLA, Лос Анджелис, Калифорния

4Катедра по епидемиология, Училище по обществено здраве на UCLA, Лос Анджелис, Калифорния 5Институт по патофизиология, Университет Semmelweis, Будапеща, Унгария 6Отдел по нефрология, Университет на Вирджиния, Шарлотсвил, Вирджиния, САЩ 7Отдел по нефрология, Медицински център Салем Вирджиния, Салем, Вирджиния, САЩ

8Кайзер Перманенте, Калифорния

9 Институт по поведенчески науки, Университет Земелвайс, Будапеща, Унгария

10отд. по медицина, отдел по нефрология, McGill Univ. Health Cntr, Монреал, Квебек, Канада

Препратки

1. Системата за бъбречни данни на САЩ (USRDS). Годишен отчет за данните на USRSDS за 2011 г. Bethesda, MD: Национални институти по здравеопазване, Национален институт по диабет и храносмилателни и бъбречни заболявания; 2011 г.

2. Bunnapradist S, Kalantar-Zadeh K. Увеличава ли употребата на mTOR инхибитори дългосрочната смъртност при пациенти с бъбречни заболявания? Американско списание за трансплантация: официално списание на Американското дружество по трансплантация и Американското дружество на трансплантационните хирурзи. 4 ноември 2011 г. Epub преди печат 2012 г.

3. Kovesdy CP, Kalantar-Zadeh K. Костни и минерални нарушения при ХБН преди диализа. Международна урология и нефрология. 2008 г.; 40(2):427–440. [PubMed: 18368510]

4.Калантар-Заде К, Шах А, Дуонг У, Хехтер RC, Дукипати Р, Ковесди CP. Бъбречно костно заболяване и смъртност при ХБН: преразглеждане на ролята на витамин D, калцимиметиците, алкалната фосфатаза и минералите. Kidney Int Suppl. Август 2010 г. (117): S10–21. [PubMed: 20671739]

5.Хруска К.А., Тейтелбаум С.Л. Бъбречна остеодистрофия. N Engl J Med. 20 юли; 1995 333(3):166–174. [PubMed: 7791820]

6. Wang M, Hertz G, Sherrard DJ, Maloney NA, Segre GV, Pei Y. Връзка между непокътнат 1-84 паратироиден хормон и костни хистоморфометрични параметри при пациенти на диализа без алуминиева токсичност. Am J Kidney Dis. ноем; 1995 26(5):836–844. [PubMed: 7485142]

7. Malluche HH, Monier-Faugere MC, Herberth J. Костно заболяване след бъбречна трансплантация. Отзиви за природата. Нефрология. Ян; 2010 6(1):32–40. [PubMed: 19918255]

8. Carlini RG, Rojas E, Arminio A, Weisinger JR, Bellorin-Font E. Какви са костните лезии при пациенти с повече от четири години функциониращ бъбречен трансплантат? Нефрология, диализа, трансплантация: официално издание на Европейската асоциация по диализа и трансплантация – Европейска бъбречна асоциация. 1998 г.; 13 (Допълнение 3): 103–104.

9. Sanchez CP, Salusky IB, Kuizon BD, et al. Костно заболяване при деца и юноши, подложени на успешна бъбречна трансплантация. Международен бъбрек. Може; 1998 53(5):1358–1364. [PubMed: 9573553]

10. Briner VA, Thiel G, Monier-Faugere MC, et al. Предотвратяване на спонгиозна костна загуба, но персистиране на бъбречно костно заболяване въпреки нормалните 1,25 нива на витамин D две години след бъбречна трансплантация. Трансплантация. 27 май; 1995 59(10):1393–1400. [PubMed: 7770924]

11. Torres A, Machado M, Concepcion MT, et al. Влияние на генотипа на рецептора на витамин D върху промените в костната маса след бъбречна трансплантация. Международен бъбрек. ноем; 1996 50(5):1726–1733. [PubMed: 8914043]

Felsenfeld AJ, Gutman RA, Drezner M, Llach F. Хипофосфатемия при дългосрочни реципиенти на бъбречна трансплантация: ефекти върху костната хистология и 1,25-дихидроксихолекалциферол. Минерален и електролитен метаболизъм. 1986 г.; 12(5-6):333–341. [PubMed: 3543636]