Мелатонинът като коадювант при лечението на пациенти с фибромиалгия, част 1

Резюме:Синдромът на фибромиалгия (FMS) е синдром на хронична широко разпространена болка, който е придружен от умора, нарушения на съня, тревожност, депресия, липса на концентрация и неврокогнитивно увреждане. Тъй като наличните в момента лекарства не са напълно успешни срещу тези симптоми и често имат няколко странични ефекти, много учени са се заели със задачата да търсят нефармакологични средства. Предполага се, че много от симптомите, свързани с FMS, са свързани с променен модел на ендогенен мелатонин. Мелатонинът участва в регулирането на няколко физиологични процеса, включително циркадни ритми, болка, настроение и оксидативен, както и имуномодулиращ баланс. Предварителните клинични проучвания показват, че прилагането на различни дози мелатонин при пациенти с FMS може да намали нивата на болка и да подобри настроението и нарушенията на съня. Освен това общият антиоксидантен капацитет, нивата на 6-сулфатоксимелатонин и кортизол в урината и други биологични параметри се подобряват след поглъщането на мелатонин. Последните изследвания предлагат патофизиологична връзка между митохондриалната дисфункция, оксидативния стрес и FMS, като разглеждат определени протеини, участващи в митохондриалната хомеостаза, според етиопатогенезата на този синдром. Тези подобрения имат положителен ефект върху качеството на живот на пациентите с FMS, което предполага, че употребата на мелатонин като коадювант може да бъде успешна стратегия за управлението на този синдром.

Cistanche може да действа като средство против умора и подобрител на издръжливостта, а експериментални проучвания показват, че отварата от Cistanche tubulosa може ефективно да защити чернодробните хепатоцити и ендотелните клетки, увредени при носещи тежести плуващи мишки, да регулира експресията на NOS3 и да стимулира чернодробния гликоген синтез, като по този начин упражнява ефикасност против умора. Богатият на фенилетаноидни гликозиди екстракт от Cistanche tubulosa може значително да намали нивата на серумната креатин киназа, лактат дехидрогеназа и лактат и да повиши нивата на хемоглобина (HB) и глюкозата при ICR мишки и това може да играе роля против умората чрез намаляване на мускулните увреждания и забавяне на обогатяването на млечна киселина за съхранение на енергия при мишки. Таблетките Compound Cistanche Tubulosa значително удължават времето за плуване с натоварване, повишават чернодробния гликогенов резерв и намаляват нивото на серумната урея след тренировка при мишки, показвайки своя ефект против умора. Отварата от Cistanchis може да подобри издръжливостта и да ускори премахването на умората при трениращи мишки, а също така може да намали повишаването на серумната креатин киназа след физическо натоварване и да поддържа ултраструктурата на скелетните мускули на мишки нормална след тренировка, което показва, че има ефектите за повишаване на физическата сила и против умора. Cistanchis също значително удължава времето за оцеляване на отровени с нитрити мишки и повишава толерантността към хипоксия и умора.

Кликнете върху COVID умора

【За повече информация:george.deng@wecistanche.com / WhatsApp:8613632399501】

Ключови думи:антиоксидант; антиоксидантен капацитет; фибромиалгия; мелатонин; сън

1. Въведение

Историята на фибромиалгията (FMS) като патологична единица е сравнително нова. През 19-ти век е известен като фиброзит, нодуларен фибромиозит или психогенен ревматизъм и едва през 70-те години получава изчерпателно клинично описание. През 1992 г. е признат от Световната здравна организация (СЗО), а през 1994 г. от Международната асоциация за изследване на болката с код X33.X8a. FMS вече е включен като диагноза в десетата ревизия на Международната статистическа класификация на болестите и проблемите, свързани със здравето на СЗО, като част от „Други заболявания на меките тъкани, неуточнени другаде“ [1,2], въпреки че може да се счита за набор от заболявания с обща клинична изява и променлива интензивност на симптомите [3].

Разпространението на FMS се оценява на 2–8% в световното население и 2,4% в Испания [2]. FMS може да се развие на всяка възраст, въпреки че обикновено се появява между 20 и 50 години, но също така се открива и в детството. FMS има по-висока честота при жените, отколкото при мъжете, със съотношение 10:1 [2]. Ниското образование и социално-икономическите нива се считат за рискови фактори за развитието на заболяването. Наличието на съпътстващи заболявания, като главоболие или мигрена, синдром на хроничната умора и синдром на раздразнените черва, е много често срещано при FMS [1].

Само 12–28% от пациентите, идентифицирани по време на популационни проучвания, които отговарят на критериите от 1990 г. на Американския колеж по ревматология (ACR), са били диагностицирани с FMS [1]. Диагнозата фибромиалгия е предложена през 90-те години, като се вземат предвид констатациите на нежните точки, които лекарят отбелязва, когато изследва симптомите, към които се отнася пациентът (болка при натиск в определени точки на тялото без други промени); въпреки това през 2010 г. два въпросника, предоставени от пациенти, обобщен индекс на болка (индекс на широко разпространена болка (WPI)) и скала за тежест на симптомите (скор на тежестта на симптомите (SS-Score)), бяха предложени като нови диагностични критерии [3] . Като се има предвид всичко, повечето проучвания са изместили фокуса си от етиологията към управлението на симптомите.

Наскоро няколко проучвания показват, че оксидативният стрес участва в патофизиологията на FMS [4,5]. При пациенти с FMS, плазмените нива на липидна пероксидация са намалени, отразявайки вътреклетъчното производство на реактивни кислородни видове (ROS) [6]; нивата на карбонилирани протеини също са високи като крайни продукти от увреждане на мембраната, индуцирано от ROS [7,8]. Въпреки това, също се наблюдава намаляване на общия антиоксидантен капацитет или антиоксидантни ензими, като каталаза или супероксид дисмутаза [7–9], както и връзка между плазмените нива на токсични тежки метали и основни метали с маркери за оксидативен стрес [10]. ]. Промяна в плазменото разпределение на коензим Q10 (CoQ10), което води до дисфункция на дихателната верига чрез засягане на митохондриалните разединяващи протеини, и по-високи нива на производство на ROS в мононуклеарни клетки също са демонстрирани при пациенти с FMS [11].

ROS участват в етиологията на болката, важен симптом при FMS [12]. Патофизиологичната връзка между митохондриалната дисфункция и оксидативния стрес е все още неизвестна, но патогенезата на FMS би била в съответствие с нея [13]. Загубата на митофузин 2 (Mfn2), протеин на външната митохондриална мембрана, който медиира митохондриалното сливане, се предполага от няколко проучвания [14–16], че причинява изчерпване на CoQ10, променена митохондриална пропускливост на преходните пори и производство на ROS [17]. Освен това CoQ10 контролира нивата на серотонин и депресивните симптоми при пациенти с FMS [18]. Ролята, която Mfn2 играе в регулирането на CoQ10 за оптимално функциониране на митохондриалната дихателна верига, е неясна, но е показана изненадваща и нова роля на Mfn2 в поддържането на пътя на биосинтезата на терпеноиди, което е необходимо за митохондриалното производство на CoQ10 [17]. В допълнение, други проучвания показват, че сигналният път на активирания от пероксизомен пролифератор рецептор гама коактиватор -1алфа (PGC-1) може да регулира гена Mfn2 и експресията на протеин [19].

FMS се определя като хронично заболяване с неизвестна етиология и е част от различни синдроми, които нямат нито точна класификация, нито специфични тестове, които да позволяват диагностицирането им. Има голямо влияние върху качеството на живот на пациентите и в някои случаи е инвалидизираща ситуация [2,20]. Въпреки че този синдром се счита за психосоматично разстройство, последните проучвания предполагат, че FMS е нарушение на контрола на болката на мозъчно ниво, така че може да се класифицира в рамките на синдромите на централна сенсибилизация [2]. Тъй като FMS е изключително сложен синдром с променлива симптоматична картина и все още неизвестна етиология, неговото фармакологично лечение обикновено е насочено към облекчаване на тревожност и болка, повишаване на настроението/емоционалното състояние на пациента или борба с нощните нарушения на съня и/или безсъние . При няколко разстройства на настроението, като сезонна афективна, биполярна и голяма депресия, нарушенията на съня и циркадните ритми са основни симптоми [21]. Мелатонинът, неврохормон, синтезиран главно от епифизната жлеза, в циркаден модел, достигайки пикови нива през нощта и под контрола на супрахиазматичното ядро ​​[22], е едновременно маркер и регулатор на циркадните ритми и съня [21]. Съобщава се за промени в синтеза на мелатонин и експресията на MT1 и MT2 рецепторите при пациенти с разстройства на настроението, напр. MT1 рецепторът е свързан с подобни на тревожност и обсесивно-компулсивни поведения, а MT2 мелатониновият рецептор е свързан с депресивно- подобно поведение и може да играе роля в патологията на голяма депресия [21,23]. Лекарствата, които се използват при FMS са антидепресанти, противовъзпалителни средства, мускулни релаксанти и седативно-хипнотични средства. Проучвания, комбиниращи няколко лекарства (милнаципрам + прегабалин или парацетамол + трамадол), подобряват симптомите на заболяването [24,25]. Мелатонинът самостоятелно или свързан с антидепресанти може да участва в модифицирането на ендогенната система за модулиране на болката при фибромиалгия [26]. Една такава стратегия включва насочване към мелатониновите рецептори, тъй като мелатонинът има ключова роля в синхронизирането на циркадните ритми, за които е известно, че са нарушени в депресивни състояния и следователно могат да бъдат взети предвид и в терапевтичния подход към FMS [27,28].

2. Роля на мелатонина при фибромиалгия

Мелатонинът е индоламин с ниско молекулно тегло (N-ацетил-5-метокситриптамин), синтезиран от аминокиселината L-триптофан, която присъства в животни, растения и дори едноклетъчни организми. Мелатонинът се произвежда в основната клетка на епифизната жлеза, пинеалоцитите, и се контролира при бозайниците чрез околна светлина. Въпреки че има проста структура, мелатонинът е мощен ендогенен антиоксидант [29]. В допълнение, той участва в контрола на възпроизводството [30], имуномодулацията [31] и биологичните ритми [32], подобрява настроението [33] и притежава противовъзпалителни ефекти [34,35].

2.1. Рецепторно-медиирани ефекти на мелатонина и участието му във фибромиалгия

Много от действията на мелатонина се медиират от G-протеин-свързани рецептори, MT1 и MT2. Известно е също, че мелатонинът се свързва с ензима хинон редуктаза II, дефиниран по-рано като MT3 рецептор. Функционално MT1 и MT2 имат отличителни физиологични роли. Например, MT1 медиира регулираната от мелатонин сърдечна вазоконстрикция [36,37], докато активирането на MT2 разширява сърдечните съдове и модулира възпалителните, както и имунните реакции [38]. По-скорошно проучване показа, че MT1 може също да модулира генната експресия, свързана с биологичния часовник, тъй като експресията на повечето часовникови гени е намалена в хипофизата на MT1 нокаут мишки, но не и при MT2 нокаут мишки [39]. Мелатонинът действа като естествен лиганд за семейството на ретиноид-свързани ядрени хормонални рецептори [40,41]. Имуномодулаторните ефекти и вероятно също част от циркадните ефекти са частично медиирани чрез активирането на мелатонин на ядрени рецептори, които потискат 5-липоксигеназната иРНК експресия в човешки В клетъчни линии [42]. В допълнение, мелатонинът може да се активира чрез свързване с вътреклетъчни протеини като калмодулин, който участва в трансдукцията на втория месинджър сигнал; това директно антагонизира свързването на калмодулин с Ca2+ [43]. И накрая, мелатонинът има важни антиоксидантни ефекти, които са широко изследвани при различни патологични състояния, свързани със свободни радикали и свързани с тях реагенти, като исхемия/реперфузия, възпаление, йонизиращо лъчение и митохондриални токсини [44,45]. Предполага се, че мелатонинът също така потенцира улавянето на свободните радикали чрез неензимен процес на даряване на електрони [46,47].

2.2. Взаимодействие на мелатонин с рецептори, замесени в болката при FMS

Тъй като както секрецията на мелатонин, така и усещането за болка следват циркаден ритъм, много изследователи са потвърдили, че мелатонинът играе съществена роля в регулирането на болката при физиологични условия [48,49]. Например, мелатонин МТ2 рецепторните агонисти изискват активиране на мю-опиоиден рецептор (MOR), за да проявят своите антиалодинични ефекти, т.е. реакция на болка към невреден стимул, включващ MORs и МТ2 рецептори чрез модулиране на низходящи антиноцицептивни пътища в периакведукталното сиво на мозъчния ствол [50,51].

-ендорфините, рецепторите на гама-аминомаслената киселина (GABA), пътя на азотен оксид (NO)-аргинин и рецепторите за опиоид 1 могат да участват в медиираните от мелатонин аналгетични действия. Мелатонинът може да модулира функцията на GABA рецепторите [52], повишавайки концентрацията на GABA с 50% [53]. Мелатонинът увеличава освобождаването на -ендорфини от хипофизната жлеза, антагонистът на който може също да инхибира индуцираните от мелатонин антиноцицептивни ефекти [54,55]. Освен това, индуцираната от мелатонин дългосрочна аналгезия може да бъде антагонизирана от налоксон [56]. Експресията на MOR иРНК следва циркаден модел, където MORs са по-експресирани по време на късната светла фаза и по-малко по време на тъмната фаза. При MT2−/− нокаут мишки, липсата на MT2 ендогенен тон може да активира невронални компенсаторни механизми чрез повишена експресия на Penk mRNA в ростралната вентромедиална медула (RVM), което води до повишаване на регулацията на ендогенния опиоиден енцефалин на централно ниво, участващ в модулацията на болката. Тези открития могат да потвърдят хипотезата, че МТ2 рецепторът играе специфична роля в ноцицепцията, особено по време на неактивната фаза (ден), когато МТ2 е по-изобилен в мозъка. По този начин, повишената чувствителност през нощта на MT2−/− може да бъде свързана с оскъдната наличност на MORs в тези области на низходящия антиноцицептивен път [57]. Установено е, че мелатонинът намалява възпалителната болка, вероятно чрез блокиране на производството на NO от индуцируема NO синтаза и сигнализирането на NO-цикличен GMP [58,59]. Мелатонинът може също така да медиира неговата аналгетична активност чрез взаимодействие с бензодиазепинергични, мускаринови, никотинови, серотонинергични и 1, както и 2 адренергични рецептори, разположени в централната нервна система и дорзалния рог на гръбначния мозък. Неговите антиноцицептивни ефекти могат да бъдат получени и чрез повлияване на сигма системата, допаминергичния рецептор и глутаматергичния рецептор (NMDA тип) [60,61]. Ефикасността на мелатонина като аналгетик и анксиолитик е демонстрирана при различни животински модели на болка, което води до терапевтичното му използване при различни състояния, което предполага неговата клинична полезност при лечението на умерена хронична болка [62], възпаление [63], сезонно афективно разстройство и нарушения на съня [64]. Освен това, мелатонинът инхибира физиологичния процес на агрегация на тромбоцитите, както и освобождаването на АТФ и серотонин [65], което представлява нощна промяна в чувствителността на човешките тромбоцити към мелатонин [66]. Максималният ефект на мелатонина върху активността на тромбоцитите предшества пика на концентрацията на мелатонин [65]. По-високи експресии на фибриноген и промени в разпределението на тромбоцитите са докладвани при фибромиалгия [67].

2.3. Влияние на мелатонина за подобряване на промяната на циркадните ритми при FMS

Мелатонинът участва в синхронизирането на циркадния ритъм и, следователно, в регулирането на умората и ритмите сън-будност [68]. Той също така повишава ендогенните механизми за инхибиране на болката и настроението. В резултат на това физиологичните процеси, които се поддържат от наличието на мелатонин, са критични за клиничните симптоми на FMS, включително когнитивно увреждане, изтощение, постоянна болка и прекъсване на съня. Ниските нива на серотонин и триптофан, които са прекурсори на мелатонин, са свързани с различни симптоми при пациенти с FMS, което води до заключението, че мелатонинът може да играе роля в етиологията на FMS [1,69].

Въпреки че няколко проучвания са анализирали заболяването от различни гледни точки [70–74], въз основа на циркадната способност на мелатонина и неговото значение в цикъла сън-събуждане, Zannette et al. проектира двойно-сляпо рандомизирано контролирано проучване за оценка на индоламин при пациенти с FMS [26].

Полисомнографията е „златен стандарт“ за оценка на съня, но активността се използва повече от 25 години за оценка на поведението сън-бодърстване и събиране на данни за движение [75–78]. Американската асоциация за нарушения на съня установи използването на активност, която има точност от 86%, като валиден метод за оценка на специфични области на изследване на съня и медицина на съня [79]. Ето защо много изследователи са използвали и използват този метод в областта на FMS [80–82].

Някои проучвания показват, че нарушенията на съня и бодърстването, включително ранно събуждане, безсъние, невъзстановяващ сън и лошо качество на съня, при висок процент пациенти с FMS [83] могат да бъдат причинени от дефекти в производството на триптофан и серотонин, прекурсори на мелатонин [84], което може да обясни по-слабия синтез на мелатонин през нощта. В надлъжен плацебо-контролиран дизайн [77], след оценка на хронобиологичните параметри на съня, най-ефективната доза мелатонин (по отношение на общия брой подобрени параметри) е в диапазона от 6 до 15 mg за 10 дни, като беше получено подобрение в шест от седемте анализирани параметъра на съня (предполагаем сън, неподвижност, реално време на сън, ефективност на съня, латентност на съня и обща нощна активност), когато беше приложена доза от 15 mg мелатонин на ден [77]. Въпреки това, две пилотни проучвания предполагат, че приемът на 3 mg мелатонин на ден в продължение на 30 дни и 6 mg/ден в продължение на 10 дни подобрява нарушенията на съня [85,86]. Следователно разликите, открити между проучванията, могат да бъдат свързани с клиничните профили на пациентите и разликите в експерименталния дизайн или продължителността на лечението (30–60 дни срещу 10 дни). Таблица 1 обобщава тези проучвания.

Резултатите, получени с активност, са потвърдени от тези, установени чрез субективен анализ на съня с помощта на Pittsburgh Sleep Quality Index (PSQI). Този въпросник се използва широко за измерване на качеството и нарушенията на съня [88–90]. Испанската версия на този въпросник е ефективен инструмент за измерване на субективното възприемане на качеството на съня при испански пациенти с FMS [90]. Castaño и др. показаха, че възприятието на пациентите за тяхното качество на съня е положително след приемане на 6 mg мелатонин за 10 или 15 дни [77,78] и те се съгласиха с други проучвания [87]. С увеличаването на дозата мелатонин се наблюдават по-добри резултати по отношение на увеличената почивка през нощта.

Важно е, че разликите в резултатите, получени след оценка на качеството на съня по активност и PSQI, може да се дължат на това, че мелатонинът служи като хронобиотичен химикал, както и че участва в пътищата на болката. Нивата на мелатонин при пациенти с FMS са променени, с по-ниска секреция през тъмните часове и повишена секреция през деня [91]. Промените в секрецията на мелатонин променят циркадния ритъм и структурата на съня, което може да изостри симптомите на депресия, умората и болката, като същевременно маскира способността за регулирането им [92].

2.4. Ефекти на мелатонина върху болката и качеството на съня при FMS

Мелатонинът беше предложен като потенциално лечение на FMS поради неговите аналгетични, анксиолитични и хронотропни характеристики [33,52,84,85]. Преди това мелатонинът е бил ефективен при лечението на нарушения на съня при голямо депресивно разстройство, когато се използва с бавно освобождаване заедно със стандартното антидепресантно лечение с флуоксетин [93]. От друга страна, рамелтеон, който има висока селективност за MT1/MT2 рецептори и малък афинитет към други рецептори, като опиоиди, между другото, е полезен за симптоми на безсъние при генерализирано тревожно разстройство [94]. Дори при сезонно афективно разстройство (SAD), като зимна депресия, която има циркаден компонент, приложението на мелатонин се препоръчва следобед, заедно с ярката сутрешна светлина, не само за лечение на промени в съня, дължащи се на нарушения на циркадния ритъм, но и поради антидепресивен ефект [95]. Изглежда разумно да се предложат нови проучвания за оценка на терапевтичните показания на мелатонин при несезонна депресия, както и при други нарушения на съня и психиатрични разстройства, при които може да се анализира циркаден компонент, който може да присъства [95] за прилагане на лечението с мелатонин като коадювант към FMS. Лечението на FMS с мелатонин може да подобри симптомите чрез регулиране на синхронизацията на циркадния ритъм и директно повлияване на пътищата на болката и/или количествата сигнални молекули, които управляват болката [24,49,77,78]. Ако мелатонинът може да подобри болката при пациенти с FMS, това вероятно ще доведе до по-добро качество на съня за тях; следователно са необходими повече рандомизирани контролирани проучвания, за да се изясни този аспект.

Числената скала на болката, която обикновено се използва в клиничната практика, разкрива, че интензитетът на болката, усещана от пациентите, намалява значително след приема на мелатонин в диапазон от дози, от 3 mg/ден до 15 mg/ден за 10 дни, по-специално получаване на дозозависим ефект [78]. По този начин намаляването на болката може да бъде свързано с увеличаване на циркулиращия мелатонин, косвено измерен като 6-сулфатоксимелатонин в урината (aMT6-s), основният метаболит на мелатонин в урината, който отразява точно нощния плазмен мелатонин [96]. ]. Аналгетичните ефекти на мелатонина са потвърдени при пациенти с FMS, но с по-дълги периоди на лечение: 3 mg/ден за 30 дни [85]; 5 mg/ден в продължение на 8 седмици [86]; и 10 mg/ден за 6 седмици [26].

Повишената ноцицепция може да бъде свързана с променено производство на мелатонин при пациенти с FMS, което може да се прояви клинично като хипералгезия и/или алодиния [60,84,91]. Проучванията за комбинирана терапия, използващи мелатонин и флуоксетин [87] или амитриптилин [26], предложиха допълнителни доказателства за ефикасността на мелатонин при лечението на FMS и засилиха необходимостта от допълнителни изследвания на други съпътстващи лекарства. Данните за комбинирана терапия обаче са недостатъчни за определяне на оптималните алтернативи и са необходими повече изследвания, за да се определи тази възможност при FMS [12].

2.5. Връзка между мелатонин и кортизол при симптоми на фибромиалгия

Възприятието за подобрено настроение и физическо състояние при пациенти с FMS, както е определено от резултата, получен на визуалната аналогова скала (VAS), е повишено след мелатонин (15 mg) в сравнение с базалните условия [78]. Мелатонинът и кортизолът участват в регулирането на настроението и модулирането на болката и тревожността [33,91,97]. Ефектите върху настроението могат да бъдат приписани, поне отчасти, на приема на мелатонин. Като цяло, пациентите с FMS се представят с високи нива на тревожност и депресивни симптоми, които допринасят за увеличаване на възприемането на болката и соматизирането на симптомите, което значително влияе върху качеството им на живот [98]. След лечение с мелатонин, от 3 mg/ден до 15 mg/ден, „държавната тревожност“, тоест тревожността, която субектът временно изпитва, е намалена в сравнение с тревожността, която субектът е имал в началото [77]. Въпреки това, „черта-тревожност“, т.е. тревожността, която се счита за латентна черта на субекта, беше непроменена. Поглъщането на мелатонин при тези пациенти допринесе за компенсиране на дисбалансите в хипоталамо-хипофизно-надбъбречната (HPA) ос [99], което също влияе върху нивата на стрес и тревожност [100,101].

При пациенти с FMS са открити промени не само в модела на секреция на мелатонин, но и в моделите на серотонин и кортизол [28]. На физиологично ниво, при здрави хора концентрациите на мелатонин през деня са ниски, а нивата на кортизол са високи, и обратното през нощта. При пациенти с FMS тази връзка е обърната, така че те обикновено имат необичайно ниски нива на кортизол през деня. По този начин, лечението с мелатонин при тези пациенти може да е допринесло за компенсиране на дисбалансите в HPA оста. Напоследък мелатонинът (9–15 mg за десет дни) намалява, по дозозависим начин, концентрациите на кортизол в урината [78]. Въпреки че все още има несъгласие по отношение на нивата на кортизол при пациенти с FMS поради високата вариабилност в методите за събиране на проби от кортизол и различни времена за събиране, има дисрегулация в HPA оста при пациенти с FMS [102–106]. Когато нивата на кортизола се измерват в сутрешната урина при първото изпразване, се определят нивата, които лицето е имало през предходната нощ. След оценка на нивата на кортизол в урината и серума, по-ниски стойности сутрин са получени при пациенти с FMS в сравнение с контролата [107,108]. От друга страна, Махди и др. (2011) откриват повишени серумни концентрации на кортизол през нощта [28]. Castaño и др. наблюдават подобрения в нивата на тревожност, настроението, болката и качеството на живот след приложението на мелатонин [78]. Тъй като мелатонинът упражнява инхибиторен ефект върху секрецията на кортизол [109], изглежда разумно, че възстановяването на двете променени нива може да подобри хронодирупцията. При прилагането на мелатонин през нощта данните показват, че нивата на кортизол са ниски сутрин, което може да се счита за обещаващ резултат, тъй като означава, че прилагането на екзогенен мелатонин е допринесло за намаляване на необичайно високите нива на кортизол през нощта при тези пациенти .

Като алтернатива, за да се определи ефективността на адекватно лечение на това заболяване, трябва да се оценят не само ползите, получени по отношение на тревожност, емоционално състояние, болка и/или сън, но и ефектите, които причинява върху качеството на живот на търпелив. В този смисъл въпросникът за влиянието на фибромиалгията (FIQ) е най-широко използваният. Castaño и др. разкриват, че прилагането на 9, 12 и 15 mg мелатонин подобрява FIQ резултатите [78]. Трябва да се отбележи, че е необходим кратък период (само 10 дни за всяка доза), за да се наблюдават благоприятните ефекти на мелатонина. De Zanette и др. [26] демонстрират, че 10 mg мелатонин на ден в продължение на 6 седмици също подобряват FIQ резултатите. Други автори откриват значителни понижения в общите резултати на FIQ с по-ниски дози мелатонин, например 5 mg/ден, но са необходими по-дълги периоди на приложение, 8 седмици [86].

Въпросникът SF{0}} (SF-36) предоставя информация за свързаното със здравето качество на живот и го класифицира в различни измерения (физическа функция, социална функция, роля — физическа, роля — емоционална, жизненост, телесна болка , психично здраве и общо здраве). Доказано е, че приложението на мелатонин в доза 9 mg/ден в продължение на 10 дни подобрява четири от осемте измерения, оценени от SF-36. След 15 mg/ден в продължение на 10 дни, всички оценени размери се подобриха забележително. С други думи, всички пациенти декларират, че тяхното емоционално и здравословно състояние, социалните им взаимоотношения и жизнеността им са се подобрили [78]. Резултатите от няколко въпросника са обобщени в таблица 2.

Като мощни инхибитори на възпалението може да се счита, че глюкокортикоидите имат терапевтични ефекти при фибромиалгия [110]. Основните клинични характеристики (умора и болка) са свързани с нарушени сигнални пътища на глюкокортикоидния рецептор, а не с намаляване на концентрациите на глюкокортикоид, тъй като намаляването на чувствителността към глюкокортикоид е придружено от повишена честота на умора [110]. Умора, болка, главоболие, мозъчна мъгла, настроение и нарушения на съня, наред с други, са симптоми, често срещани при пациенти след COVID-19. Тези симптоми могат да се считат за прояви на централна сенсибилизация [111]. Умората е един от основните симптоми при разстройства, свързани с централна сенсибилизация [112], което води до хипотезата, че централната сенсибилизация може да е основна обща етиология при пациенти с хронична болка и пациенти със състояния след COVID-19 [113] . Предлага се общ патогенен механизъм поради приликите между енцефаломиелит/синдром на хроничната умора, FMS и пост-COVID синдром [114].

При фибромиалгия се предполага, че балансът между про- и противовъзпалителните цитокини е нарушен в полза на про-възпалителните цитокини. Цитокините се освобождават както от имунни (моноцити, Т-клетки и макрофаги), така и от неимунни клетки (клетки на Шван, фибробласти, микроглия и астроцити) [115,116]. Предполага се, че няколко генни варианта са свързани с освобождаването на цитокини и възпалителното състояние при FMS [117–119].

2.6. Мелатонинът и неговата значителна антиоксидантна роля при FMS

Предполага се, че намаляването на оксидативния капацитет е включено в патофизиологията на FMS [120,121]. Балансът оксидант/антиоксидант може да е важен при това заболяване. Общият антиоксидантен капацитет на урината, определен в серума на пациенти с FMS, се повишава с дози мелатонин от 9, 12 и 15 mg/ден за 10 дни, с дозозависим ефект [77]. Като се имат предвид добре известните антиоксидантни свойства на мелатонина, тези ефекти могат да се дължат на повишени концентрации на циркулиращ мелатонин при тези пациенти. Най-големите антиоксидантни ефекти съвпаднаха с най-голямото увеличение на нивата на aMT6-s [77].

Освен това идентифицирането на мястото на свързване на мелатонин MT3 като хинон редуктазата QR2 (NQO2) [122], предполагаем "рецептор", присъстващ в мозъците на бозайниците [123], се радва на нарастващ интерес. По този начин това откритие от наблюдение на място на свързване [122] и чрез изотермична титруваща калориметрия [123] както в централни, така и в периферни тъкани на хамстер, както и чрез ко-кристализация на човешкия ензим NQO2 с мелатонин [124,125] , представлява оригинален профил на свързване и много бърза кинетика на обмена на лиганд в сравнение с двата мелатонин G-свързани рецептора, MT1 и MT2 [122]. Оксидоредуктивните свойства на QR2 подчертават метода за начално ензимно изследване на антиоксидантната функция на мелатонина, като този ензим е четвъртата молекулярна мишена за изследване на множеството аспекти на действието на мелатонина след MT1, MT2 и трансферазата арилалкиламин N-ацетилтрансфераза, която контролира биосинтезата на мелатонин [122]. Възможният капацитет на MT3 свързващите вещества да инхибират QR2 може да бъде включен в няколко основни патологични състояния, особено QR2-зависимото производство на радикални кислородни видове, което изисква по-нататъшно изследване. Предполага се, че фармакологичните концентрации на мелатонин, като 100 µM и повече, могат да инхибират активността на QR2, която се счита за наречен преди това митохондриален комплекс I, наричан също NADH: убихинон оксидоредуктаза [126]. Следователно, потенциалната роля на MT3/QR2 в митохондриалната дисфункция, дължаща се на оксидативен стрес, може да бъде включена в етиологията на FMS.

2.7. Оксидативен стрес и невровъзпаление при FMS

Фибромиалгията може да се счита за централен синдром на сенсибилизация, тъй като неговият преобладаващ патогенен механизъм е промяната в регулирането на болката на ниво мозък [127]. Невронните клетки са уязвими към атаки с реактивни кислородни видове и липидна пероксидация. Няколко проучвания показват повишени нива на маркери за оксидативен стрес при FMS [128,129]. Митохондриалната дисфункция, нарушената биоенергетика и намалените нива на антиоксидантни ензими се считат за основни фактори на оксидативния стрес и възпаление при FMS. Централното невровъзпаление, което се предизвиква от повишени нива на цитокини и невротрофични фактори в цереброспиналната течност, и централната сенсибилизация са тясно свързани при FMS [129]. Субстанция P, мозъчен невротрофичен фактор, глутамат, фактор на растежа на нервите и няколко възпалителни медиатора активират глиалните клетки, които произвеждат провъзпалителни цитокини, които водят до невровъзпаление. Това явление повишава централната обработка на ноцицептивния вход и допринася за хронична болка, алодиния и хипералгезия при FMS. Като доказателство за централно невровъзпаление, интратекалната концентрация на IL-8 е повишена при пациенти с фибромиалгия в сравнение със здрави контроли [130] и може да е свързана с активиране на глиалните клетки. Повишената концентрация на IL-8 с липса на увеличение на IL-1 показва, че симптомите при FMS се медиират от симпатиковата нервна система, вместо от пътищата, свързани с простагландин [130,131]. Екзогенният мелатонин намалява нивата на възпалителни маркери, IL-1, 6 и 8 и TNF, и е предложен като полезен инструмент за превенция и адювантно лечение на възпалителни заболявания [132].

【За повече информация:george.deng@wecistanche.com / WhatsApp:8613632399501】