Метаболитна хомеостаза на аминокиселини и диабетно бъбречно заболяване-25% Ехинакозид

7. Аминокиселини с разклонена верига

Верижно-разклонените аминокиселини (BCAA) левцин, изолевцин и валин са незаменими АА, които могат да се синтезират само от бактерии, растения и гъбички, а също така могат да бъдат получени от диетични пилешки гърди, говеждо месо, риба тон, боб и череши. За разлика от по-голямата част от AA, BCAA се превръщат в техните кето киселини с разклонена верига (BCKA) в скелетните мускули и след това се освобождават в системното кръвообращение [72]. BCAA са добре известни със своята решаваща роля в насърчаването на синтеза на мускулни протеини и модулирането на енергийния метаболизъм по време на тренировка, като и двете се медиират чрез активиране на mTOR сигналния път [73]. Допълнителните BCAA или действат като ключови хранителни сигнали, или като метаболитни регулатори за глюкозната хомеостаза, имунния отговор и развитието на червата. Също така трябва да се отбележи, че добавките с BCAA са особено необходими задиабет тип 2пациенти с началенбъбречна дисфункция[74]. Съобщава се, че BCAA противодействатоксидативен стресвбъбреци на диабетициплъхове иоблекчаване на бъбречно увреждане при диабет, катогломерулна хипертрофия, което се медиира главно чрез JNK/TGF- 1/MMP-9 пътя [75] (Фигура 6).

КЛИКНЕТЕ ТУК, ЗА ДА ВЗЕМЕТЕ 25% Echinacoside И 9% ACTEOSIDE (VERBASCOSIDE) CISTANCHE FOR KIDNEY

Въпреки ползите от BCAA за метаболитното здраве, проучванията също признават, че нарушаването на хомеостазата на BCAA допринася за патологични състояния на диабет при животински модели на затлъстяване и диабет [76]. Клинично се откриват силни високи плазмени нива на BCAA при пациенти с диабет [77]. При обстоятелства с високо съдържание на глюкоза способността за разграждане на мускулния протеин е по-силна от окислението на BCAA; комбинирано със сериозна хипоксия поради възпаление и ER стрес, това води до катаболизъм на потискане на BCAA [73]. Междувременно, микробната дисбиоза на червата при диабет, причинена от инсулинова резистентност, също спира разграждащия метаболизъм на BCAA [78,79]. Промененият катаболизъм на BCAA е резултат предимно от променената ензимна активност на първите два ензима: аминотрансфераза с разклонена верига (BCAT) и дехидрогеназа с разклонена верига (BCKD). При DIO мишки високите нива на BCAA/BCKAs потискат активирането на Akt2 и насърчават Akt2 убиквитин-протеазомно-зависимо разграждане през mTORC2 пътя, в зависимост от E3 лигазата Mul1, което накрая води до сериозно чернодробно глюкозно и липидно метаболитно нарушение и тежка инсулинова резистентност в черен дроб [80]. С развитието на диабета и появата на DKD, плазмените нива на BCAA започват да намаляват. Тъй като дългите периоди на хиперинсулинемия карат инсулина да индуцира регулиране на BCKD комплекса и дефосфорилирането на BCKD, BCAA намаляват, което води до прогресия на DKD в модел на плъх с 5/6 нефректомия [81] (Фигура 6). Като цяло, насочването към метаболизма на BCAA може да помогне за предотвратяване не само на развитието на тежки метаболитни нарушения на глюкозата и липидите, но и на прогресивна бъбречна дисфункция, особено при пациенти с диабет.

Фигура 6. Ролята на BCAA и техния разграждащ метаболизъм при здравето и болестта. Обратимата реакция на трансаминиране на катаболизма на BCAA се случва най-вече в скелетните мускули. След като BCKA се пуснат обратно в кръвообращението, повечето от тях се декарбоксилират окислително в черния дроб. В здравословни състояния добавките с BCAA поддържат протеиновия синтез, енергийния метаболизъм, глюкозната хомеостаза, имунния отговор, развитието на червата и бъбречната защита. При диабетни състояния прекомерните нива на BCAA, комбинирани с чревна микробна дисбиоза, ще допринесат за хипергликемия и хиперинсулинемия. Обратно, ниските нива на BCAA ще генерират влошаване на бъбречната функция. Съкращения: BCKDC, BCKDC комплекс; JNK, c-Jun N-терминална киназа; MMP-9, матрична металопротеиназа-9.

8. Дискусия и очаквани бъдещи перспективи

Както е известно за основните хранителни вещества, АА участват в поддържането и регулирането на метаболитната хомеостаза. При нормални обстоятелства приемът на подходящи количества АА играе полезна роля в поддържането на функциите на тялото, като синтеза на протеини и полипептидни хормони, енергийния баланс, регулирането на глюкозата и липидния метаболизъм. Този преглед обобщава ползите от няколко АА. При хората хистидинът може да играе роляпротивовъзпалително, антиоксидант, ибъбречно-протективна роля; триптофанът може да регулира метаболизма на глюкозата; глутаминът може да поддържа нивата на гликоген в кръвта; и BCAA могат да устоят на оксидативния стрес и да облекчат увреждането на бъбреците при диабет. Освен това, триптофанът показа защитни ефекти върху увреждането на чревната бариера in vitro, метионинът беше полезен за резистентност към оксидативен стрес in vitro и възстановяване на фетална бъбречна дисплазия, причинена от недохранване при бременни плъхове, и се съобщава, че глутаминът инхибира оксидонитрозативния стрес и защитава бъбречната функция при STZ-индуцирани плъхове (Фигура 7)

Фигура 7. Механизми на действие на променената метаболитна хомеостаза на АА върхуПрогресия на DKD, AA, тъй като техните метаболити (т.е. IMP, IS, PS и Hcy) се активиратбъбречен оксидативен стрес, ER стрес, възпалителна фиброза и относителен сигнален път на апоптоза, който може да насърчи прогресивно бъбречно увреждане придиабетни състояния. Съкращения: IGR, нарушена регулация на глюкозата; IGT, нарушен глюкозен толеранс; IR, инсулинова резистентност.

Въпреки това, функцията на AA също зависи от метаболитната хомеостаза. Фактори като неподходящ прием, инсулинова резистентност и дисбаланс на чревните бактерии ще унищожат първоначалния метаболитен баланс на АА, което ще ги накара да загубят своите полезни ефекти и дори ще причинят увреждане на тялото, като станат патогенен фактор за прогресия на DKD, основно в основния етап на експериментално изследване. Например, поради диабетна чревна микробна дисбиоза, анормалното натрупване на междинния продукт IMP, получен от хистидин, не само уврежда чревната бариера и предизвиква възпаление, но също така причинява инсулинова резистентност, разрушава глюкозния толеранс и дори може да бъде основен фактор, който води до DKD .

Микробно произведеният IS, получен от триптофан, се свързва с AHR като специфичен лиганд и стимулира NF-κB p65/TGF- 1 сигналния път за индуциране на бъбречно възпаление и фиброза. Метаболитното разрушаване на метионина не само причинява нарушение на метилирането на ДНК, но също така води до необичайни увеличения на метаболитните междинни продукти Cys и Hcy, причинява инсулинова резистентност, индуцира апоптоза на бъбречни тубулни клетки и подоцити и влошава увреждането на бъбречната функция. Прекомерният прием на глутамин ще причини бъбречно възпаление и фиброза чрез активиране на GFPT. Поради чревно разстройство, тирозинът се превръща необичайно в PS чрез чернодробния метаболизъм, което може да причини удебеляване на гломерулната базална мембрана, разрушаване на подоцитите, съдово възпаление и фиброза, което води до протеинурия. Нарушеният катаболизъм на BCAA блокира инсулиновия сигнален път и причинява нарушения на глюкозния и липидния метаболизъм (Фигура 7). Това подлежи на преразглеждане за положителни или неблагоприятни ефекти на метаболитната хомеостаза на AA при възникване и развитие на DKD. Дисбалансът в метаболизма на AA често води до увеличаване на вредните циркулиращи метаболити, което води до промени в клетъчните сигнални пътища и след това директно или индиректно предизвиква прогресия на DKD. Въпреки че проучванията трябва да се съсредоточат върху изясняването на целта, разглеждането на връзките на метаболитната хомеостаза на различни AA в спектъра, за да се обясни патогенезата на DKD, е по-благоприятно за възстановяване на метаболизма на AAs и осигурява по-ефективни хранителни стратегии за клинично лечение на DKD.

Във взаимодействието между метаболитната хомеостаза на AA и DKD може да се види, че производството на много вредни метаболити е силно повлияно от разрушаването на чревната бариера и нарушаването на чревната микробиота [82,83]. При диабетни състояния, изобилието от чревни бактерии е значително намалено, структурата на чревните бактерии се променя и съотношението на Bacteroides/Firmicutes phyla се променя [84]. В същото време серия от omics анализи на чревни микробни метаболити също показа, че много уремични токсини се произвеждат при тези условия. Поради разрушаването на чревната микробиота, имунният отговор се увеличава и по този начин бариерната функция на чревния тракт постепенно се уврежда, което води до непрекъснато изтичане на токсини от чревния тракт в кръвообращението. Азотните групи от AA в крайна сметка се метаболизират и изчистват от бъбреците, което означава, че ако чревната бариера и чревната микробиота не се възстановят ефективно в стадия на диабета, бъбречното натоварване в крайна сметка ще се увеличи, причинявайки прогресивна бъбречна дисфункция. Следователно, тази статия прегледа ефектите на микробно произведените токсини, получени от AA, върху развитието на DKD и също така демонстрира потенциални клетъчни сигнални пътища, които те медиират, за да причинят бъбречно увреждане. Като цяло е от съществено значение за пациентите с диабет да обърнат внимание на защитата на своите чревни бариери и модулирането на чревната си микробиота, за да помогнат за намаляване на чревното изтичане на вредни метаболити на ранен етап и по-добре да предотвратят усложненията на диабета и DKD от гледна точка на храненето.

Дефицитите на съществуващите диагностични биомаркери, като общ креатинин в кръвта, уреен азот, серумен цистатин С и т.н., стават все по-забележими. Клинично е установено, че нивата на креатинин в кръвта са силно податливи на вътрешни и външни фактори като прием на протеини и лекарствени и метаболитни различия на пациентите [85]. Азотът на уреята в кръвта е силно податлив на нефрит [86]. Текущият недостиг оказва влияние върху точността на диагнозата и липсата на доказателства за хранителния статус. Според връзките между хомеостазата на АА и развитието на DKD, някои потенциални биомаркери, като IMP, IS, Hcy и PS, споменати по-горе, изглежда се използват за клинична диагностика на DKD. Дисбалансът в плазмената концентрация или пропорцията на AA в тялото също може да се използва за прогнозиране и диагностика на заболяването. Например, валин, Cys, N-ацетил аспартат, изолевцин, аспарагин, бетаин и L-метионин могат да бъдат основните фактори за прогресирането на пациенти с диабет тип 2 до DKD, докато понижените плазмени нива на хистидин и валин могат да се използват за разграничаване на пациентите с DKD от пациенти с диабет тип 2 и здрави контроли [8,87]. По-специално, изяснено е, че BCAA и свързаните с тях метаболити са признати за потенциални биомаркери за затлъстяване, инсулинова резистентност, диабет тип 2 и сърдечно-съдови заболявания в човешки кохорти [88,89]. Освен това също така е потвърдено, че модулирането на катаболизма на BCAA е полезно за подобряване на прогресията на диабета [90], което допълнително се представя чрез инхибиране на натриев/глюкозен котранспортер 2 [91,92]. Очаква се промените в метаболитната хомеостаза на АА при прогресиране на диабета да бъдат приложени за прогнозиране и диагностика на DKD. Всъщност интегративен анализ на метаболитни биомаркери, включително валин, левцин, изолевцин, пролин, тирозин, лизин, глутамат, глицин, аланин, палмитинова киселина, 2-аминоадипинова киселина серин и цитрулин, е установен за клинична диагностика и лечение на предиабет и диабет тип 2 [93,94]. В днешно време използването на предимствата на машинното обучение за анализиране на големи данни от геномика, епигенетика, транскриптомика, протеомика и метаболомика в клинични приложения в реалния свят предоставя страхотна възможност за разработване на множество биомаркери и избягване на флуктуацията на информацията на единични или изолирани биомаркери върху общата ефективност на оценката. За клинично прогнозиране и диагностициране на прогресията на DKD може да е по-подходящо да се извърши цялостна оценка въз основа на хомеостазния спектър на АА и състоянието на целия метаболизъм.

Като цяло, за пациенти снедиализно зависима ХБН, в допълнение към препоръчания хранителен прием на протеини от 0.8 g/kg телесно тегло/ден, препоръчан от експерти [95], ролята на метаболитната хомеостаза на АА трябва да се разглежда изчерпателно. Например, подходящо е пациентите с DKD да добавят хистидин и BCAA и да ограничат приема на триптофан, метионин, глутамин и тирозин. В същото време трябва да обърнем внимание и на пропорцията на AA и постоянно да оптимизираме протеиновата диета.

Авторски принос: LL и QC допринесоха за изготвянето на тази статия. QC и TW допринесоха за тази дискусия. LL, JX, ZZ, DR, YW, DW, YZ, SZ, QC и TW всички ревизираха този ръкопис критично за важно интелектуално съдържание и одобриха окончателната версия да бъде публикувана. LL, QC и TW са отговорни за целостта на тази работа като цяло. Всички автори са прочели и са съгласни с публикуваната версия на ръкописа.

Финансиране: Тази работа е финансирана от Националната природонаучна фондация на Китай (№ 81873100) и Научноизследователския проект на Образователния комитет на Тиендзин (№ 2021KJ133).

Изявление на институционалния съвет за преглед: Не е приложимо.

Изявление за информирано съгласие: Не е приложимо.

Конфликти на интереси: Авторите декларират липса на конфликт на интереси.

Препратки

1. Бъбречно заболяване: Работна група по диабет за подобряване на глобалните резултати (KDIGO). Насоки за клинична практика на KDIGO 2022 за управление на диабет при хронично бъбречно заболяване.Kidney Int.2022, 102, S1–S127. [КросРеф]

2. Американска диабетна асоциация. Въведение: Стандарти за медицински грижи при диабет-2022.Грижи за диабет2022, 45, S1–S2. [КросРеф] [ПубМед] 

3. Ту, X.; Луо, Н.; Lv, Y.; Wang, B.; Li, Y. Модел за прогностична оценка на пациенти с диабетна нефропатия.Ан. Палиат. Med.2021, 10, 6867–6872. [КросРеф] [ПубМед] 

4. Вартак, Т.; Godson, C.; Brennan, E. Терапевтичен потенциал на про-решаващи медиатори при диабетно бъбречно заболяване.адв. Лекарство Deliv. Rev.2021, 178, 113965. [КросРеф] [ПубМед] 

5. Кортиновис, М.; Перико, Н.; Ruggenenti, P.; Remuzzi, A.; Remuzzi, G. Гломерулна хиперфилтрация.Нац. преп. Нефрол.2022, 18, 435–451. [КросРеф] [ПубМед] 

6. Md Dom, Z.; Сатаке, Е.; Skupien, J.; Кролевски, Б.; О'Нийл, К.; Willency, J.; Дилън, С.; Wilson, J.; Кобаяши, Х.; Ихара, К.; et al. Циркулиращите протеини предпазват от намаляване на бъбречната функция и прогресиране до краен стадий на бъбречно заболяване при пациенти с диабет.Sci. Превод Med.2021, 13, eabd2699. [КросРеф] 

7. Султукис, Г.; Partridge, L. Диетичен протеин, метаболизъм и стареене.Annu. Rev. Biochem.2016, 85, 5–34. [КросРеф] 8. Джу, Х.; Бай, М.; Xie, X.; Wang, J.; Weng, C.; Dai, H.; Чен, Дж.; Хан, Ф.; Lin, W. Нарушен метаболизъм на аминокиселини и неговата корелация с прогресията на диабетното бъбречно заболяване при захарен диабет тип 2.хранителни вещества2022, 14, 3345. [КросРеф] 

9. Ху, X.; Guo, F. Отчитане на аминокиселините в метаболитната хомеостаза и здравето.Ендокр. Rev.2021, 42, 56–76. [КросРеф]

10. Юскайтис, С.; Modasia, J.; Schrötter, S.; Rossitto, L.; Гроф, К.; Morici, C.; Митал, Д.; Чакрабарти, Р.; Чандел, Н.; Манинг, Б.; et al. Зависимите от DEPDC5- mTORC1 сигнални механизми са от решаващо значение за ефектите против припадъци на острото гладуване.Cell Rep.2022, 40, 111278. [КросРеф] 

11. Фанг, Х.; Стоун, К.; Уондърс, Д.; Forney, L.; Gettys, T. Произходът, еволюцията и бъдещето на ограничението на диетичния метионин.Annu. Rev. Nutr.2022, 42, 201–226. [КросРеф] [PubMed]

12. Грийн, С.; Lamming, D.; Фонтана, Л. Молекулярни механизми на диетично ограничение, насърчаващи здравето и дълголетието.Нац. Rev. Mol. Cell Biol.2022, 23, 56–73. [КросРеф] [ПубМед]

Поддържаща услуга:

Имейл:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/телефон:+86 15292862950

Магазин:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop