Металотионеин и кадмиева токсикология - исторически преглед и коментар

Резюме: Преди повече от век и половина са докладвани неблагоприятни ефекти върху човешкото здраве след използването на кадмий-съдържащ сребърен полиращ агент. Дългосрочната експозиция на кадмий води до бъбречно или костно заболяване, репродуктивна токсичност и рак при животни и хора. Високите експозиции на хора на кадмий възникват при дребномащабния добив, което подчертава необходимостта от превантивни мерки. Това е особено належащо, като се има предвид нарастващото търсене на минерали и метали в глобалното смекчаване на изменението на климата. Този преглед се занимава със специфична част от токсикологията на кадмия, която е важна за разбирането кога се появяват токсични ефекти и следователно е от решаващо значение за оценката на риска. Откриването на протеина с ниско молекулно тегло металотионеин (МТ) през 1957 г. е важен крайъгълен камък, защото когато този протеин свързва кадмий, той променя токсичността на клетъчния кадмий. Настоящите автори допринесоха с доказателства през 70-те години на миналия век относно свързването на кадмий с МТ и протеиновия синтез в тъканите. Ние показахме, че свързването на кадмий с металотионеин в тъканите предотвратява някои токсични ефекти, но че металотионеинът можеповишават транспорта на кадмий до бъбреците. Специални проучвания показват значението на съотношението Cd/Zn в МТ за изразяване на токсичност в бъбреците. Ние също така разработихме модели на токсикокинетика на кадмий въз основа на нашите открития, свързани с МТ. Този модел, съчетан с оценки на тъканните нива, предизвикващи токсичност, направи възможно изчисляването на очакваните рискове от експозиция. Други учени доразвиха тези модели и международни организации успешно използваха тези изменени модели в скорошни публикации. Нашият принос през последните десетилетия включва проучвания при хора на биомаркери, свързани с МТ, показващи важността на експресията на гена на МТ в лимфоцити и автоантитела на МТ за рисковете от неблагоприятни ефекти, свързани с Cd, в популационни групи, изложени на кадмий. В проучване за влиянието на статуса на цинк върху риска отбъбречна дисфункцияв група, изложена на кадмий, рисковете са ниски, когато статусът на цинк е добър и високи, когато статусът на цинк е лош. Настоящият преглед обобщава тези доказателства в контекста на оценка на риска и призовава за тяхното прилагане за подобряване на превантивните мерки срещу неблагоприятните ефекти от експозицията на кадмий при хора и животни.

Ключови думи: кадмиева токсичност; металотионеин; кадмий и цинк в металотионеин; свързване на кадмий в кръвната плазма; токсикокинетичен модел за кадмий;бъбречна токсичност на кадмий; генна експресия на металотионеин в лимфоцити; металотионеинови автоантитела; оценка на риска от кадмий

Поддържаща услуга на Wecistanche-най-големият износител на cistanche в Китай:

Имейл:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/телефон:+86 15292862950

Пазарувайте за повече подробности за спецификациите:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

КЛИКНЕТЕ ТУК, ЗА ДА ВЗЕМЕТЕ НАТУРАЛЕН ОРГАНИЧЕН ЕКСТРАКТ ОТ ЦИСТАНША С 25% ЕХИНАКОЗИД И 9% АКТЕОЗИД ПРИ БЪБРЕЧНИ ИНФЕКЦИИ

1. Въведение

Кадмият (Cd) е токсичен метал и неблагоприятните ефекти върху човешкото здраве са известни от повече от век и половина [1]. Правителствата и отговорните органи в много страни положиха значителни усилия за контрол на експозициите ипредотвратяване на неблагоприятни последици за здравето. Въпреки това, в някои страни има занаятчийски и дребномащабен добив (ASM), при който възниква неконтролирано излагане на кадмий и много други метали [2]. Съществува спешна нужда от адекватни оценки на риска и превантивни мерки в ASM, особено в контекста на нарастващото търсене на минерали и метали за смекчаване на глобалното изменение на климата. Настоящият преглед се фокусира върху специфична част от токсикологията на кадмия, която е важна за разбирането на това как възникват токсичните ефекти и колко сериозни ще бъдат те при различни нива на експозиция. Такава информация е от решаващо значение за оценката на риска. В допълнение към острите стомашно-чревни и респираторни ефекти, докладвани от клинични лекари през 1858 г. [1], токсичните ефекти на кадмий при експонирани животни и хора включват белодробни, бъбречни и костни заболявания, репродуктивна токсичност и рак [3]. От 1957 г. [4] се натрупват все повече доказателства за ролята на металотионеините (МТ) в токсикологията на кадмия. МТ са кадмий-свързващи протеини с ниско молекулно тегло, срещащи се в човешки и животински тъкани. Piscator 1964 [5] предполага, че свързването на Cd с MTs променя токсичността на кадмия. Настоящите автори предоставиха доказателства през първите две десетилетия след откриването на МТ, относно свързването на Cd с МТ в тъканите във връзка с експозицията на Cd [6,7]. В допълнение, ние описахме ролята на МТ в транспорта и усвояването на Cd в бъбреците [8, 9] и тяхната вероятна роля в модулирането на взаимодействието на Cd с вътреклетъчни мишени, които са важни за изразяване на токсичност. Непрекъснато сме допринасяли за познанията за токсикологията на кадмий също през последните четири десетилетия и настоящият преглед и коментар обобщават нашите констатации и дават нашите виждания за ролята на металотионеин в токсикологията на кадмий, приложено към оценката на риска. Други рецензии дават подробни химични свойства на металотионеин [10] и подробни молекулни пътища от значение за кинетиката и токсичността на Cd [11], които все още не са напълно използвани при оценката на риска.

2. Металотионеини, тяхното откриване, изолиране и химични свойства

През 1957 г. Margoshes и Vallee [1] публикуват данни за Cd-свързващ протеин в конска бъбречна тъкан, съдържащ високо естествено съдържание на Cd и цинк (Zn). През 1960 [12] и 1961 г. Kägi и Vallee [13] публикуват първата подробна характеристика на протеина от конски бъбреци и го нарекоха Металотионеин (MT). През 1964 г. Piscator [5] описва, че МТ може да бъде предизвикана от експозиция на Cd при зайци, а през 1972 г. Nordberg et al. [7] изолира три форми на МТ чрез изоелектрично фокусиране. PI на тези три форми е съответно 3,9, 4,5 и 6,0. Ние характеризирахме двете основни форми чрез аминокиселинен анализ. Това и по-късно изследване показаха, че МТ са протеини с ниско молекулно тегло (около 6500 Da вариращи в зависимост от съдържанието на метал), богати на цистеин метал-свързващи протеини. Голямо разнообразие от организми съдържат тези протеини, включително бактерии, гъбички и всички еукариоти, т.е. растителни и животински видове [10,14].

МТ са от значение за токсикокинетиката и биохимията на есенциалните и несъществените метали. Метални видове Zn, Cd, живак и мед се свързват с МТ в клъстери (вижте по-долу). Други метали/металоиди като селен и бисмут също са свързани с МТ in vivo, но точната природа на това свързване не е описана в детайли. Въпреки че са предимно вътреклетъчни протеини, МТ са открити в малки количества в кръвта и урината. МТ се определят в кръвта и тъканите чрез биохимични и имунологични методи [15].

Идентифицирани са четири форми на МТ, т.е. МТ 1–4. MT-1 и MT-2 са най-изследваните форми, експресирани в повечето тъкани и двете се състоят от 61 аминокиселини (aa). Идентифицирани са няколко изоформи на MT-1. MT-3 се среща в мозъчната тъкан, има 68 аа и е богат на цинк. Понякога се нарича Фактор на инхибитор на растежа, GIF. MT-4 се експресира в кератиноцитите и има 64 аа. MT-1 и MT-2 имат 20 цистеинови остатъка (30%), те съдържат N-ацетилметионин и С-аланин, но без ароматни съединения, без хистидин. Аминокиселинната последователност е уникална и третичната структура показва метални клъстери. MT-1 и MT-2 имат два клъстера A и B съответно с четири и три метала. С-терминалът е част от А клъстера, а N-терминалът на протеина образува В-клъстера [16]. Zn, Cd, Hg и Cu съставляват 5–10% w/w. UV абсорбцията варира в зависимост от свързания метал, тя е (в nm) 225 за Zn-MT, 250 за Cd-MT, 300 за Hg-MT и 275 за Cu-MT [14,17].

Връзката между MT и ДНК за MT-1, -2, -3, -4 е свързана с възрастта; плод, новородено и възрастен. Аспекти на пола, т.е. съществуват различия между мъжете и жените. Нивата на МТ са по-високи в чернодробната тъкан на жените, отколкото при мъжете. При недостиг на желязо има повишена МТ-1 в костния мозък, а в бъбреците МТ е намалена. Има генетичен полиморфизъм с няколко гена за МТ, разположени на една и съща хромозома. Възможно е те да кодират специфични МТ функции [14,17].

МТ присъства в черния дроб, бъбреците, урината, плазмата и кръвта. Той изпълнява няколко функции, включително транспорт на метали, например Cd, Cu, Zn. Друга роля е в детоксикацията на метали, например Cd, Zn и Hg. Металните видове, които не са свързани с МТ, са по-токсични от металите, свързани с МТ, като последната форма се натрупва в тъканите. МТ също така служи като ловец на свободни радикали, служи за съхранение на метали и метаболизма на основните метали и има функции, свързани с имунния отговор. Свързването на метал с МТ променя генотоксичността и канцерогенността [14,17].

Настоящият преглед обобщава експериментални доказателства и наблюдения при хора относно протеиновото свързване на Cd в кръвта и тъканите. Тъй като бъбреците се считат за критичен орган при продължителни експозиции на кадмий, особено внимание се обръща на концентрациите на Cd, Zn и MT в бъбреците и появата на тубулна протеинурия. Данните, прегледани в следващите раздели, са от проучвания, проведени в продължение на 50 години. Всички проучвания върху животни и хора са имали разрешение от съответните етични комисии.

Развитието на изследванията на МТ от 19700 г. насам се фокусира върху пречистване, идентификация и номенклатура, характеризиране, молекулярна биология, потвърждение на резултати в токсикологията и химическо/биохимично характеризиране, обсъдено по време на първата международна среща за металотионеин през 1978 г. [18]. Резултатът от този семинар беше да се заключи относно терминологията напротеин металотионеин.

Пречистването и идентифицирането на металотионеин в биологични тъкани причинява проблеми в началото. През 70-те години хомогенизацията, ултрафилтрацията и гел хроматографията са били конвенционалните начини за пречистване. Беше установено, че съхранението на 105,000 g от супернатанта при различни времена и температури повлиява значително резултата от разделянето на протеини, което е важно да се знае днес. Записване на абсорбцията при 250 и 280 nm, съотношението, показващо чистотата на МТ, се наблюдава по време на гел хроматография. Беше установено, че когато съхранението е било при стайна температура, пикът на Cd MT се появява при по-високо молекулно тегло от мястото, където MT обикновено се елуира, когато пробите се съхраняват в хладилник (+5 ◦C). Гел хроматографията трябва да се извърши при такава температура. Въпреки това, чрез добавяне на меркаптоетанол към супернатантата, полимеризацията беше обърната и пикът на МТ беше при своя нормален обем на елуиране. Нашите предварителни опити да изследваме МТ чрез електрофореза с полиакриламиден гел бяха неуспешни поради трудностите при избягване на окисляването. Съхранението във фризери с ниска температура беше полезно. След процедура на замразяване на супернатантите от тъканни хомогенати на капки в течен азот и съхранение при минус 65 градуса по Целзий, моделът на разпределение на съотношението на абсорбция и моделът на разпределение на кадмия е показано, че са непроменени и изглеждат еднакви за проби, взети директно за разделяне на протеини. Оказа се, че е много ефективен и полезен при изследване на Cd и MT в тъканни проби с ниска концентрация и на двете. Някои проучвания използват радиомаркиране на МТ с Cd109, което е отлично за изследване на ниски концентрации на Cd в биологични тъкани [8]. Радиомаркирането с Cd показа, че от седемте метала един цинк винаги трябва да бъде част от протеина. Това също обяснява успеха в изследванията на свързването на Cd с МТ и кинетиката на МТ в кръвта и плазмата. Когато тези процедури не са били използвани, в литературата са докладвани погрешни тълкувания и подвеждащи данни. Лиофилизираният МТ може да се съхранява в херметични флакони при -80 ◦C за много дълго време без окисление на протеина.

3. Кадмиева токсикокинетика-Ролята на металотионеините

3.1. Усвояване на CD

Поемането на Cd от кожата в кръвта е ограничено след дермално приложение. Вдишването е основният път на поглъщане след излагане на частици Cd във въздуха в промишлени среди и също е важен път за пушачите на тютюн. Между 7 и 40 процента от вдишания кадмий ще бъде поет в кръвта; по-високите проценти са валидни за разтворими кадмиеви съединения и наночастици кадмий, например в цигарен дим [19]. Cd се свързва с МТ в белодробната тъкан и МТ се индуцира от излагане на Cd [20]. Свързването с МТ променя токсичните ефекти в белодробните тъкани.

Проучвания при хора за усвояването на Cd от стомашно-чревния тракт в системното кръвообращение показват приблизително 5 процента усвояване при мъжете и 10 процента при жените. Младите жени с ниски запаси от желязо могат да поемат до 40 процента от хранителния кадмий (преглед [3]). Има данни при животни, показващи подобен процент на системно поглъщане на МТ-свързан Cd, както при други химични видове кадмий, когато са въведени в стомашно-чревния тракт, но системното разпределение е различно (вижте раздел 3.2.) и част от погълнатия CdMT се приема непокътнати в кръвта. Повишеното усвояване на не-МТ кадмий от храната възниква при животни, когато приемът на желязо, цинк, калций или протеин е нисък (преглед [3]). Експериментални проучвания съобщават, че редица пътища за основни метали като DMT 1 [21,22], CaT1 [23] и ZIP8 и ZIP14 [24] участват в усвояването на Cd. Ohta и Ohba 2020 [25] цитират редица автори, които съобщават за участието на допълнителни пътища в усвояването на кадмий от червата (ZIP4, ZnT1, ATP7A; TRVP6) и извършват in vivo проучвания при животни с нарастващи орални дози Cd2+ и установи свързани повишени концентрации на Cd и повишена генна експресия на MT-1, MT-2 и ZIP14, DMT1, ATP7A и TRVP6, особено в дуоденалната тъкан. Точната роля на тези протеини/транспортери за усвояването на Cd все още не е напълно изяснена.

3.2. Cd в кръвта и транспорт до тъканите

Неблагоприятните ефекти на Cd възникват до голяма степен след системно разпределение в различни тъкани като бъбреците, скелета и други органи. Трансферът чрез кръвта е основен път на разпространение. Ниските концентрации в плазмата в комбинация с недостатъчната чувствителност на химичните аналитични методи затрудняваха за дълго време извършването на адекватни изследвания на химичната концентрация и свързването на Cd в кръвната плазма. Friberg 1952 [26] показа преди много време, че Cd се намира главно в червените кръвни клетки при опитни животни. Използването на радиоактивно маркиран Cd в комбинация с гел хроматография предлага също така възможност за изследване на свързването с протеини в плазмата [8,27,28].

Фигура 1 показва, че след единична доза йонен Cd, свързването първоначално е предимно с протеини с висока молекулна маса, вероятно албумин, и при по-дълги интервали от време (96 и 192 часа) след прилагане, значителна част от плазмения кадмий се среща с молекулен размер на МТ [24]. Появата на Cd, свързан с протеин с размер на металотионеин, показва важна роля на тази форма на свързване за транспортирането на Cd до бъбрека. Подобно на други много малки протеини, МТ преминава презбъбречна гломерулна мембранав първичната урина. CdMT впоследствие се реабсорбира в проксималните тубулни клетки. Транспортът на CdMT от кръвта до клетките на бъбречните тубули е бърз и почти пълен [8,29]. Други видове Cd, например Cd-албумин в кръвната плазма, не навлизат в бъбреците в същата степен. Пример е различнотонатрупване на Cd в бъбрецитепри животни, хранени с CdMT и други животни, хранени с кадмиев хлорид [30]. Част от CdMT навлиза в кръвта в тази форма, която се натрупва в бъбречната кора, докато Cd от CdCl2 се свързва с албумина в кръвта и се натрупва главно в черния дроб [27]. След еднократно приложение на Cd2+ има преразпределение на Cd от черния дроб към бъбреците с времето (вижте следващия параграф). Това преразпределение е свързано със зависещата от времето промяна в свързването в кръвната плазма (Фигура 1).

Както бе споменато, концентрацията на Cd в кръвните клетки е значително по-висока, отколкото в плазмата. В експериментите, описани на Фигура 1, Cd на кръвните клетки е 100 пъти по-висок от плазмените концентрации след 96 часа и повече. Изследвано е и свързването на Cd в кръвните клетки. Голяма част от Cd се свързва с протеин със същия молекулен размер като МТ, а не основно с фракциите, където хемоглобинът се елуира [27]. Въпреки че свързването на Cd с малкия протеин в кръвните клетки със същия размер като MT няма незабавно въздействие върху бъбречното натрупване на Cd, постепенното разграждане на кръвните клетки ще означава бавно освобождаване, което вероятно също ще завърши в проксималните тубули на бъбреците. Ролята на CdMT в транспорта на Cd до бъбрека понастоящем е широко приета като вероятен ход на събитията и при хора [11], но както е посочено от Thévenod и Wolff [11], липсват хроматографски доказателства при хора. От друга страна, МТ е открит чрез имунологични методи в човешки кръвни серуми от нормални и професионално изложени на Cd хора [31,32] и изглежда вероятно, че ще свърже Cd. CdMT се среща в човешката урина [31] (вж. също раздел 3.3). Както бе споменато във въведението към този раздел, поради ограничената чувствителност на методите за химичен анализ на Cd, не е било възможно да се изследва свързването на кадмий с плазмените протеини при хора при съществуващи нива на експозиция. Наскоро Li et al., 2021 [33] съобщават, че в 11 от 29 кръвни проби (среден плазмен Cd 0,08 ng/mL) кадмият изглежда е свързан с Apo-липопротеин A1 (ApoA1). Те не успяха да идентифицират Cd свързващи протеини в сурови плазмени проби и използваха процедури за отстраняване на основните протеини от плазмата, преди да изследват останалите протеини. Не е ясно дали тези автори са взели предпазни мерки, за да избегнат окисляването и полимеризацията на МТ и е възможно процедурите за отстраняване на основните протеини да са повлияли на разпределението на Cd сред протеините. Би било интересно да се проучи тази възможност в бъдещи проучвания.

Фигура 1. Свързване на кадмий в кръвната плазма. Панелите показват резултатите от гел-хроматографско (G75) разделяне (при +5 ◦C) на кръвна плазма от мишки в различни моменти от време след подкожно инжектиране на единична доза радиомаркиран CdCl2. (A): 20 минути след инжектирането, (B): 96 часа след инжектирането, (C): 192 часа след инжектирането. При по-краткото време (20 минути) целият Cd се появява в пик с високо молекулно тегло (фракции 12–14). При по-дълги времена (B, C), когато концентрацията на Cd в плазмата е 9 nanomol/kg, значителна част от плазмения Cd се открива във втори пик (фракции 23–24) при молекулния размер на МТ. Линия с точки: радиокадмий, непрекъсната линия оптична плътност 254 nm (OD). (Снимка на оригинален чертеж на хроматографски резултати. Експериментални подробности, описани в [27]).

3.3. Разпределение на кадмия в органите

След еднократна експозиция на неорганични соли на Cd при експериментални животни, първоначално има висока концентрация на Cd в черния дроб, която намалява с времето. Настъпва преразпределение в бъбрека и този орган по-късно показва най-високата концентрация сред органите на тялото [34–36]. Повишаването на концентрацията на Cd в бъбреците може да продължи месеци след еднократна експозиция. Органното разпределение зависи от дозата. След високи дози, независимо от пътя на експозиция, има по-голям дял Cd в черния дроб, отколкото при по-ниски дози. При ниски дози натрупването в бъбреците е по-забележимо, напр. [37] Освен това, при продължителна експозиция, бъбреците имат най-висока концентрация на Cd [36]. Piscator 1964 [5] и Nordberg et al. [6] изследват свързването на Cd в чернодробната тъкан на експериментални животни, изложени на Cd, и откриват голяма част от Cd, свързан с МТ. Повтарящото се излагане на кадмий води до по-високи нива на Cd и MT в черния дроб, което показва, че излагането на Cd индуцира синтеза на MT в тази тъкан. Авторите считат, че свързването на кадмий с МТ е от голямо значение за токсикологията на кадмий. Излагането на Cd индуцира синтеза на MT-1 и MT-2 в много тъкани при животни и хора (Раздел 2). Както бе споменато (Фигура 1), част от кръвния Cd, както в хемолизата от кръвните клетки, така и в кръвната плазма, е свързан с МТ-подобен протеин. Следователно, вероятно обяснение за преразпределението на Cd от черния дроб към бъбрека е освобождаването на CdMT от черния дроб и транспортирането му до бъбрека чрез гломерулна филтрация и реабсорбция в бъбречните тубули. Транспортът на инжектирания CdMT, изолиран от животни, изложени на Cd, беше бърз от кръвта в бъбреците. Приблизително 95 процента от инжектираната доза се поема от бъбречните тубули [9,29]. Поемането в проксималните тубулни клетки става чрез мегалин: ендоцитоза, медиирана от кубилин-рецептор (преглед [11,38]). Натрупването на Cd в тези клетки стимулира синтеза на МТ и в тези клетки се осъществява непрекъснато повторно свързване с МТ. Това обяснява защо биологичният полуживот на Cd в такива клетки е толкова дълъг. При хората полуживотът се оценява на 10-30 години. По този начин, при фонови експозиции, Cd се натрупва непрекъснато през целия живот на човека. Когато концентрацията на Cd в кората на бъбреците се повиши, се достига критична концентрация и се появява бъбречна дисфункция (вижте точка 4.1).

Фигура 2 описва схема на вероятния поток на свързан с албумин Cd от плазмата към черния дроб, където Cd-албуминът се поема и разгражда, освободеният Cd2+ индуцира синтеза на МТ и се свързва с новосинтезиран МТ.

Фигура 2. Схема на основния поток на Cd в тялото, демонстрираща ролята на свързващите форми в кръвта и синтеза и разграждането на МТ. аа, аминокиселини; Alb, албумин GSH, глутатион; MT, металотионеин. Променено от [39]

По този начин, при продължителна експозиция, CdMT е доминиращата форма на Cd в черния дроб. Впоследствие малка част от чернодробния CdMT навлиза в плазмата, откъдето се филтрира през гломерулната мембрана и се поема в бъбречните тубули, където може да настъпи клетъчно увреждане (раздел 4.1). Представена за първи път през 1984 г. от един от настоящите автори [39], тази схема е широко приета и подкрепена от данни, предоставени от други учени.

Chan et al., 1993 [40] осигуряват подкрепа за транспортирането на CdMT от черния дроб до бъбреците, като показват постепенно поглъщане на Cd в бъбреците след трансплантация на Cd-съдържащ черен дроб на плъхове, които не са изложени на Cd. Liu et al., 1996 [41] и Liu и Klaassen 1996 [42] показват разлики в кинетиката на Cd между трансгенни (MTnull) и мишки от див тип. При мишки MTnull елиминирането на Cd е много по-бързо, отколкото при мишки от див тип. Концентрациите на Cd в бъбреците се увеличават с времето при мишки от див тип, но не и при MTnull мишки. Тези наблюдения подкрепят ролята на МТ в тъканното задържане и транспортирането на кадмий до бъбрека. Преглед на наличните към момента доказателства, даващ обща подкрепа на обяснителната схема, описана на Фигура 2, но включващ подробна и актуална информация за биохимичните пътища, обясняващи кинетиката и токсикодинамиката на Cd, беше представен от Sabiolic et al. [43] - читателят се насочва към този преглед за повече подробности.

В резултат на свързването на МТ и споменатите промени в разпределението, свързани с времето, възрастни хора с дългосрочни експозиции на ниски нива, напр. фонови експозиции в Швеция, имат 50 процента от телесното натоварване на Cd в бъбреците. В бъбреците най-високата концентрация на Cd е в кората на бъбреците (преглед [3])

3.4. Екскреция на кадмий - биологичен полуживот

Cd индуцира синтеза на МТ в черния дроб, бъбреците и други тъкани (раздели 1 и 2) и голяма част от тъканния Cd се свързва с МТ и се улавя в тъканите в тази форма. Това обяснява дългия биологичен полуживот на кадмия в тъканите на хора и животни. Само 0.01–0,02 процента на ден от количеството Cd в тялото се екскретира в урината и изпражненията. Биологичният полуживот на Cd в човешките тъкани е много дълъг във фазата на натрупване на Cd в бъбреците. Когато нивото на Cd в кората на бъбреците достигне концентрация, която причинява бъбречна тубулна дисфункция (вижте раздел 4.1), екскрецията на Cd в урината се увеличава драстично и полуживотът на Cd в бъбреците намалява.

Във фазата на натрупване полуживотът в човешките тъкани като мускулите, кората на бъбреците и черния дроб е 10-30 години според оценки, базирани на изследвания на човешки тъкани и модели на екскреция. В кръвта има бърз компонент (100 дни) и бавен компонент (7–16 години), описващи намаляващите нива след прекратяване на професионалната експозиция при хората. При животни полуживотът в кръвната плазма се променя от минути непосредствено след експозиция до дни при по-късни часове на наблюдение (прегледано в [3]). Akerstrom et al., 2013 [44] съобщават за полуживот в кората на човешкия бъбрек от 23 години при концентрация на Cd в кората на бъбрека от 8 mg/kg и 43 години при 23 mg/kg. По-дългото задържане вероятно е свързано с по-ефективна индукция на синтеза на МТ при малко по-високи нива на Cd. Концентрациите на Cd в бъбреците на по-възрастните хора намаляват след 60-годишна възраст, вероятно поради по-малко ефективната индукция на МТ при по-възрастните възрастови групи.

Екскрецията на Cd в урината се осъществява чрез прехвърляне на Cd от бъбречните тубули в урината и чрез екскреция на малка част от гломерулен филтрат, който не се поглъща в клетките на бъбречните тубули, както е показано от експерименти с животни (прегледано в [3] и раздел 3.2). Във фазата на натрупване, преди да се предизвика увреждане на бъбречните тубули, уринатаCd е добър индикатор за натоварването на бъбреците и тялотона Cd. Когато се достигне токсично ниво на кадмий в бъбречните тубули, тубулната реабсорбция ще бъде нарушена и екскрецията на Cd в урината ще се увеличи драстично. Връзката между Cd в бъбреците и Cd в урината се променя, когато се индуцира тубулна дисфункция. Уринарният Cd е в значителна степен свързан с МТ както във фазата на натрупване, така и когато има тубулна дисфункция [31,45–47] вижте също раздел 4.2)

3.5. Токсикокинетичен модел на натрупване на кадмий в бъбреците

Въпреки че продължава дискусия относно това дали неблагоприятните ефекти на Cd върху бъбреците или скелета трябва да се считат за критични ефекти, т.е. ефекти, които възникват при най-ниските външни експозиции, ефектите върху бъбреците възникват при ниски експозиции и все още се считат за критични ефекти [ 19]. Kjellstrom и Nordberg 1978 [48] представиха токсикокинетичен модел с много отделения за кинетиката и натрупването на Cd в бъбреците въз основа на идентифицирането на решаваща роля на МТ, до голяма степен както е описано на Фигура 2 (вижте също [49]). Choudhury et al., 2001 [50] доразвиха този модел, използвайки по-късни доказателства. Измененият модел в комбинация с изчисления, базирани на разпределението на критичната концентрация на Cd в кората на бъбреците, е успешно използван в оценките на риска от Diamond et al., 2003 [51], ATSDR 2012 [52] и Международния съюз за чистота и Приложна химия 2018 [19]. В последния документ тези моделни изчисления предоставят перспектива върху констатациите в епидемиологичните проучвания. Изчисленията показват, че най-ниското ниво на експозиция на Cd води добъбречна дисфункцияе много ниско.

Поддържаща услуга на Wecistanche-най-големият износител на cistanche в Китай:

Имейл:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/телефон:+86 15292862950

Пазарувайте за повече подробности за спецификациите:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

ВЗЕМЕТЕ НАТУРАЛЕН ОРГАНИЧЕН ЕКСТРАКТ ОТ ЦИСТАНША С 25% ЕХИНАКОЗИД И 9% АКТЕОЗИД ПРИ БЪБРЕЧНИ ИНФЕКЦИИ