Модулиране на хомеостазата на реактивните кислородни видове като плейотропен ефект на често използвани лекарства Ⅱ

4 МОДУЛИРАНЕ НА РЕАКТИВЕН КИСЛОРОД ЧРЕЗ ОДОБРЕНИ ЛЕКАРСТВА

4.1 Кардиопротективни лекарства

4.1.1 Бета-блокер

Бета-блокерите включват съединения, които инхибират активирането на -адренергичните рецептори от ендогенни катехоламини. Първият бета-блокер, пропранолол, е одобрен през 60-те години на миналия век за лечение на ангина пекторис и революционизира лечението на ССЗ.

Неселективните 1 и 2 адренорецепторни блокери като пропранолол и карведилол и специфични 1 адренорецепторни блокери като атенолол, метопролол и бисопролол днес се използват широко за подобряване на сърдечната функция и намаляване на смъртността при пациенти със сърдечна недостатъчност (Srinivasan, 2019). Освен това бета-блокерите са широко използвани лекарства за лечение на хипертония. Стимулирането на 1 рецепторите предизвиква положителни хронотропни и инотропни ефекти в сърдечния мускул и модулира артериалната вазоконстрикция чрез освобождаване на ренин в бъбреците. 2-адренергичните рецептори са разположени в различни органи, включително черния дроб и съдовата гладка мускулатура, а активирането на 2 рецептора причинява релаксация на гладката мускулатура (Farzam и януари 2021 г.). Бета-блокерите засягат ROS хомеостазата индиректно чрез различни механизми. Първо, инхибирането на 1 адренергичните рецептори предотвратява оксидативния стрес, дължащ се на реакции, предизвикани от катехоламини. По-специално, ROS може да бъде от съществено значение за предаване на действието на катехоламините чрез регулиране на хомеостазата на митохондриалното желязо, което е критично за ограничаващите скоростта ензими на цикъла на TCA и за митохондриалната верига за транспортиране на електрони (Tapryal et al., 2015). Въпреки това, повишените нива на катехоламините адреналин и норадреналин са свързани сзасилен оксидативен стреси са открити в различнисърдечно-съдови дисфункции и заболявания, включителнотахикардия, аритмии,сърдечна недостатъчност, иисхемично реперфузионно увреждане(Накамура и др., 2011 г.). Например, инкубацията на прясно изолирани кардиомиоцити на плъх с адреналин повишава активността на митохондриалните комплекси и причинява повишена експресия на SOD2 след 3 часа инкубация, потенциално поради засилено изтичане на електрони от ETC и повишаване на производството на ROS (Costa et al., 2009). Второ, бета-блокерът може да намали индиректно производството на ROS чрез намаляване на механичния стрес в съдовете. Цикличното разтягане повишава ROS и зависимо от ROS активиране на сигнална каскада, включително извънклетъчни сигнално-регулирани кинази (ERK1/2) и JNK в камерни миоцити на неонатални плъхове (Pimentel et al., 2001). Трето, установено е, че неселективният 1 и 2 адренорецепторен блокер карведилол пречиства директно ROS и може също така да инхибира 1 стимулирано хипертрофично сигнализиране, медиирано от ROS (Nakamura et al., 2011). Поради своите плейотропни ефекти, включително антиоксидантни действия или повишаване на инсулиновата чувствителност (Nguyen et al., 2019), се предполага, че карведилол е по-ефективен от други бета-блокери като метопролол или бисопролол за намаляване на смъртността при хора (Rain and Rada, 2015 г.). Въпреки това, клинично изпитване при пациенти с хронична систолна сърдечна недостатъчност разкрива, че карведилол е по-малко ефективен от бисопролол за намаляване на нивата на тропонин Т, облекчаване на възпалението и увеличаване на форсирания експираторен обем. Независимо от това, въздействието на карведилол върху маркерите на оксидативен стрес е по-изразено (Toyoda et al., 2020). Например, карведилол се прилага при пациенти с разширена кардиомиопатия и засилено оксидативно увреждане на ДНК, значително намалявайки окислителното увреждане на ДНК, липидната пероксидация и облекчавайки сърдечната недостатъчност (Nakamura et al., 2002; Kono et al., 2006). Освен карведилол, също и 1-селективният бета-блокер небиволол е показан като директен антиоксидант или чрез отстраняване на свободните радикали, или като действа като прекъсвач на веригата чрез донорство на протони или стабилизиране на електрони (Gao and Vanhoutte, 2012). Освен това е установено, че небиволол инхибира образуването на ROS чрез намаляване на активността и експресията на васкуларен NOX в животни и клетки, третирани с ангиотензин II (Oelze et al., 2006). Трябва да се отбележи, че съотношението на редуциран глутатион към окислен глутатион е значително повишено при пациенти с есенциална хипертония след лечение с карведилол, докато пациентите, лекувани с небиволол, не показват значителни разлики в този параметър, но показват повишени плазмени концентрации на азотен диоксид (Zepeda et al., 2012). ). Тези доклади предполагат, че правилната употреба на различни бета-блокери може да зависи от индивидуалната патофизиология

КЛИКНЕТЕ ТУК, ЗА ДА ЗНАЕТЕ CISTANCHE ЗА ЛЕЧЕНИЕ НА ГНЕВНИ ПРОБЛЕМИ

4.1.2 АСЕ инхибитори/AT1

Антагонисти Инхибиторите на ангиотензин-конвертиращия ензим (ACE) предотвратяват превръщането на ангиотензин I в ангиотензин II, който се свързва с рецептора на ангиотензин II (AT1) в кръвоносните съдове, за да медиира неговия вазоконстриктивен ефект (Burnier, 200 1), докато АТ1 рецепторните антагонисти директно инхибират свързването на ангиотензин II към АТ1 рецепторите (Gradman, 2002). Следователно, АСЕ инхибиторите се използват за контролиране на кръвното налягане за намаляване на смъртността при пациенти със застойна сърдечна недостатъчност и при пациенти с висок сърдечно-съдов рисков профил, включително диабет. Освен това, АСЕ инхибиторите са от съществено значение за забавяне на прогресията на хроничните бъбречни заболявания, тъй като намаляват протеинурията. Първият перорално активен АСЕ инхибитор, каптоприл, е одобрен от FDA през 1981 г. Подобни ефекти като при АСЕ инхибиторите могат да бъдат постигнати чрез прилагане на AT1 рецепторни антагонисти, одобрени за първи път от FDA като лосартан през 1995 г. (Ripley and Hirsch, 2010). Предполага се, че АСЕ инхибиторите и АТ1 антагонистите намаляват медиираното от ангиотензин II генериране на ROS и отчасти също директно пречистват производството на ROS. Установено е, че ангиотензин II модулира пресорния ефект чрез ROS сигнализиране в глутаматергичния неврон при индуцирани от стрес хипертонични плъхове. По този начин получената от NAPDH оксидаза ROS активира SAPK и JNK, насърчавайки експресията на AT1 рецептори в глутаматергичните неврони. Следователно глутаматът се освобождава в гръбначния мозък и води до реакция на натиск (Jiang et al., 2018). Освен това беше установено, че АТ1 рецепторният антагонист кандесартан притъпява индуцираното от тумор некрозен фактор (TNF) производство на възпалителни цитокини от ембрионални бъбречни епителни клетки чрез инхибиране на оксидативния стрес. Трябва да се отбележи, че нокдаунът на AT1 рецептора не променя въздействието на кандесартан върху активността на ROS при хора (Yu et al., 2019). Установено е, че ангиотензин II повишава образуването на ROS чрез активиране на AT1 рецептор при стари овце, което е противодействано от прилагането на ACEII инхибитори (Gwathmey et al., 2010). Освен това, разрушаването на AT1 рецептора при мишки причинява намалено оксидативно увреждане и значително насърчава дълголетието (Benigni et al., 2009). Прилагането на АСЕ инхибитора лизиноприл отслабва образуването на ROS и противодейства на сърдечно-съдовото ремоделиране при диабетни плъхове в същата степен като антиоксиданта N-ацетил-L-цистеин (NAC) (Fiordaliso et al., 2006). Трябва да се отбележи, че комбинираното приложение на АСЕ инхибитора темокаприл с АТ1 антагониста олмесартан индуцира по-изразено потискане на камерната хипертрофия и фиброза при модел на плъх с диастолна сърдечна недостатъчност в сравнение с монотерапията с темокаприл. Тази полза се свързва с допълнителен ефект върху блокирането на генерирането на ROS и сигнализирането на възпаление (Yoshida et al., 2004). Освен това беше обсъдено дали съединения, носещи тиол, като алацеприл, могат да функционират като директни агенти за почистване на ROS. Например, 0,6–0,7 mM алацеприл намалява производството на ROS в клетките на бронхоалвеоларния лаваж от пациенти с хронична обструктивна белодробна болест с 50 процента, докато 3–4 mM лизиноприл без тиол е необходим за постигане на същия ефект (Teramoto et al., 2000). ), което предполага, че освен това носещият тиол каптоприл е по-ефективен срещу индуцирана от мед окислителна модификация на липиди и протеини, отколкото нетиолните АСЕ инхибитори еналаприл и лизиноприл (Fernandes et al., 1996). Въпреки това, не-тиол-носещият AT1 рецепторен антагонист кандесартан инхибира оксидативния стрес в ембрионални бъбречни епителни клетки, независимо от активността на AT1 рецептора (Yu et al., 2019). Следователно остава под въпрос дали тиоловата група е необходима за директнотоантиоксидантни свойствана някои АСЕ инхибитори и АТ1 антагонисти.

4.1.3 Статини

Статините инхибират ограничаващата скоростта стъпка в синтеза на холестерол, като блокират чернодробния ензим 3-хидрокси-3-метил-глутарил коензим А (HMG-CoA) редуктаза, който превръща HMG-CoA в мевалонова киселина. Следователно нивата на холестерола в кръвта спадат и потенциалните странични ефекти на хиперлипидемия се предотвратяват. Първият статин, одобрен от FDA като терапия за предотвратяване на коронарни атеросклеротични събития, беше ловастатин през 1987 г. (Harrington, 2017). HMG-CoA редуктазата е решаващ ензим в пътя на мевалоната. Блокирането на HMG-CoA редуктазата също така намалява бионаличността на различни продукти от пътя на мевалоната, включително хем А, убихинон, изопреноиди, кортикостероиди и витамин D. Следователно статините повлияват митохондриалната функция индиректно чрез изчерпване на метаболита на пътя на мевалоната. Освен това се съобщава и за директно увреждане на активността на ETC (Mollazadeh et al., 2021). Трябва да се отбележи, че статините проявяват противоположни ефекти върху митохондриите на сърдечните и скелетните мускули (Sirvent et al., 2005; Bouitbir et al., 2012). Като потенциална причина се обсъжда различен ефект върху митохондриалното дишане. Например, установено е, че симвастатин инхибира комплекс I на ETC в проби от скелетни мускули на хора и плъхове, докато кардиомиоцитите остават до голяма степен незасегнати (Sirvent et al., 2005). По-специално, беше установено, че статините предизвикват митохорметичен отговор чрез преходно ROS сигнализиране в сърдечните тъкани, което води до повишаване на регулацията на ROS детоксикиращите ензими. В същото време, повишеното ниво на ROS показва вредни действия върху тъканите на скелетните мускули (Bouitbir et al., 2012). В съответствие с тази констатация, производството на ROS е намалено и оксидативният капацитет и експресията на активиран от пероксизомен пролифератор рецептор гама активатор 1 (PGC-1) се засилват в атриума на пациенти, лекувани с аторвастатин, докато индуцираната от статин мускулна миопатия е придружена от намален окислителен капацитет, страничен ефект, противодействащ от прилагането на антиоксидантни молекули (Bouitbir et al., 2012). Анализът на биопсични проби от скелетни мускули от пациенти със статин-асоциирана миопатия потвърди повишеното производство на водороден пероксид след лечение със статини. Въпреки това, може да се открие разлика между бавно и бързо съкращаващи се мускулни влакна, захранвани от по-голяма степен на гликолиза: лечението с аторвастатин повишава натрупването на водороден пероксид, намалява съотношенията GSH/GSSG и задейства апоптотични пътища в гликолитичния плантарен мускул на плъхове, докато окислителният солеус мускул до голяма степен не е засегнат поради високия антиоксидантен капацитет (Bouitbir et al., 2016). Следователно, реакцията на различни типове клетки към индуцираното от статин първоначално избухване на ROS вероятно зависи от индивидуалното метаболитно състояние и потенциала за антиоксидантни действия. По този начин окислителните мускулни влакна могат да бъдат по-добре приспособени към повишена митохондриална активност и към свързани странични продукти като ROS. Например, увеличаването на ROS е ограничено в сърдечните миофибри поради техните високоефективни антиоксидантни системи, причиняващи активиране на PGC-1 и, следователно, митохондриална биогенеза и функция, докато клетките с по-нисък антиоксидантен капацитет са изправени пред гигантски ROS изблик и клетъчен щети (Mollazadeh et al., 2021). Лечението с антиоксиданти може да бъде потенциално решение за противодействие на разрушителното действие на статините в мускулните влакна. Въпреки това, едно клинично проучване разкрива, че добавянето на токоферол в допълнение към лечението с правастатин за половин година не подобрява допълнително нивата на липидите или честотата на неблагоприятните ефекти, включително увреждане на мускулите при по-възрастни хора (Carlsson et al., 2002), подчертавайки, че стимулирането на клетъчния антиоксидантните защитни механизми може да са по-обещаваща стратегия за противодействие на потенциалните странични ефекти на статините. Освен това, липофилни статини като церивастатин, флувастатин, аторвастатин и симвастатин специфично намаляват дишането в състояние 3, предизвикано от глутамат, и индуцират митохондриално подуване, освобождаване на цитохром с и фрагментация на ДНК в клетки на скелетни мускули на плъхове. Обратно, хидрофилният правастатин не уврежда митохондриалната функция (Kaufmann et al., 2006). Въз основа на тези резултати, прилагането на хидрофилни статини може да предотврати митохондриалното натрупване и по този начин вредните ефекти върху скелетните мускули.

4.1.4 Инхибитори на тромбоцитната агрегация ("антитромбоцити")

Антитромбоцитните лекарства се използват за първична и вторична профилактика на тромботични заболявания чрез намаляване на тромбоцитната агрегация и образуването на тромби. Оралните антиагреганти се класифицират по отношение на техния механизъм на действие, включително инхибиторите на тромбоцитната агрегация аспирин и клопидогрел. Ниска доза аспирин, 75-150 mg веднъж дневно (Cryer, 2002), е най-известното антитромбоцитно лекарство, което потиска производството на простагландин и тромбоксан чрез необратимо инактивиране на COX. По този начин се блокира образуването на протромботичен тромбоксан А2 в тромбоцитите (Iqbal et al., 2021). Одобрено около 1900 г. за лечение на треска, болка и възпаление, съединението преживява възраждане през последните десетилетия на 20-ти век чрез широко разпространена употреба като превенция срещу сърдечно-съдови инциденти (Tsoucalas et al., 2011). В наши дни ниските дози аспирин са една от най-популярните антиагрегантни терапии за лечение на пациенти с остър коронарен синдром (Amsterdam et al., 2014; Roffifi et al., 2015-2016) и за превенция на атеротромботични усложнения при високорискови пациенти (Parekh et al., 2013; Patrono, 2015). Установено е, че аспиринът инхибира производството на ROS чрез понижаване на NOX4 и индуцируемата синтаза на азотен оксид в човешки ендотелни клетки, изложени на окислен LDL (Chen et al., 2012). Освен това ниските дози аспирин също повишават експресията на SOD1 и SOD2 в астроцити на плъхове, третирани с токсичния пептид А (Jorda et al., 2020). Трябва да се отбележи, че двойно-сляпо, рандомизирано проучване разкри, че комбинираното приложение на ниски дози аспирин с витамин Е причинява значително намаляване на адхезивността на тромбоцитите в сравнение само с аспирин. Въпреки това, честотата на хеморагичните инсулти се увеличава при пациенти, лекувани и с двете лекарства, като не достига статистическа значимост поради ниския брой случаи (Steiner et al., 1995). Тези констатации подчертават потенциала на антиоксидантните защитни механизми за предотвратяване на агрегацията на тромбоцитите, но още веднъж поставят под въпрос използването на ROS акцептори.

4.2 Перорални антидиабетни лекарства

4.2.1 Метформин

Метформин е одобрен за първи път в Обединеното кралство през 1958 г. и получава първа линия терапия за T2DM (Scarpello and Howlett, 2008). Метформин показва многостранни антидиабетни ефекти в различни органи и тъкани (Foretz et al., 2019). Първо, метформин нарушава абсорбцията на глюкоза в червата чрез увеличаване на секрецията на глюкозопонижаващия хормон глюкагон-подобен пептид (GLP-1) ​​(Mannucci et al., 2004). Второ, метформин насърчава усвояването на глюкоза в периферните тъкани чрез транслокация на глюкозен транспортер 4 (GLUT4) към плазмената мембрана, което позволява повишен клирънс на кръвната глюкоза и по този начин противодейства на гликемията (Musi et al., 2002; Natali and Ferrannini, 2006; Boyle et al. , 2011; Grzybowska et al., 2011; Lee et al., 2012b; Mummidi et al., 2016). Следователно, метформин намалява плазмените нива на инсулин на гладно и помага за възстановяване на инсулиновата чувствителност (Grzybowska et al., 2011). Трето, метформин инхибира комплекс I на дихателната верига, причинявайки енергиен дефицит, водещ до активиране на AMP-активирана протеин киназа (AMPK) (El-Mir et al., 2000; Owen et al., 2000; Zhou et al., 2001). AMPK сигнализирането от своя страна възпрепятства производството на глюкоза чрез инхибиране на митохондриалната глицерол-3 фосфат дехидрогеназа (Madiraju et al., 2014) и глюкагон-стимулираната чернодробна глюконеогенеза (Miller et al., 2013). Освен това, сигнализирането на pAMPK регулира множество други пътища надолу по веригата, като (Jaul и Barron, 2017) отчитане на хранителни вещества чрез инхибиране на mTORC1 и активиране на SIRT1, както и (Hayyan et al., 2016) иницииране на митохондриална биогенеза чрез PGC1, (Tejero et al., 2019), инхибиране на провъзпалително сигнализиране чрез NFkB и (Sun et al., 2010) регулиране на автофагията (Semancik and Vanderwoude, 1976; Suwa et al., 2006; Salminen and Kaarniranta, 2012; Aatsinki et al. al., 2014; Barzilai et al., 2016; Zhou et al., 2016; Herzig и Shaw, 2018). В допълнение, индуцираното от метформин AMPK сигнализиране стабилизира транскрипционния фактор NRF2 (Onken и Driscoll, 2010), главен регулатор на редокс регулациите, като впоследствие инициира експресията на антиоксидантни гени като CAT, GSH, SOD (Ashabi et al., 2015) . Повишаването на регулацията на антиоксидантните защитни ензими в крайна сметка води до намаляване на ROS, увреждане на NOX и повишаване на експресията на SOD (Diniz Vilela et al., 2016; Shin et al., 2017). Инхибирането на NOX от метформин значително допринася за регулирането на редокс хомеостазата, тъй като получените от NOX ROS представляват основния източник на индуциран от глюкоза висок оксидативен стрес (Inoguchi et al., 2000; Kim et al., 2002; Inoguchi et al., 2003 ). В допълнение, метформин пречи на производството на RNS и по този начин намалява нитрооксидативния стрес. Например, беше показано, че бионаличността на азотен оксид, допринасящ за ендотелната функция, е подобрена от метформин, докато нивата на цитотоксичен пероксинитрит са намалени при плъхове с диабет (Sambe et al., 2018).

В съответствие с метформин-зависимото активиране на сигнализирането на AMPK и последващото индуциране на редокс регулаторни процеси, няколко in vitro проучвания представят антиоксидантните ефекти на метформин (Marycz et al., 2016; Ahangarpour et al., 2017; Smieszek et al., 2017 ; Algire et al., 2012; Abd-Elsameea et al., 2014). Рандомизирано клинично проучване, изследващо въздействието на метформин върху ROS хомеостазата на пациенти с T2DM, установи подобрение на антиоксидантния статус и кардиопротективен ефект при лечение с метформин (Chakraborty et al., 2011). В допълнение към намесата в редокс регулаторните процеси, самият метформин показва директни антиоксидантни действия чрез детоксикация на хидроксилните радикали, както се вижда в миши in vitro и in vivo модели на окислително чернодробно увреждане и сърдечна фиброза и човешки моноцити/макрофаги (Mummidi et al., 2016). ; Dai et al., 2014; Buldak et al., 2014). Добавянето на метформин беше допълнително свързано с противовъзпалителни и антиапоптотични процеси в няколко проучвания, изследващи невродегенерация и множествена склероза (Nath et al., 2009; Ullah et al., 2012; Alzoubi et al., 2014). Метформин пречи на производството на IL1, провъзпалителен цитокин, отговорен за апоптозата на панкреатичните клетки (Kelly et al., 2015). Този механизъм противодейства на ROS-зависимите увеличения на експресията на IL1 по AMPK-независим начин (Bauernfeind et al., 2011). Същото проучване разкрива, че метформин повишава нивата на противовъзпалителния цитокин IL-10 (Bauernfeind et al., 2011). Клиничните проучвания наблюдават ролята на метформин за запазване на когнитивната функция (Ng et al., 2014), което води до намалено депресивно поведение (Guo et al., 2014) и намалена смъртност при пациенти с диабет (Barzilai et al., 2016). Важно е, че зависимите от метформин ползи за здравето надхвърлят гликемичния контрол и включват благоприятни ефекти срещу различни видове рак (Heckman-Stoddard et al., 2017), ССЗ (Rena and Lang, 2018), невродегенеративни разстройства (Rotermund et al., 2018) и автоимунни заболявания (Ursini et al., 2018). Няколко предклинични и клинични проучвания имат убедителни доказателства за невропротективния потенциал на метформин (Barzilai et al., 2016; Grossmann and Lutz, 2019; Piskovatska et al., 2019; Soukas et al., 2019). В допълнение, епидемиологични и асоциативни проучвания показват, че метформинът е свързан с намалена заболеваемост и смъртност от всякаква причина при няколко заболявания, свързани с възрастта, като свързани с възрастта ракови заболявания и AD (Barzilai et al., 2016; Campbell et al., 2017; Валенсия и др., 2017 г.). Въз основа на тези обещаващи резултати проучването „насочване на стареенето с метформин“ (TAME, ClinicalTrials.gov Идентификатор: NCT02118727) в момента изследва потенциала на метформин при стареене и неговия терапевтичен потенциал при заболявания, свързани с възрастта (Campisi et al., 2019; Wang et al. ., 2020 г.).

4.2.2 DPP4 инхибитори и GLP-1 агонисти

Инхибитори на дипептидил пептидаза 4 (DPP4), така наречените глиптини и глюкагон-подобен протеин 1 (GLP-1) рецепторни агонисти (GLP- 1RAs), известни също като инкретинови миметици, представляват два класа лекарства които се справят със същия път, като действат по противоположни начини. Докато глиптините повишават стабилността на GLP-1 чрез предотвратяване на неговото разграждане, GLP-1RAs имитират GLP-1 и по този начин насърчават потискането на глюкагона и секрецията на инсулин (Deacon et al., 2012). DPP4 е серинова протеаза, отговорна за разграждането на протеини, включително инкретините GLP-1 и стомашен инхибиторен пептид (GIP), два метаболитни хормона, участващи в намаляването на нивата на кръвната захар. Повишената активност на DPP4 е рисков фактор за развитие на метаболитен синдром и T2DM (Zheng et al., 2014) и е свързана с инсулинова резистентност (Sell et al., 2013). В резултат на това дефицитът на DPP4 при мишки се проявява в подобрен глюкозен толеранс (Marguet et al., 2000) и намалено затлъстяване и инсулинова резистентност (Conarello et al., 2003). Освен понижаване на плазмените нива на инсулин, лечението с инхибиторите на DPP4 вилдаглиптин и ситаглиптин успешно подобрява параметрите на оксидативния стрес при затлъстели плъхове, устойчиви на инсулин (Apaijai et al., 2013). Друго проучване съобщава, че вилдаглиптин и ситаглиптин повлияват положително митохондриалния оксидативен стрес и митохондриалната функция, което води до подобрена когнитивност и мозъчна функция на хипокампа при плъхове Wistar, предизвикани от диета с високо съдържание на мазнини, резистентни към инсулин (Pintana et al., 2013). Крайните продукти на напреднало гликиране (AGEs) представляват мярка за оксидативен стрес при T2DM. Беше показано, че кръстосаното взаимодействие между AGEs, рецептора за AGEs (RAGE) и DPP4-инкретиновата система води до диабетни съдови усложнения (Yamagishi et al., 2015). По този начин DPP4 корелира положително с производството на ROS и експресията на RAGE ген (Ishibashi et al., 2013). Този процес може да бъде обърнат чрез инхибиране на DPP4 чрез добавяне на линаглиптин в ендотелните клетки (Ishibashi et al., 2013). Подобни резултати са получени при лечение с тенелиглиптин, което води до намалени неблагоприятни ефекти на AGEs в миши перитонеални макрофаги и THP-1 клетки (Terasaki et al., 2020). Като цяло, маркерите на оксидативния стрес и възпалителните цитокини са отслабени при пациенти с T2DM, получаващи лечение с DPP4 инхибитор за 4–16 седмици (Rizzo et al., 2012; Tremblay et al., 2014). Освен противодействие на оксидативния стрес, инхибиторите на DPP4 подобряват митохондриалната функция при плъхове на диета с високо съдържание на мазнини (Apaijai et al., 2013; Pintana et al., 2013; Pipatpiboon et al., 2013) и повишават митохондриалната биогенеза и капацитета за упражнения при мишка модел за исхемична сърдечна недостатъчност (Takada et al., 2016). Подобно на това, GLP-1 агонистите стимулират митохондриалната биогенеза и антиоксидантните защитни системи чрез модулиране на PPAR сигнализиране в PC12 клетки и мишки, третирани с GLP-1RA (An et al., 2015). Това се проявява в повишена митохондриална маса и функция, свързана с подобрена функция на панкреатични клетки в INS-1 клетки на инсулином на плъх (Kang et al., 2015). От механична гледна точка, лечението с GLP-1 агонист, разширяващ-4, води до регулиране нагоре на супероксид дисмутазата и защитава срещу ROS-индуцирана апоптоза в мезенхимни стволови клетки, получени от мастна тъкан (Zhou et al., 2014 г.). Освен това агонистите на GLP-1, лираглутид, D-ser2-оксинтомодулин, GLP-1/GIP двоен рецепторен агонист, dAla (2)-GIP-GluPal, Val(8)GLP -1- GluPal и exendin-4 засилиха експресията на свързания с аутофагията маркерен протеин atg7 и пируват дехидрогеназа и подобриха митохондриалната функция в невронни SH-SY5Y клетки (Jalewa et al., 2016).

4.2.3 Глитазони

Глитазоните, известни също като тиазолидиндиони (TZD), са одобрени антидиабетни лекарства и включват съединения като розиглитазон и пиоглитазон (Hauner, 2002). Те представляват специфични агонисти на рецептора, активиран от пероксизомен пролифератор (PPAR) и по този начин модулират метаболитните му регулации надолу по веригата (Day, 1999). Техните хипогликемични и антидиабетни ефекти са резултат от повишената абсорбция на глюкоза и инсулиновата чувствителност в периферните тъкани (Hauner, 2002). Подобно на метформин, описано е, че TZD инхибират комплекс I на респираторната верига in vitro анализи на активност (Brunmair et al., 2004) и насърчават клетъчното оцеляване чрез поддържане на Ψmito чрез PPAR сигнализиране в лимфоцитите (Wang et al., 2002). Доказано е, че пиоглитазонът противодейства на оксидативния стрес и възпалението, повишава митохондриалната биогенеза при неалкохолно мастно чернодробно заболяване (Bogacka et al., 2005) и намалява индуцираното от митохондриите оксидативно увреждане в човешка подкожна мастна тъкан, човешки невроноподобни клетки (Bogacka et al. ., 2005; Ghosh et al., 2007). В съответствие с тези открития, пиоглитазон повишава активността на SOD1 и инхибира експресията на NOX в мезангиални клетки на плъх (Wang et al., 2013). Болтен и др. (Bolten et al., 2007) заключава, че наблюдаваните хипогликемични ефекти са по-вероятно следствие от подобрена митохондриална функция, а не от PPAR сигнализиране. Обратно, лечението на човешки хепатомни клетки с троглитазон причинява тежки странични ефекти и увреждания на митохондриалната структура, които са по-малко мощни при лечение с розиглитазон или пиоглитазон в подобни концентрации (Hu et al., 2015). В резултат на това троглитазон беше оттеглен като антидиабетно лекарство поради хепатотоксичност и странични ефекти от митохондриална токсичност само 3 години след одобрението му през 2000 г. (Hu et al., 2015).

4.2.4 SGLT2 инхибитори

Глюкозата се реабсорбира чрез процеси на активен или пасивен транспорт по време на филтриране на кръвта в проксималните бъбречни тубули на бъбреците (Vallon and Thomson, 2017). Един решаващ играч по време на този процес е натриево-глюкозният котранспортер 2 (SGLT2) (Kalra, 2014), който може да бъде фармакологично инхибиран от SGLT2 инхибитори. Такива съединения предотвратяват повторното поемане на глюкоза и благоприятстват секрецията на глюкоза, независимо от инсулина (Chao, 2014), като по този начин представляват антидиабетни лекарства за противодействие на гликемията. Освен това, SGLT2 инхибиторите увреждат глюконеогенезата и повишават инсулиновата чувствителност и инсулиновата секреция на клетките (Han et al., 2008; Ferrannini et al., 2014; Wilding et al., 2014; Kern et al., 2016). По-важното е, че инхибиторите на SGLT2 включват антиоксидантни свойства чрез намаляване на производството на свободни радикали и укрепване на антиоксидантната система (Osorio et al., 2012; Ishibashi et al., 2016). Експериментите с мишки разкриват подобрено редокс състояние, намалено окислително увреждане (Sugizaki et al., 2017) и подобрена митохондриална функция, което в крайна сметка води до балансирана ROS хомеостаза в мозъка (Sa Nguanmoo et al., 2017). Механично, инхибиторите на SGLT2 повлияват активността и експресията на прооксидантни ензими като NOX, eNOS и XO (Oelze et al., 2014; Kawanami et al., 2017). Например, лечението с емпаглифлозин при модели на диабетни плъхове доведе до понижаване на NOX1 и NOX2 (Oelze et al., 2014). Освен това е показано, че експресията на NOX4 е нарушена от дапаглифлозин (Steven et al., 2017). И в двата случая се противодейства на генерирането на свободни радикали и оксидативното увреждане (Habibi et al., 2017; Steven et al., 2017). В допълнение към изчерпването на прооксидантните процеси, SGLT2 инхибиторите също укрепват антиоксидантната защитна система. Няколко проучвания показват, че експресията на CAT, SOD и GPX се повишава при животински модели с диабет в присъствието на флоризин (Osorio et al., 2012), дапаглифлозин (Shin et al., 2016) и TA-1887 ( Sugizaki et al., 2017), друг инхибитор на SGLT2.

4.2.5 Алфа-глюкозидаза

Инхибитори Алфа-глюкозидазните инхибитори, като акарбоза и миглитол, забавят смилането на въглехидратите чрез инхибиране на алфа-глюкозидазните ензими в тънките черва и по този начин предотвратяват постпрандиалната хипергликемия. Инхибиторът на алфа-глюкозидазата акарбоза намалява производството на възпалителни цитокини, както се вижда в намалени нива на индуциран от интерферон-гама протеин 10 kD, моноцитен хемоатрактантен протеин-1, хемокини, получени от макрофаги, TNF, както и NF-kB активност в THP{ {8}} клетки (Lin et al., 2019). Освен това се наблюдава, че съвместното лечение с акарбоза и инсулин намалява възпалението и оксидативния стрес при диабетици (Li et al., 2016). Намалените нива на супероксид може да са следствие от зависимо от акарбоза инхибиране на NOX в аортата, сърцето и бъбреците на затлъстели плъхове с диабет (Rösen и Osmers, 2006). Освен това, инхибирането на производството на супероксид, зависимо от NOX4 оксидаза, се наблюдава в ендотелни клетки на аортата на плъхове и е свързано с противовъзпалителни регулации (Li et al., 2019).

4.2.6 Сулфонилурея и глинид

Сулфонилуреята инхибира ATP-чувствителните К плюс канали в плазмената мембрана на клетките и инициира освобождаване на инсулин и хипогликемия (Groop, 1992). Сулфонилуреите, включително гликлазид, глибенкламид и глимепирид, също повлияват ATP-чувствителните К плюс канали във вътрешната митохондриална мембрана и по този начин променят митохондриалната функция (Inoue et al., 1991; Suzuki et al., 1997; Szewczyk et al., 1997). ; Argaud и др., 2009). Освен това, лечението с гликлазид при модели на плъхове намалява оксидативния стрес и възпалението чрез няколко механизма, включително регулиране на антиоксидантни ензими като SOD, CAT и GPX1 (Del Guerra et al., 2007; Alp et al., 2012; Araújo et al., 2019).

4.3 Антидегенеративни лекарства

4.3.1 L-допа (или леводопа) и допаминови агонисти

Досега L-dopa се счита за "златен стандарт" за PD терапия (Nagatsu and Sawada, 2009). В края на 60-те години беше показано, че лечението с високи дози L-dopa води до забележителна клинична ефикасност при пациенти с PD чрез възстановяване на нивата на допамин в мозъка (Barbeau et al., 1961) и беше одобрено за първи път през 1970 г. (Abbott, 2010). Въпреки ефективността си, дългосрочното лечение с L-dopa често води до двигателни усложнения, включително необичайни неволеви движения (Pahwa et al., 2006; Fabbrini et al., 2007). Подобно на това, лечението с допаминови агонисти е свързано с редица странични ефекти, от леки до тежки последици (Faulkner, 2014). Беше показано, че разграждането на допамин след добавяне на L-dopa води до зависимо от дозата увеличение на ROS и клетъчна смърт на серотонинергичните неврони (Stansley and Yamamoto, 2013). Тези наблюдения подчертават, че както L-допа, така и допаминовите агонисти се смята, че действат само симптоматично (Bonuccelli, 2003; Segawa et al., 2003; Nagatsu и Sawada, 2009; Blandini и Armentero, 2014), подчертавайки спешната нужда от по-мощни лекарства които са насочени към ранни дисрегулации на заболяването, като оксидативен стрес.

4.3.2 МАО-В инхибитори

MAO-B-инхибиторите срещу PD включват необратимия инхибитор селегилин (L-депренил), който за първи път е одобрен от FDA през 1996 г., последван от разагилин през 2006 г. (Knudsen Gerber, 2011), както и сафинамид, първият обратим FDA-инхибитор одобрен MAO-B инхибитор срещу PD, достъпен за клинична употреба от 2015 г. (Deeks, 2015). В предклинични модели е показано, че селегилин повишава нивата на антиоксидантни ензими като глутатион и SOD, подобрява биомаркерите на оксидативния стрес и намалява загубата на неврони при плъхове (Kumar et al., 2018; Ahmari et al., 2020). Подобни ефекти са получени с разагилин, който отслабва оксидативния стрес при плъхове, измерено чрез нивата на 7-кетохолестерол и съотношението GSSG/GSH (Aluf et al., 2013). Клиничните изпитвания със сафинамид самостоятелно или в комбинация с леводопа или допаминови агонисти (перголид, ропинирол, прамипексол, каберголин) потвърждават подобрени симптоми на PD (Martínez-Martín et al., 1994; Stocchi et al., 2006; Wasan et al., 2021) . Въпреки това, клиничният потенциал на МАО-В инхибиторите за намаляване на оксидативния стрес чрез инхибиране на МАО-индуцираното производство на водороден пероксид остава да бъде показан, тъй като липсват клинични доказателства за подобрен оксидантен статус при пациенти с ПД. Следователно, под въпрос е дали наблюдаваните положителни ефекти с MAO-B инхибитори се дължат на невропротекция или вместо това са ограничени до симптоматични ползи като поддържане на нивата на допамин (Schulzer et al., 1992; Shoulson, 1992; Stocchi et al., 2006).

4.3.3 Преназначаване на антидиабетните средства като антидеменция

По-специално, AD и PD показват промени в нивата на оксидативен стрес, хипергликемия, митохондриална дисфункция, глюкозен метаболизъм, инсулинова сигнализация, инсулинова резистентност и възпалителни процеси (Baker et al., 2011; Moran et al., 2013; Willette et al., 2015; Morsi et al., 2018; Sergi et al., 2019; Cheng et al., 2020). Мозъците на индивиди с AD показват дефицит на експресия на GLUT1 и GLUT3 (Simpson et al., 1994) в резултат на намалена активност на ензимите, участващи в гликолизата и TCA цикъла (Manczak et al., 2004; Bubber et al., 2005; Manczak и Реди, 2012). Освен това мозъците с AD често проявяват нарушена активност на инсулиновите рецептори (Frölich et al., 1998; Talbot et al., 2012), намалени нива на инсулин и инсулинов растежен фактор 1, както и намалени нива на протеини надолу по веригата, като инсулинов рецепторен субстрат 1 ( Rivera et al., 2005; Moloney et al., 2010; Talbot et al., 2012). Тези характеристики положително корелират с когнитивните увреждания (Talbot et al., 2012) и прогресията на AD (Rivera et al., 2005). В заключение, T2DM и AD споделят общи нарушения в метаболизма на глюкозата, което доведе до термина "диабет тип III" и класификацията на AD като метаболитно заболяване, което алтернативно може да бъде лекувано с антидиабетици като нова терапевтична стратегия (de la Monte и Wands , 2005). Подобно на AD, PD има припокриващи се дисрегулации с диабет. Например, 50-80 процента от пациентите с PD имат намален глюкозен толеранс (Sandyk, 1993) и нарушен глюкозен метаболизъм, което се счита за ранно събитие в патологията на PD (Borghammer et al., 2012; Dunn et al., 2014) . Интегративен мрежов анализ сравнява генната експресия при PD и T2DM и изяснява дисрегулацията на 7 гена, участващи в инсулина и IR сигнализирането като общ механизъм на действие (Santiago and Potashkin, 2013). Друга обща характеристика на патогенезата на PD и T2DM е митохондриалната дисфункция и увреждането на митохондриалния комплекс I (Esteves et al., 2008). Следователно, насочването към метаболитни дисрегулации при невродегенеративни заболявания придоби голям терапевтичен интерес поради силните прилики с T2DM.

Чрез укрепване на антиоксидантната система е доказано, че метформинът изчезва ROS от мозъчните тъкани (Garg et al., 2017; Tang et al., 2017; Ruegsegger et al., 2019; Docrat et al., 2020) и по този начин привлича вниманието като възможно лечение извън указанията на AD. В действителност предклиничните проучвания върху животни предполагат ролята на метформин за предотвратяване на невропатологията при модели на AD и T2DM (Kickstein et al., 2010; Li et al., 2012; Cardoso and Moreira, 2020), както и намаляване на риска от развитие на AD (Chin -Hsiao, 2019). Интересно е, че лечението с метформин пречи на отлагането на амилоидна плака и насърчава хипокампалната неврогенеза (Ou et al., 2018). В допълнение, той активира инсулиновата сигнализация, инхибира структурните промени при хиперинсулинемични състояния (Gupta et al., 2011) и възстановява митохондриалната функция по AMPK-зависим начин (Chiang et al., 2016). Пилотно клинично проучване установи, че подобрената когнитивна функция, ефективността на ученето и паметта са положително свързани с лечението с метформин (Koenig et al., 2017). Въпреки това, тези наблюдения са противоречиви, тъй като други проучвания съобщават за повишени нива на А (Chen et al., 2009) и повишен риск от AD (Imfeld et al., 2012). По този начин ефектите на метформин върху патологията на AD остават да бъдат изследвани по-подробно, за да се направи заключение за неговия терапевтичен потенциал. Метформин действа невропротективно при развитието и прогресирането на PD (Paudel et al., 2020). Тези ефекти се проявяват в намалено невровъзпаление и допаминергична клетъчна смърт (Lu et al., 2016), намалена агрегация на -синуклеин (Pérez-Revuelta et al., 2014; Saewanee et al., 2021) и подобрена когнитивна и локомоторна функция при животни ( Patil et al., 2014; Lu et al., 2016). Въпреки това, клиничните проучвания, потвърждаващи тези специфични ефекти на метформин при PD, все още са неубедителни или липсват, тъй като метформин е най-ефективен, когато се комбинира с други антидиабетни средства, като сулфонилурея (Wahlqvist et al., 2012).

4.4 Противоракови лекарства

Производството на ROS играе съществена роля в противораковите терапии. В зависимост от действителното ниво, ROS или действа като потискащо тумора, или като aтумор-стимулиращ агент(Sahoo et al., 2021). Например, умерено повишаване на вътреклетъчните нива на ROS задейства клетъчна пролиферация и ангиогенеза и инактивира туморни супресорни гени, насърчавайки прогресията на тумора (Kumari et al., 2018; Perillo et al., 2020). Обратно, огромните нива на ROS, които преодоляват антиоксидантната защитна система на раковите клетки, предизвикват смърт на ракови клетки (Galadari et al., 2017). Последните проучвания показват, че нивата на ROS, надвишаващи редокс капацитета, могат да се използват като противоракови терапии. По този начин, ускореното натрупване на ROS чрез селективно задействане на ROS изблик или чрез инхибиране на антиоксидантни процеси нарушава редокс хомеостазата и води до обширни клетъчни увреждания и клетъчна смърт (Wang and Yi, 2008; Trachootham et al., 2009). Подобреното генериране на ROS се постига или чрез екзогенни подходи, или чрез ендогенно освобождаване на ROS (Van Loenhout et al., 2020). Няколко проучвания показват, че екзогенните и ендогенните ROS изблици активно допринасят за механизма на действие на противораковите терапии като лъчетерапия и химиотерапия и следователно повишават тяхната ефикасност (Ozben, 2007; Zhang et al., 2009; Kim et al., 2019). Физически интервенции като лъчетерапия или фотодинамична терапия са екзогенни източници на ROS (Van Loenhout et al., 2020). Освен това различни агенти предизвикват оксидативен стрес чрез ендогенно генериране и натрупване на ROS. Съединенията, които генерират високи нива на ROS, включват антрациклини, включително доксорубицин, платинови координационни комплекси като цисплатин, алкилиращи агенти като циклофосфамид, камптотецини, арсенови агенти и инхибитори на топоизомераза (Weiner, 1979). По този начин тези агенти или директно индуцират генерирането на ROS, или инхибират антиоксидантните защитни механизми (Kim et al., 2019). Например мотексафин гадолиний, доксорубицин, цисплатин и 2- метокси естрадиол действат чрез директно генериране на ROS. По този начин мотексафин гадолиний приема електрони, за да образува супероксид (Magda and Miller, 2006), доксорубицин индуцира хелатиране на желязото за генериране на хидроксилни радикали (Kotamraju et al., 2002), цисплатин индуцира генериране на ROS чрез увреждане на mtDNA и веригата за пренос на електрони (Marullo et al., 2002). al., 2013), а 2- метокси естрадиолът инхибира ETC комплекс 1 (Hagen et al., 2004). Въпреки че противораковите лекарства с директна акумулираща активност на ROS са били полезни в борбата с различни видове рак, техните ефекти върху нормалните клетки остават спорни, тъй като увреждат както раковите, така и нормалните клетки (Francis et al., 2009; Cardinale et al., 2015). Обратно, антиоксидантният процес се инхибира например от бутионин сулфоксимин и имексон. И двете нарушават активността на GSH и нарушават Ψmito, генерирайки оксидативен стрес в раковите клетки (Griffith and Meister, 1979; Moulder et al., 2010; Sheveleva et al., 2012). Въпреки това, инхибирането на антиоксидантните ензими също има странични ефекти върху нормалните клетки и тъкани (Dvorakova et al., 2002; Abdelhamid and El-Kadi, 2015). Следователно, може да бъде полезно специфичното насочване на тези агенти към раковите клетки in vivo, например чрез използване на характерни молекулярни сигнали на ракови клетки. По-специално, терапевтичните стратегии, засягащи хомеостазата на ROS, се използват предимно за атака на ракови клетки в късен стадий, тъй като раковите клетки в ранен стадий често са в състояние активно да противодействат на смущенията на ROS чрез коригиране на техния редокс статус чрез регулиране на антиоксидантни ензими. Раковите клетки в късен стадий вече показват по-високи базални нива на ROS, а допълнителните изблици на ROS са по-ефективни за тежки цитотоксични ефекти (Kim et al., 2019), предизвикващи апоптоза, автофагична клетъчна смърт или некроптоза (Kim et al., 2019; Perillo и др., 2020).

4.5 Аналгетици

Ацетаминофенът, известен още като N-ацетил-р-аминофенол или парацетамол, е едно от най-често използваните лекарства за болка в световен мащаб. Одобрен в 2002 от FDA, той се използва като аналгетик и антипиретик и се препоръчва като лечение от първа линия при гериатрични пациенти (Abdulla et al., 20 13), бременни жени (Aitkin et al., 1996) и деца (Cranswick and Coghlan, 2000; Purssell, 2002). Ацетаминофенът упражнява своите ефекти чрез блокиране на синтеза на простагландини от арахидонова киселина и чрез действието на неговия метаболит AM404 (Flower and Vane, 1972; Ghanem et al., 2016). Инхибирането на синтеза на простагландин се постига чрез възпрепятстване на активността на COX-1 и COX-2 (Esh et al., 2021). COX-1 се експресира в повечето тъкани и регулира базалните нива на простагландини, които контролират активирането на тромбоцитите и защитават лигавицата на стомашно-чревния тракт (Crofford, 1997). COX-2 е индуцируем и отговорен за освобождаването на простагландини след инфекция, в случай на нараняване или по време на развитие на рак. Простагландините медиират редица биологични ефекти, включително индуцирането на възпалителен имунен отговор (Ornelas et al., 2017). В случай на ниски нива на арахидонова киселина и пероксид, терапевтичните концентрации на ацетаминофен инхибират активността на COX в достатъчна степен. Въпреки това, ацетаминофенът има малък ефект, когато нивата на арахидонова киселина или пероксид са високи, както се наблюдава при тежки възпалителни състояния като ревматоиден артрит (Boutaud et al., 2002). Съответно, противовъзпалителното действие на ацетаминофена е умерено (Graham et al., 2013). Освен че блокира синтеза на простагландин, метаболитът на ацетаминофен, AM404, показва аналгетични ефекти. AMA404 се образува от 4-аминофенол чрез действието на амидна хидролаза на мастна киселина и е открит в цереброспиналната течност на хора, лекувани с ацетаминофен (Ghanem et al., 2016; Sharma et al., 2017). AMA404 действа като слаб агонист на канабиноидните рецептори CB1 и CB2, като инхибитор на ендоканабиноидния транспортер и мощен активатор на TRPVI рецептора (Anderson, 2008; Ghanem et al., 2016). Трябва да се отбележи, че ацетаминофенът също инхибира индиректно синтеза на простагландин чрез изчистване на пероксинитрит, активатор на COX (Schildknecht et al., 2008). Когато се използва в препоръчителните дози, ацетаминофенът има малко странични ефекти, а ятрогенните усложнения са редки и незначителни (Cranswick и Coghlan, 2000; Warwick, 2008). При предозиране обаче ацетаминофенът е хепатотоксичен, тъй като предизвиква оксидативен стрес, който впоследствие причинява митохондриално увреждане и чернодробна некроптоза (Cranswick and Coghlan, 2000; Warwick, 2008). Когато ацетаминофенът се метаболизира, силно токсичният метаболит на ацетаминофен N-ацетил-р-бензохинон-имин се образува и се конюгира към чернодробния запас от намален GSH. В случай на предозиране с ацетаминофен, N-ацетил-р-бензохинон-иминът реагира допълнително с клетъчните протеини, причинявайки оксидативен стрес, липидна пероксидация и прекомерно производство на свободни радикали. Следователно многобройни проучвания върху клетки и животни са доказали, че оксидативният стрес играе съществена роля в токсичните ефекти, предизвикани от ацетаминофен (Wang et al., 2017). Например, 0,1 mM ацетаминофен понижи нивата на клетъчния GSH и повишените нива на малондиалдехид, силно реактивен продукт от липидна пероксидация, в хепатоцити на плъхове, докато антиоксидантното съединение сапонарин облекчи индуцираната от ацетаминофен хепатотоксичност чрез възстановяване на нивата на GSH и малондиалдехид (Simeonova et al. ., 2013). Освен това, 6 mM ацетаминофен понижи значително нивата на GSH и засили активността на теломераза в ембрионални чернодробни клетки на плъх (Bader et al., 2011). Установено е, че дори по-ниски концентрации на ацетаминофен, вариращи от 0,05 до 0,3 mM, повишават генерирането на ROS в митохондриите и индуцират генната експресия на NRF2, която е от решаващо значение за поддържане на клетъчната редокс хомеостаза, в миши хепатомни клетки (Perez et al., 2011). Клиничните изпитвания разкриха, че лечението с ацетаминофен за повече от 1 седмица намалява антиоксидантния капацитет при възрастни хора (Pujos-Guillot et al., 2012) и фебрилни деца (Kozer et al., 2003). Освен това, постепенно намаляване на серумния антиоксидантен капацитет, евентуално чрез намаляване на GSH, е установено при мъже и жени след поглъщане на максимални терапевтични дози ацетаминофен за 14 дни (Nuttall et al., 2003). Комбинираното приложение на ацетаминофен и N-ацетил-цистеин амид предотвратява спадането на нивата на намален GSH в чернодробните митохондрии и намалява хистопатологичните чернодробни лезии при C57BL/6 мишки. Трябва да се отбележи, че въздействието на N-ацетилцистеин амид е по-добро от NAC, вероятно поради подобрената липофилност на производното, пропускливостта на мембраната и антиоксидантните свойства (Khayyat et al., 2016). Нещо повече, скорошни проучвания разкриха и хепатопротективни ефекти на насочения към митохондриите антиоксидант Mito-TEMPO при мишки в късен стадий на предозиране с ацетаминофен (Abdullah-Al-Shoeb et al., 2020), което предполага, че изчистването на mtROS може да бъде обещаващ подход за противодействие индуцирана от ацетаминофен хепатотоксичност.

Ацетилсалициловата киселина, известна също като аспирин и вече въведена в главата "Антиагреганти", се използва главно за намаляване на болката, треската и възпалението. Освен това ацетилсалициловата киселина се използва специално за лечение на перикардит, ревматична треска и болест на Кавазаки (Agarwal and Agrawal, 2017; Cortellini et al., 2017; Imazio et al., 2017). В допълнение към модулирането на възпалителния отговор, ацетилсалициловата киселина влияе върху физиологичната функция на тромбоцитите, противодействайки на съсирването. Както беше обсъдено в главата „Антитромбоцити“, ниската доза ацетилсалицилова киселина е една от най-популярните антитромбоцитни терапии за лечение на пациенти с остър коронарен синдром (Amsterdam et al., 2014), (Roffifi et al., 20152016) и за вторична профилактика на атеротромботични усложнения при високорискови пациенти (Parekh et al., 2013), (Patrono, 2015). Освен това няколко проучвания предоставят убедителни доказателства, че редовната употреба на ниски дози ацетилсалицилова киселина значително намалява риска от рак (Rothwell et al., 2010; Algra and Rothwell, 2012; Chan et al., 2012; Ishikawa et al., 2013; Patrignani и др., 2017; Bosetti и др., 2020). Ацетилсалициловата киселина има по-високи противовъзпалителни свойства от ацетаминофена (Mburu et al., 1990), вероятно защото салициловата киселина и нейните производни също модулират сигнализирането чрез NF-kB, което играе решаваща роля при възпалението (McCarty and Block, 2006; Lawrence, 2009). ; Чен и др., 2018 г.). Предполага се също, че аспиринът превръща COX-2 в подобни на липоксигеназа ензими, което допълнително води до образуването на медиатори, допринасящи за противовъзпалителните ефекти на аспирина (Serhan and Chiang, 2013; Romano et al., 2015). ; Weylandt, 2016). Аспиринът е единственото нестероидно противовъзпалително лекарство (НСПВС), което не е свързано с повишени сърдечно-съдови събития (Ghosh et al., 2015). Подобно на ацетаминофена и като повечето НСПВС, ацетилсалициловата киселина проявява своите противовъзпалителни ефекти чрез инхибиране на СОХ ензимите, регулиращи производството на простагландини (Crofford, 1997). Как ацетилсалициловата киселина влияе на ROS хомеостазата изглежда отчасти неясно. Някои проучвания показват, че аспиринът намалява нивата на ROS (Kim et al., 2017; Liu et al., 2019a; Liu et al., 2019b). Например, човешки хепатомни клетки, третирани с 2- и 4-mM аспирин, показват, че аспиринът забележително намалява нивата на ROS (Liu et al., 2019a). Клетките на Nucleus pulposus, третирани с 5 или 25 ug/ml аспирин, значително намаляват производството на NO и ROS (Liu et al., 2019b). Възможно е прилагането на доста ниски нива на аспирин или прилагането за кратки периоди от време евентуално да задейства митохорметични реакции (което е обсъдено допълнително в главата „Антиагреганти“) и по този начин да намали нивата на ROS. Други проучвания предполагат увеличаване на производството на ROS в адипоцитите на плъхове, 1 µM ацетилсалицилова киселина причинява активирането на NOX4 изоформата на NADPH оксидазата, повишавайки генерирането на водороден пероксид (Vázquez-Meza et al., 2013). Освен това е установено, че 1 mM ацетилсалицилова киселина повишава липидната пероксидация в клетките на стомашните тънки черва на плъхове (Nagano et al., 2012).

ФИГУРА 1|Вътреклетъчната ROS хомеостаза, засягаща здравето и болестта.

4.6 Антибиотици

Доказано е, че основните класове бактерицидни антибиотици, независимо от техните молекулярни мишени, предизвикват клетъчна смърт в бактериите, като действат като стресори, водещи до свръхпроизводство на ROS (Dwyer et al., 2007; Kohanski et al., 2007; Wang et al., 2010b; Grant et al., 2012; Liu et al., 2012; Van Acker и Coenye, 2017). Механизмите, причиняващи свръхпроизводство на ROS, включват прекъсване на цикъла на TCA и ETC (Kohanski et al., 2007; Kohanski et al., 2008), както и свързано с метаболизма изчерпване на NADH, увреждане на желязо-сярни клъстери в протеините и стимулиране на реакцията на Fenton (Dwyer et al., 2007; Kohanski et al., 2007; Van Acker and Coenye, 2017), механизми, които са от съществено значение за поддържане на хомеостазата на ROS. Освен това проучванията показват, че ниските нива на ROS, произведени от сублетални нива на антибиотици, могат да помогнат на бактериите да развият антибиотична резистентност (Van Acker и Coenye, 2017; Rowe et al., 2020). По този начин ROS може, например, да задейства механизми за устойчивост на стрес (Poole, 2012; Wu et al., 2012) или да причини мутагенеза (Neeley and Essigmann, 2006; Kohanski et al., 2010; Jee et al., 2016; Van Acker и Coenye, 2017), помагайки на бактериите да избягат от бактериоцидния ефект на антибиотиците. Според бактериалния произход на митохондриите на клетките на бозайниците, предложен от ендосимбиотичната теория (Gray et al., 1999), може да се приеме, че антибиотиците са насочени както към патогени, така и към митохондрии на здрави клетки. В действителност е доказано, че бактерицидните и бактериостатичните антибиотици са насочени към митохондриалните компоненти и функция (Gootz et al., 1990; Hutchin and Cortopassi, 1994; McKee et al., 2006; Hobbie et al., 2008; Pochini et al., 2008; Lowes et al., 2009; Kalghatgi et al., 2013). Например, хлорамфениколът се свързва обратимо към 50S субединицата на 70S рибозомата както в прокариотните организми, така и в митохондриите (Balbi, 2004), инхибирайки пептидил трансферазата, която катализира основните химични реакции на протеиновия синтез. В съответствие с това откритие е доказано, че тетрациклини като доксициклин и миноциклин увреждат митохондриалната биогенеза (Kroon и Van den Bogert, 1983), активността на дихателната верига на митохондриите (Chatzispyrou et al., 2015) и синтеза на митохондриален протеин (Fuentes-Retamal et al. ., 2020 г.). Освен това е доказано, че макролидният антибиотик азитромицин причинява прекъсване на Ψmito (Xiao et al., 2019), производството на ROS (Jiang et al., 2019) и освобождаването на цитохром c (Salimi et al., 2016).

Независимо от техните специфични молекулярни мишени, три основни класа бактерицидни антибиотици - хинолони, аминогликозиди и -лактами - са свързани с причиняване на митохондриална дисфункция, която води до увреждане на ДНК, протеини и липиди, причинявайки увреждане, предизвикано от ROS при бозайници клетки (Kalghatgi et al., 2013). Следователно, окислителното клетъчно увреждане, предизвикано от бактерицидни антибиотици, може да причини неблагоприятни странични ефекти при хора след продължителна употреба, включително ототоксичност, нефротоксичност и тендинопатия (Brummett и Fox, 1989; Mingeot-Leclercq и Tulkens, 1999; Khaliq и Zhanel, 2003; Kalghatgi и др., 2013). Пациенти с отслабени антиоксидантни защитни системи или хора, генетично предразположени към развитие на заболяване на митохондриална дисфункция (Schaefer et al., 2008), може да са изложени на по-висок риск от бактерицидно антибиотично лечение. По-специално, съвместното прилагане на бактерицидни антибиотици и NAC намалява страничните ефекти, без да намалява ефективността на антибиотиците при убиване на бактерии (Kalghatgi et al., 2013). Освен това, бактериостатичните антибиотици, като тетрациклин, не допринасят за преобладаващото производство на ROS в клетките на бозайници (Kohanski et al., 2007) и показват по-малко странични ефекти (Kalghatgi et al., 2013). Трябва да се отбележи, че се предполага, че използването на специфични антибиотици като тетрациклини може да бъде дори полезно поради генерирането на лек митохондриален стрес, който води до активиране на митохондриалния разгънат протеинов отговор и повишена устойчивост на стрес (Suárez-Rivero et al., 2021). ). Освен това беше установено, че доксициклинът насърчава фитнеса и оцеляването в модел на мишка със синдром на Leigh и спасява клетъчната смърт и възпалителните сигнатури в клетки, носещи митохондриални мутации, чрез индуциране на митохорметичен отговор (Perry et al., 2021). В обобщение, изглежда от решаващо значение до каква степен антибиотиците причиняват производството на ROS и дали лекуваните индивиди проявяват функционална антиоксидантна защитна система.

5. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Настоящият преглед предоставя преглед наимпликация на ROSвпатологични дисрегулацииизаболявания, свързани с възрасттаи намеханизми за това как одобрените лекарства модулират ROS хомеостазата(Фигура 1). Лекарствени класове антибиотици ипротиворакови агентипредизвиквамогромно производство на ROSи по този начин може да помогне запредизвикват смъртта на патогени или ракови клетки. Това обаче може да увреди и здравите клетки. За разлика,лекарства срещу диабет, невродегенерация, и CVD, както ипротивовъзпалителни съединения, често се свързват сзасилване на антиоксидантната защитамеханизми и по този начинпредотвратяване на ROS-медиирано уврежданена ДНК, РНК, липиди и протеини. В допълнение, прегледът подчертава потенциала за пренасочване на лекарства срещу метаболитни заболявания за лечение на невродегенеративни заболявания. За повечето описани лекарства остава под въпрос дали манипулирането на ROS е желан страничен ефект или е подходящо като основен начин на действие на лекарството. Освен това пренасочването на използваните лекарства може да помогне да се спести време в клинични изпитвания, тъй като безопасността вече е потвърдена, но може да е необходимо специфично насочване към източници на ROS или места за детоксикация, за да се подобри ефектът или да се избегнат множество цели и, следователно, странични ефекти. Индивидуалната ROS хомеостаза и антиоксидантният потенциал претърпяват решаващи промени по време на стареенето (Beal, 2002; Suh et al., 2003; Choksi et al., 2008). Следователно може да е от съществено значение да се определи правилното време за интервенция и да се коригира дозировката на лекарствата в зависимост от индивидуалното окислително състояние. Освен това, все още трябва да се изясни коя интензивност и продължителност на ROS сигналите са подходящи за предизвикване на дълготрайни ефекти в сигнализирането. Освен това трябва да се решат фундаментални въпроси, включително определяне на интензитета и продължителността на ROS модулацията, за да се предизвика дълготраен ефект. По този начин методите за изобразяване на живи клетки, позволяващи проследяване в реално време на различни видове ROS в различни клетъчни органели, са от съществено значение и може да се наложи да се характеризират надеждни кръвни маркери за генериране и детоксикация на ROS, за да се наблюдават пациентите. Манипулирането на ROS може да бъде обещаваща стратегия за предизвикване на токсични ефекти срещу патогени или ракови клетки. В допълнение, специфична модулация на нивата на ROS по време на стареенето може да се използва за подобряване на защитните механизми и по този начин да се предотврати развитието и прогресирането на сърдечно-съдови и невродегенеративни заболявания.

АВТОРСКИ ПРИНОС Написаха и допринесоха за написването на ръкописа: CT, LW, EM, MR и CM-S. Проектира и планира ръкописа: CM-S, MR.

ФИНАНСИРАНЕ Лабораторията Madreiter се финансира от FWF (J4205-B27) и MEFOgraz. Лабораторията Ristow се финансира от Швейцарската национална научна фондация (Schweizerischer Nationalsfonds, SNF 31003A_156031 и 310030_204511)

ПРЕПРАТКИ

Aatsinki, S.-M., Buler, M., Salomäki, H., Koulu, M., Pavek, P. и Hakkola, J. (2014). Метформин индуцира експресията на PGC-1 и селективно повлиява чернодробните функции на PGC-1. бр. J. Pharmacol. 171 (9), 2351–2363. doi:10.1111/bph. 12585 Abadeh, S., Case, PC и Harrison, R. (1993).

Пречистване на ксантин оксидаза от човешко сърце. Biochem. Soc. прев. 21 (2), 99S. doi:10.1042/bst021099s Abbott, A. (2010). Леводопа: историята досега. Nature 466 (7310), S6–S7. направи:10. 1038/466s6a Abd-Elsameea, AA, Мустафа, AA, и Мохамед, AM (2014).

Модулиране на оксидативния стрес от метформин в главния мозък на плъхове, изложени на глобална церебрална исхемия и исхемия/реперфузия. Евро. Rev. Med. Pharmacol. Sci. 18 (16), 2387–2392. Абделхамид, Г. и Ел-Кади, AOS (2015).

Бутионин сулфоксимин, инхибитор на биосинтеза на глутатион, индуцира експресия на разтворима епоксидна хидролаза и маркери на клетъчна хипертрофия в клетъчна линия на кардиомиобласт на плъх: роли на NF-Κb и MAPK сигналните пътища. Свободен Радик. Biol. Med. 82, 1–12. doi:10.1016/j.freeradbiomed. 2015.01.005 Abdulkhaleq, LA, Assi, MA, Abdullah, R., Zamri-Saad, M., Taufifiq-Yap, YH, и Hezmee, MNM (2018).

Решаващите роли на възпалителните медиатори при възпаление: преглед. ветеринарен лекар Свят 11 (5), 627–635. doi:10.14202/vetworld. 2018.627-635 Абдула, А., Адамс, Н., Боун, М., Елиът, А.М., Гафифин, Дж., Джоунс, Д. и др. (2013). Ръководство за управление на болката при възрастни хора. Възраст Стареене 42 (Допълнение 1), i1–57. doi:10.1093/стареене/afs200

Поддържаща услуга:

Имейл:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/телефон: плюс 86 15292862950

Магазин:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop