Молекулярни механизми на астаксантина като потенциален невротерапевтичен агент, част 2

2. Болест на Паркинсон

PD is the second most common neurodegenerative disorder [76]. It is age-related and is caused by oxidative stress and neuroinflammation [77]. The global prevalence of PD is estimated to be 0.1–0.2%, which increases with age (>80 години) до 3 процента [78,79]. PD възниква главно поради двигателни и немоторни дисфункционални нарушения, които се дължат на загубата на допаминергичните неврони, опустошаването на недопаминергичните неврони и натрупването на алфа-синуклеин, който е основният компонент на телцата на Леви и играе значителна роля в развитието и прогресията на PD [80,81]. Има убедителни доказателства, че първо засяга моторното ядро ​​на блуждаещия нерв, обонятелните луковици, ядрото, след това locus coeruleus и по този начин, накрая, substantia nigra. Кортикалните региони на мозъка на по-късен етап са увредени. Уврежданията на тези специфични невронни структури са резултат от многобройни патофизиологични промени, които засягат не само двигателната система, но и неврологичните и невропсихологичните системи [82]. Въпреки че понастоящем са одобрени много модалности на лечение за управление на PD, много нежелани събития са свързани и следователно са направени много подходи за откриване на нови многоцелеви модалности за правилно лечение на PD. През последното десетилетие многобройни miRNAs бяха разпознати и предложени като ключови регулатори на генната експресия в човешки клетки [83].

Наблюдавано е, че почти всички гени, свързани с PD, са медиирани от miPHK, включително алфа-синуклеин (SNCA), LRRK2 и няколко транскрипционни и растежни фактори [84]. Установено е, че MiR-7 влияе върху натрупването на SNCA и е свързан с етиологията на PD [85]. Намаляването на MiR-7 на зоната на SN е известно като терапевтичен индикатор за PD, включващ не само натрупване на SNCA, но също и загуба на допаминергични неврони и miR-7 заместителна терапия [86]. Това беше посочено от Shen et al. [87], които съобщават, че ASX може да намали предизвикания преди това стрес в ендоплазмения ретикулум, като действа върху оста miR-7/SNCA, за да намали потенциалното увреждане на нервите, което може да бъде причинено от PD. SNCA е основният ген, който обикновено е отговорен за развитието и ранното започване на PD. По време на инициирането и развитието на множество невродегенеративни разстройства като PD, miRNAs се представят пространствено и временно, което предполага, че miRNAs играят ключова роля в патогенезата на PD. In vivo те също откриха, че ASX има потенциален защитен ефект срещу невронно увреждане, предизвикано от 1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрахидропиридин (MPTP) чрез ос miR-7/SNCA. От друга страна, благоприятните събития на ASX не са докладвани в проучването върху животни от Grimmig et al. [88], които съобщават, че ефикасността на съединението е ограничена при възрастни животни с PD, тъй като не е в състояние да противодейства на токсичността на MPTP. Въпреки това, те откриха, че както при млади, така и при възрастни мишки, увреждането на невроните в съществената нигра е предотвратено от ASX. Поради това те предполагат, че всички клинични препоръки за PD трябва да приемат стареенето като важен фактор. Предишни проучвания са изследвали потенциалните ефекти, които модифицираните ASX съединения могат да имат върху PD. Тези съединения включват докозахексаенова киселина (DHA)-ацилиран ASX естер и ASX в комбинация с неестерифицираните ASX и DHA.

Щракнете тук, за да купитеCistanche добавки

Доказателствата показват, че ефикасността на първото съединение е значително по-добра от последното при намаляване на развитието на MPTP-индуцирана PD при мишки [89]. Wang и др. [89] също доказаха, че DHA-ASX може значително да намали прогресията на PD чрез намаляване на апоптозните явления на допаминовите неврони чрез действие през P38 MAPK и JNK пътищата (Фигура 2). Въпреки че трите съединения, получени от ASX, показват благоприятни събития за намаляване на оксидативния стрес, DHA-ASX е единственото значимо съединение, което може да ограничи прогресията на PD чрез намаляване на клетъчната апоптоза. Предишно проучване също така показа способността на ASX да инхибира активностите на митоген-активираната протеин киназа и P13K/AKT, което може да благоприятства действията му при много неврологични заболявания, като PD [90]. Освен това е посочено, че ASX също има антиоксидантен стрес, който се дължи на MPP механизми в PC12 клетки, като действа чрез пътищата NOX2/HO-1 и NR1/SP1 [91,92]. Предишни проучвания показват благоприятните събития на ASX, които показват, че приложението на ASX е свързано с намален синтез на реактивни кислородни видове, намалена митохондриална дисфункция и намалена клетъчна апоптоза [93,94].

3. Невропатична болка и увреждания на централната нервна система

Невропатичната болка се развива, когато възникне нарушение или нараняване в рамките на соматосензорния път, стимулирайки подлежащите засегнати неврони [95]. Развитието на невропатичната болка преди беше обяснено с много механизми и пътища, главно зависими от ефекторния медиатор. Много възпалителни медиатори, като простагландини, цитокини и реактивни кислородни видове, в допълнение към невромодулаторите, които включват главно глутамат, често се наблюдават при такива болезнени събития [96–99]. Тези фактори могат да причинят болка чрез апоптоза, активиране на неврони и въздействие върху много структури и процеси, като микроглия, астроцити и йонни потоци [100]. Въпреки че много методи на лечение могат да се използват за управление на невропатичната болка, подходът за получаване на благоприятни методи, които могат да имат повече предимства, е от съществено значение за подобряване на качеството на грижите. Едно от лечебните средства, което напоследък дава успешни резултати, е противодействието на невровъзпалителния процес. Gugliandolo и др. [101] установяват, че обръщането на невровъзпалението предпазва от увреждане на периферните нерви и невропатична болка в експериментално проучване. По отношение на експериментални проучвания на ASX, Keudo et al. [51] съобщават, че благоприятните ефекти от намаляване на болката при индуцирана от карагенан болка и оток при мишки са значително свързани с ASX, който също е получен от Litopenaeus vannamei и е ефикасен за намаляване на болезнените усещания и възпалението. Шарма и др. [102] подкрепят това, като заключват, че ASX намалява оксидативния стрес, който води до поведенчески и химични промени in vivo и in vitro експерименти, при които обектите страдат от индуцирана невропатична болка.

Освен това, ефективните противовъзпалителни ефекти на ASX бяха допълнително доказани чрез способността му да намалява хроничната болка чрез намаляване на потенциалната термична хипералгезия и възможното присъствие на депресивни симптоми при засегнатите мишки [103]. Друг доклад на Fakhri et al. [104] показват, че ASX може значително да инхибира ERK1/2 и да активира протеин киназа B (AKT), които от своя страна са отговорни за инициирането на химически и термични болезнени усещания. Друг потенциален механизъм на действие на ASX е, че той блокира възпалителната сигнализация и намалява свързаните медиатори като глутаматергична-фото-p38- митоген-активирана протеин киназа (p-p38MAPK) и NR2B [105]. Продължителното излагане на неврони на глутамат допринася за клетъчна смърт [106]. Има много неблагоприятни ефекти, приписвани на излагането на глутамат на невроните, включително увреждане на невроните, предизвикано от L-глутамат, смърт на ганглиозни клетки на ретината поради глутаматен стрес и цитотоксичност на НТ22 клетки, която се медиира от митохондриална дисфункция, инактивиране на каспаза и дисрегулация на AKT/GSK-3b сигнален път [107–110]. За щастие, ASX осигурява неврозащитни ефекти срещу всички тези неблагоприятни ефекти. В случаите на увреждане на гръбначния мозък (SCI) е известно, че NMDARs субединици като NMDARs 2B (NR2B) и глутамат участват в пътя на невропатичната болка [99,111]. NR2B е катионен канал, който е от съществено значение за много форми на синаптична пластичност и медиира невротрансмисията на глутамат и много други аспекти на развитието и синаптичното предаване при невропатична болка [112].

Cistanche tubulosaиСухо цистанче

Въпреки това, активирането на NR2B може да бъде токсично за гръбначния мозък. Предполага се, че ASX участва в намаляването на невропатичната болка чрез инхибиране на инициирания от глутамат сигнален път чрез намаляване на експресията на NR2B и p-p38MAPK [2,105,113]. Освен това, ASX инхибира MIF, p-p38MAPK, p-ERK и AKT пътищата и стимулира p-AKT и ERK пътищата [114]. MIF регулира нагоре NR2B; следователно, той може да се счита за основен медиатор на невропатичната болка и е доказано от няколко клетъчни линии в периферната и централната нервна система, особено в клетките, разположени в области на сензорно предаване [115]. Освен това, в отговор на тъканно увреждане и стрес, той е драматично повишен, често достигайки концентрации около 1000 пъти по-високи от другите цитокини, причиняващи болка [116]. Като цяло, предвид неговите антиоксидантни, противовъзпалителни и антиапоптотични механизми, ASX може да се счита за нова перспектива за намаляване на невропатичната болка при животински модели. Намаляването на NR2B и MIF, които са много значими при появата на невропатична болка след SCI, може да бъде частично включено (Фигура 3).

4. Аутизъм

Разпространението на аутизма напоследък се е увеличило, с много социални, поведенчески и комуникационни тежести върху засегнатите пациенти и околните индивиди [117–119]. В допълнение към наличието на много невродегенеративни събития, включени в неговия механизъм [120–122], аутизмът също е свързан с повишени нива и честоти на синтез и освобождаване на различни провъзпалителни медиатори [123]. Стомашно-чревните (GI) симптоми са често срещани сред пациентите с аутизъм. Чревната микробиота регулира невропсихологичните функции, чревната хомеостаза и функционалните GI смущения чрез оста микробиота-черва-мозък [124]. Освен това предишни проучвания предполагат, че пациентите с аутизъм може да имат основна степен на оксидативен стрес [125–128]. Следователно предишни проучвания показват, че ASX може да има потенциална роля за намаляване на възпалителното състояние и оксидативния стрес, които могат да присъстват при пациенти с аутизъм [129,130]. Освен това се смяташе, че ASX може значително да намали бактериалното натоварване и да смекчи стомашното възпаление при мишки, заразени с H. pylori, и да увеличи производството на IgA антитяло-секретиращи клетки в тънките черва на мишките. Следователно, ASX може да има потенциал за превенция или лечение на дисбиоза и свързаните с нея заболявания като аутизъм, AD и PD [131].

Фернандес и др. [132] по-рано предложи прилагането на каротеноиди като рутинна храна при пациенти с аутизъм за намаляване на потенциалния оксидативен стрес и възпалително състояние. Ал-Амин и др. [133] също съобщават, че ASX намалява действията на каталазните активности, ограничава липидната пероксидация и намалява нивата на азотен оксид, които участват в развитието на оксидативен стрес. Това е довело до значително подобряване на оценените поведенчески параметри и значително увеличение на оценената латентност на отдръпване на лапата при изследваните мишки, които страдат от аутизъм, вторично на индуцирането на валпроева киселина [133].

5. Церебрална исхемия

Продължителната церебрална исхемия може да доведе до развитие на необратими нежелани реакции. Предишни изследвания демонстрираха потенциално въздействие на каротеноида ASX за намаляване на тежестта на церебралната исхемия и потенциране на шансовете за възстановяване на мозъчната тъкан. Xue и др. [134] съобщават, че ASX е в състояние значително да намали исхемията и да подобри когнитивните способности и способностите за учене в техния модел на мишки, които са били подложени на повтаряща се церебрална исхемия чрез намаляване на апоптозата и увреждането на хипокампа. Някои механизми могат да обяснят предотвратяването на мозъчни разстройства от ASX чрез повишаване на скоростта на реперфузия след исхемия. Те включват активиране на пътя Nrf2–ARE, намаляване на нивата на реактивните кислородни видове, намаляване на апоптозата и подобряване на регенерацията на нервите [135].

Освен това, доказателствата показват, че ASX има съществена роля в осигуряването на необходимата оксигенация за апоптотичната мозъчна тъкан чрез пътищата GSK3 /PI3K/Nrf2/Akt [136]. Wang и др. [135] потвърждават това, като посочват, че ASX е в състояние да подобри прогнозата и двигателните функции чрез cAMP/протеин киназа A (PKA)/cAMP отговор елемент-свързващ протеин (CREB). Предишни проучвания също показаха, че ASX има защитна роля при остри мозъчни инфаркти и мозъчно увреждане [137,138].

Cistanche хапчета

Потенциалът на астаксантина за противодействие на невровъзпалението

Голяма част от литературата подкрепя ролята на ASX в предотвратяването на невровъзпаление, което го прави потенциален кандидат за по-нататъшно тестване при различни неврологични разстройства, където невровъзпалението играе ключова роля в патологията и прогресията на заболяването, включително AD, PD, увреждане на нервите, церебрална исхемия , и аутизъм.

Например Che et al. [55] съобщават за подобрени когнитивни способности при AD трансгенни мишки чрез намаляване на невровъзпалението и свързания с него оксидативен дистрес [56,57], а Kidd et al. [9] съобщават за подобни благоприятни резултати върху митохондриите и микроциркулацията [69]. Gugliandolo и др. [101] също съобщават, че обръщането на невровъзпалението е ефективно за защита срещу увреждане на периферните нерви и невропатична болка. По подобен начин наскоро беше показано, че противодействието на невровъзпалението подобрява възстановяването при експериментални модели на болестта на Паркинсон [139]. Impellizzeri и др. също съобщават, че обръщането на невровъзпалението е алтернативна стратегия за лечение на церебрална исхемия и по-специално за васкуларна деменция.

Въз основа на гореспоменатите механизми на действие на ASX, обещаващите открития в експериментални проучвания и факта, че невровъзпалението играе ключова роля при AD, PD, увреждане на нервите, церебрална исхемия и аутизъм, ние подкрепяме напредъка на този невротерапевтичен кандидат за по-нататъшно тестване в клинични изпитвания.

Безопасност на астаксантин

Много проучвания съобщават, че ASX е безопасен и няма странични ефекти или токсични ефекти при натрупване в животински или човешки тъкани [26]. Въпреки това, прекомерната консумация на ASX може да доведе до промяна на пигментацията на кожата на животните [24]. Натрупването на ASX се наблюдава и в очите на плъхове [140]. Приложението на ASX се свързва с повишени антиоксидантни ензими и понижено кръвно налягане при плъхове с хипертония [141]. Като фуражна добавка Американската администрация по храните и лекарствата (FDA) одобри ASX до 80 mg/kg, докато Европейският орган за безопасност на храните (EFSA) одобри до 100 mg/kg [142].

По отношение на дневния прием се съобщава, че 0.034 mg/kg/ден естествен ASX е приемливият дневен прием при хора [143]. Въпреки това, скорошни клинични проучвания съобщават за благоприятни резултати с по-високи дози до 8 mg на ден или дори по-високи [144,145]. В доклад за безопасността изследователите са оценили повече от 80 клинични изпитвания, за да открият страничните ефекти и опасенията за безопасността на ASX [146]. Техните констатации подчертават, че няма сериозни неблагоприятни ефекти, докладвани в нито едно от оценените проучвания, дори в проучванията, които прилагат високи дози ASX (до 45 mg) [147]. Докладвани са някои леки нежелани реакции, като повишена честота на изхождания [148]. Освен това няма забележима промяна в чернодробните параметри [149].

Екстракт от цистанче

Изводи

ASX, кетокаротеноид, извлечен от морски каротеноиди, осигурява различни ползи за здравето при голямо разнообразие от заболявания. Като многоцелеви невропротективен агент, ASX се справя с патофизиологията на невродегенеративните заболявания чрез антиоксидантни, противовъзпалителни и антиапоптотични механизми. Освен това, чрез своите мастноразтворими свойства, ASX би могъл ефективно да премине през кръвно-мозъчната бариера. Следователно, ASX изглежда е отличен кандидат за повече оценка на невропротективните свойства, което в крайна сметка ще доведе до превръщането на ASX в нов невротерапевтичен агент. Въпреки че настоящите доказателства подкрепят невропротективните фармакологични ефекти на ASX, в предишните проучвания липсва ефективна система за доставяне на лекарства. Следователно трябва да се проведат бъдещи клинични изпитвания, за да се проучат възможните методи за доставка. Освен това има нужда от по-нататъшно изследване на точните патофизиологични пътища, включени в невродегенерацията и възможните невропротективни механизми на ASX при хора.

Препратки

76. Шалаш, AS; Хамид, Е.; Elrassas, H.; Бахба, Е. И.; Мансур, AH; Мохамед, Х.; Elbalkimy, M. Немоторни симптоми при есенциален тремор, акинетичен ригиден и тремор-доминиращ подтипове на болестта на Паркинсон. PLoS ONE 2021, 16, e0245918.

77. Елфил, М.; Бахба, Е. И.; Атия, ММ; Елдокмак, М.; Koo, BB Влияние на обструктивната сънна апнея върху когнитивните и двигателните функции при болестта на Паркинсон. пн. Разстройство. 2021, 36, 570–580.

78. Стрикланд, Д.; Bertoni, JM Разпространението на Паркинсон, оценено от държавен регистър. пн. Разстройство. Изкл. J. Mov. Разстройство. Soc. 2004, 19, 318–323.

79. Tysnes, OB; Storstein, A. Епидемиология на болестта на Паркинсон. J. Neural Transm. 2017, 124, 901–905.

80. Арчибалд, Н.; Милър, Н.; Rochester, L. Неврорехабилитация при болестта на Паркинсон. Handb. Clin. неврол. 2013, 110, 435–442.

81. Щилбанс, А.; Henchcliffe, C. Биомаркери при болестта на Паркинсон: Актуализация. Curr. мнение неврол. 2012, 25, 460–465.

82. Kwan, LC; Whitehill, TL Възприятие на речта от лица с болест на Паркинсон: Преглед. Болест на Паркинсон 2011, 2011, 389767.

83. Ge, H.; Ян, З.; Zhu, H.; Zhao, H. MiR-410 упражнява неврозащитни ефекти в клетъчен модел на болестта на Паркинсон, индуцирана от 6-хидроксидопамин чрез инхибиране на сигналния път PTEN/AKT/mTOR. Exp. Mol. Патол. 2019, 109, 16–24.

84. Леджо, Л.; Виварели, С.; L'Episcopo, F.; Tirolo, C.; Caniglia, S.; Теста, Н.; Маркети, Б.; Iraci, N. микроРНК при болестта на Паркинсон: от патогенезата до нови диагностични и терапевтични подходи. Вътр. J. Mol. Sci. 2017, 18, 2698.

85. McMillan, KJ; Мъри, TK; Bengoa-Vergniory, N.; Cordero-Llana, O.; Купър, Дж.; Бъкли, А.; Уейд-Мартинс, Р.; Uney, JB; О'Нийл, MJ; Wong, LF; et al. Загубата на регулиране на микроРНК-7 води до натрупване на -синуклеин и загуба на допаминергични неврони in vivo. Mol. Там. J. Am. Soc. Джийн Тер. 2017, 25, 2404–2414.

86. Titze-de-Almeida, R.; Titze-de-Almeida, SS miR-7 Заместваща терапия при болестта на Паркинсон. Curr. Джийн Тер. 2018, 18, 143–153.

87. Шен, Д.Ф.; Qi, HP; Ma, C.; Чанг, Мексико; Джан, WN; Song, RR Астаксантинът потиска стреса на ендоплазмения ретикулум и предпазва от увреждане на невроните при болестта на Паркинсон чрез регулиране на оста miR-7/SNCA. Neurosci. Рез. 2020 г.

88. Гримиг, Б.; Дейли, Л.; Subbarayan, M.; Hudson, C.; Уилямсън, Р.; Наш, К.; Bickford, PC Астаксантинът е невропротективен при възрастен миши модел на болестта на Паркинсон. Oncotarget 2018, 9, 10388–10401.

89. Wang, CC; Shi, HH; Xu, J.; Янагита, Т.; Xue, CH; Джан, TT; Wang, YM Ацилиран с докозахексаенова киселина астаксантин естер показва превъзходна производителност спрямо неестерифицирания астаксантин при предотвратяване на поведенчески дефицити, съчетани с апоптоза при MPTP-индуцирани мишки с болест на Паркинсон. Хранителна функция. 2020, 11, 8038–8050.

90. Уанг, XJ; Чен, В.; Фу, XT; Ма, JK; Wang, MH; Hou, YJ; Тиен, окръг Колумбия; Fu, XY; Fan, CD Обръщане на индуцираната от хомоцистеин невротоксичност в хипокампалните неврони на плъх от астаксантин: Доказателство за митохондриална дисфункция и сигнализиране на кръстосани смущения. Откриване на клетъчна смърт. 2018, 4, 50.

91. Ye, Q.; Джан, X.; Хуанг, Б.; Zhu, Y.; Chen, X. Астаксантинът потиска MPP(плюс)-индуцираното окислително увреждане в PC12 клетки чрез Sp1/NR1 сигнален път. Март наркотици 2013, 11, 1019–1034.

92. Ye, Q.; Хуанг, Б.; Джан, X.; Zhu, Y.; Chen, X. Астаксантинът предпазва от MPP(плюс)-индуциран оксидативен стрес в PC12 клетки чрез оста HO-1/NOX2. BMC Neurosci. 2012, 13, 156.

93. Лю, X.; Шибата, Т.; Хисака, С.; Osawa, T. Астаксантинът инхибира медиираната от реактивни кислородни видове клетъчна токсичност в допаминергичните SH-SY5Y клетки чрез защитния механизъм, насочен към митохондриите. Brain Res. 2009, 1254, 18–27.

94. Икеда, Й.; Tsuji, S.; Satoh, A.; Ишикура, М.; Ширасава, Т.; Shimizu, T. Защитни ефекти на астаксантин върху 6-индуцирана от хидрокси допамин апоптоза в клетки на човешки невробластом SH-SY5Y. J. Neurochem. 2008, 107, 1730–1740.

95. Finnerup, NB; Арутунян, С.; Камерман, П.; Барон, Р.; Бенет, DLH; Bouhassira, D.; Cruccu, G.; Фрийман, Р.; Hansson, P.; Нурмико, Т.; et al. Невропатична болка: актуализирана система за класифициране за изследвания и клинична практика. Болка 2016, 157, 1599–1606.

96. Kramer, JL; Минхас, NK; Jutzeler, CR; Erskine, EL; Liu, LJ; Ramer, MS Невропатична болка след травматично увреждане на гръбначния мозък: Модели, измерване и механизми. J. Neurosci. Рез. 2017, 95, 1295–1306.

97. Ламперт, А.; Hains, BC; Waxman, SG Повишена регулация на персистиращ и нарастващ натриев ток в невроните на дорзалния рог след увреждане на гръбначния мозък. Exp. Brain Res. 2006, 174, 660–666.

98. Насери, К.; Saghaei, E.; Абасзаде, Ф.; Афхами, М.; Haeri, A.; Рахими, Ф.; Jorjani, M. Роля на микроглията и астроцита в синдрома на централната болка след електролитна лезия в спиноталамичния тракт при плъхове. J. Mol. Neurosci. Mn 2013, 49, 470–479.

99. Д'Анджело, Р.; Morreale, A.; Донадио, В.; Боряни, С.; Маралди, Н.; Plazzi, G.; Liguori, R. Невропатична болка след увреждане на гръбначния мозък: Какво знаем за механизмите, оценката и управлението. Евро. Rev. Med. Pharmacol. Sci. 2013, 17, 3257–3261.

100. Finnerup, NB; Ото, М.; McQuay, HJ; Jensen, TS; Sindrup, SH Алгоритъм за лечение на невропатична болка: Предложение, основано на доказателства. Болка 2005, 118, 289–305.

101. Гуглиандоло, Е.; D'amico, R.; Кордаро, М.; Фуско, Р.; Сиракуза, Р.; Крупи, Р.; Impellizzeri, D.; Кузокреа, С.; Di Paola, R. Ефект на PEA-OXA върху невропатична болка и функционално възстановяване след смачкване на седалищния нерв. J. Neuroinflamm. 2018, 15, 264.

102. Шарма, К.; Шарма, Д.; Шарма, М.; Шарма, Н.; Bidve, P.; Праджапати, Н.; Калия, К.; Tiwari, V. Астаксантинът подобрява поведенческите и биохимичните промени в in vitro и in vivo модел на невропатична болка. Neurosci. Lett. 2018, 674, 162–170.

103. Дзян, X.; Ян, Q.; Лиу, Ф.; Jing, C.; Динг, Л.; Джан, Л.; Pang, C. Хронично лечение с транс-астаксантин упражнява антихипералгетичен ефект и коригира коморбидното депресивно подобно поведение при мишки с хронична болка. Neurosci. Lett. 2018, 662, 36–43.

104. Фахри, С.; Даргахи, Л.; Абасзаде, Ф.; Jorjani, M. Ефекти на астаксантин върху сензорно-моторната функция в модел на компресия на увреждане на гръбначния мозък: Включване на ERK и AKT сигнален път. Евро. J. Pain 2019, 23, 750–764.

105. Фахри, С.; Даргахи, Л.; Абасзаде, Ф.; Jorjani, M. Астаксантинът отслабва невровъзпалението, допринесло за невропатичната болка и двигателната дисфункция след компресионно увреждане на гръбначния мозък. Brain Res. Бик. 2018, 143, 217–224. [CrossRef]

106. Marvizón, JC; МакРобъртс, JA; Ennes, HS; Песен, Б.; Уанг, X.; Jinton, L.; Corneliussen, B.; Mayer, EA Два N-метил-Daspartate рецептора в ганглии на дорзалния корен на плъх с различен състав и локализация на субединицата. J. Comp. неврол. 2002, 446, 325–341.

107. Горман, Алабама; Ю, CG; Ruenes, GR; Daniels, L.; Yezierski, RP Състояния, засягащи началото, тежестта и прогресията на спонтанно подобно на болка поведение след ексцитотоксично увреждане на гръбначния мозък. J. Pain 2001, 2, 229–240.

108. Ю, CG; Феърбанкс, Калифорния; Wilcox, GL; Yezierski, RP Ефекти на агматин, интерлевкин -10 и циклоспорин върху поведението на спонтанна болка след ексцитотоксично увреждане на гръбначния мозък при плъхове. J. Pain 2003, 4, 129–140.

109. Hains, BC; Waxman, SG Експресия на натриевия канал и молекулярната патофизиология на болката след SCI. Прог. Brain Res. 2007, 161, 195–203.

110. Джи, RR; Woolf, CJ Невронна пластичност и сигнална трансдукция в ноцицептивните неврони: Последици за инициирането и поддържането на патологична болка. Neurobiol. дис. 2001, 8, 1–10.

111. Lerch, JK; Puga, DA; Блум, О.; Popovich, PG Глюкокортикоидите и инхибиторният фактор на миграцията на макрофагите (MIF) са невроендокринни модулатори на възпаление и невропатична болка след увреждане на гръбначния мозък. Семин. Immunol. 2014, 26, 409–414.

112. Baastrup, C.; Finnerup, NB Фармакологично лечение на невропатична болка след увреждане на гръбначния мозък. Лекарства за ЦНС 2008, 22, 455–475.

113. Фахри, С.; Анева, И.Й.; Farzaei, MH; Sobarzo-Sánchez, E. Невропротективните ефекти на астаксантина: терапевтични цели и клинична перспектива. Молекули 2019, 24, 2640.

114. Ямагиши, Р.; Aihara, M. Невропротективен ефект на астаксантин срещу смърт на ганглийни клетки на ретината на плъх при различни стресове, които индуцират апоптоза и некроза. Mol. Vis. 2014, 20, 1796–1805.

115. Икономиду, С.; Бош, Ф.; Микса, М.; Bittigau, P.; Vöckler, J.; Дикраниан, К.; Тенкова, Т.И.; Стефовска, В.; Турски, Л.; Olney, JW Блокада на NMDA рецептори и апоптотична невродегенерация в развиващия се мозък. Science 1999, 283, 70–74.

116. Александър, Ж.К.; Кокс, GM; Тиан, JB; Zha, AM; Wei, P.; Kigerl, KA; Реди, MK; Дагия, НМ; Силецки, Т.; Жу, MX; et al. Факторът за инхибиране на миграцията на макрофагите (MIF) е от съществено значение за възпалителна и невропатична болка и засилва болката в отговор на стрес. Exp. неврол. 2012, 236, 351–362.

117. Ислям, MS; Канак, Ф.; Икбал, Масачузетс; Ислям, KF; Ал-Мамун, А.; Uddin, MS Анализ на състоянието на разстройството от аутистичния спектър сред деца с интелектуални увреждания в Бангладеш. Biomed. Pharmacol. J. 2018, 11, 689–701.

118. Бойл, Калифорния; Булет, С.; Шийв, Луизиана; Cohen, RA; Blumberg, SJ; Yeargin-Alsopp, M.; Visser, S.; Kogan, MD Тенденции в разпространението на увреждания в развитието при деца в САЩ, 1997-2008. Педиатрия 2011, 127, 1034–1042.

119. Керн, JK; Geier, DA; Sykes, LK; Geier, MR Доказателство за невродегенерация при разстройство от аутистичния спектър. Превод Невродегенер. 2013, 2, 17.

120. Кемпер, TL; Бауман, М. Невропатология на детски аутизъм. J. Neuropathol. Exp. неврол. 1998, 57, 645–652.

121. Лий, М.; Martin-Ruiz, C.; Греъм, А.; Съд, J.; Ярош, Е.; Пери, Р.; Иверсен, П.; Бауман, М.; Perry, E. Аномалии на никотиновите рецептори в кората на малкия мозък при аутизъм. Brain A J. Neurol. 2002, 125, 1483–1495.

122. Courchesne, E.; Пиърс, К.; Шуман, CM; Redcay, E.; Buckwalter, JA; Кенеди, DP; Morgan, J. Картографиране на ранното развитие на мозъка при аутизъм. Neuron 2007, 56, 399–413.

123. Ли, X.; Чаухан, А.; Шейх, AM; Патил, С.; Чаухан, В.; Li, XM; Джи, Л.; Браун, Т.; Малик, М. Повишен имунен отговор в мозъка на пациенти с аутизъм. J. Neuroimmunol. 2009, 207, 111–116.

124. Сабит, Х.; Tombuloglu, H.; Rehman, S.; Алмандил, NB; Cevik, E.; Абдел-Гани, С.; Rashwan, S.; Абасияник, МФ; Yee Waye, MM Метаболити на чревната микробиота при деца с аутизъм: епигенетична перспектива. Heliyon 2021, 7, e06105.

125. Гранот, Е.; Kohen, R. Оксидативен стрес в детството - в здравословни и болестни състояния. Clin. Nutr. 2004, 23, 3–11.

126. Еванс, ТА; Siedlak, SL; Лу, Л.; Фу, X.; Wang, Z.; McGinnis, WR; Fakhoury, E.; Кастелани, RJ; Hazen, SL; Walsh, WJ Аутистичният фенотип показва забележително локализирана модификация на страничните продукти на мозъчния протеин от индуцираното от свободните радикали липидно окисляване. Am. J. Biochem. Биотехнология. 2008, 4, 61–72.

127. Sajdel-Sulkowska, E.; Липински, Б.; Windom, H.; Audhya, Т.; McGinnis, W. Оксидативен стрес при аутизъм: Повишени нива на 3-нитротирозин в малкия мозък. Am. J. Biochem. Биотехнология. 2008, 4, 73–84.

128. Sajdel-Sulkowska, EM; Xu, M.; McGinnis, W.; Koibuchi, N. Специфични за региона на мозъка промени в нивата на оксидативен стрес и невротрофини при разстройства от аутистичния спектър (ASD). Малък мозък 2011, 10, 43–48.

129. Крайчовичова-Кудлачкова, М.; Валачовичова, М.; Мисланова, C.; Худекова, З.; Сустрова, М.; Остатникова, Д. Плазмени концентрации на избрани антиоксиданти при деца и юноши с аутизъм. Bratisl Lek Listy 2009, 110, 247–250.

130. Орной, А.; Weinstein-Fudim, L.; Ergaz, Z. Превенция или облекчаване на аутизъм-подобни симптоми при животински модели: Ще ни доближи ли до лечението на човешката ASD? Вътр. J. Mol. Sci. 2019, 20, 1074.

131. Лю, Й.; Wu, L.; Wang, F.; Шен, X.; Lin, D. Добавяне на каротеноид и ретиноева киселина в имуноглобулин А регулиране на дисбиозата на чревната микробиота. Exp. Biol. Med. (Maywood) 2018, 243, 613–620.

132. Фернандес, MJF; Valero-Cases, E.; Rincon-Frutos, L. Хранителни компоненти с потенциал да бъдат използвани в терапевтичния подход на психичните заболявания. Curr. Pharm. Биотехнология. 2019, 20, 100–113.

133. Ал-Амин, ММ; Рахман, ММ; Хан, FR; Zaman, F.; Mahmud Reza, H. Astaxanthin подобрява поведенческото разстройство и оксидативния стрес при пренатален модел на аутизъм при мишки, индуциран от валпроева киселина. поведение. Brain Res. 2015, 286, 112–121.

134. Сюе, Й.; Qu, Z.; Fu, J.; Жен, J.; Wang, W.; Cai, Y.; Wang, W. Защитният ефект на астаксантина върху дефицитите в ученето и паметта и оксидативния стрес в миши модел на повтаряща се церебрална исхемия / реперфузия. Brain Res. Бик. 2017, 131, 221–228.

135. Wang, YL; Жу, XL; Sun, MH; Dang, YK Ефекти на астаксантин върху аксонална регенерация чрез cAMP/PKA сигнален път при мишки с фокален церебрален инфаркт. Евро. Rev. Med. Pharmacol. Sci. 2019, 23, 135–143.

136. Джан, Дж.; Ding, C.; Джан, С.; Xu, Y. Невропротективни ефекти на астаксантин срещу увреждане на лишаването от кислород и глюкоза чрез сигналния път PI3K/Akt/GSK3 /Nrf2 in vitro. J. Cell. Mol. Med. 2020, 24, 8977–8985.

137. Най, Й.; Liu, H.; Би, X.; Гао, Х.; Ren, C. Защитен ефект на астаксантин върху остър церебрален инфаркт при плъхове. тананикам Exp. Токсикол. 2018, 37, 929–936.

138. Чакир, Е.; Чакир, У.; Tayman, C.; Туркменоглу, TT; Gonel, A.; Turan, IO Благоприятни ефекти на астаксантин върху мозъчно увреждане поради исхемично-реперфузионно увреждане. Гребен. Chem. Екран с висока производителност. 2020, 23, 214–224.

139. Карели, С.; Giallongo, T.; Гомбалова, З.; Рей, Ф.; Горио, MCF; Маца, М.; Di Giulio, AM Противодействие на невровъзпалението при експериментална болест на Паркинсон благоприятства възстановяването на функцията: Ефекти от прилагането на Er-NPC. J. Neuroinflamm. 2018, 15, 333.

140. Стюарт, JS; Лигнел, А.; Pettersson, A.; Elfving, E.; Soni, MG Оценка на безопасността на богата на астаксантин биомаса от микроводорасли: Проучвания за остра и субхронична токсичност при плъхове. Food Chem. Токсикол. Вътр. J. Publ. бр. Ind. Biol. Рез. ст.н.с. 2008, 46, 3030–3036.

141. Хюсеин, Г.; Накамура, М.; Zhao, Q.; Игучи, Т.; Гото, Х.; Sankawa, U.; Watanabe, H. Антихипертензивни и невропротективни ефекти на астаксантин при експериментални животни. Biol. Pharm. Бик. 2005, 28, 47–52.

142. Панел на EFSA по диетични продукти, N. Алергии. Научно становище относно безопасността на богатите на астаксантин съставки (AstaREAL A1010 и AstaREAL L10) като нови хранителни съставки. EFSA J. 2014, 12, 3757.

143. Добавки, EPO; Фураж, научно становище на POSUIA относно безопасността и ефикасността на синтетичния астаксантин като фуражна добавка за сьомга и пъстърва, други риби, декоративни риби, ракообразни и декоративни птици. EFSA J. 2014, 12, 3724.

144. Imai, A.; Oda, Y.; Ито, Н.; Секи, С.; Накагава, К.; Миязава, Т.; Ueda, F. Ефекти от диетичните добавки на астаксантин и сезамин върху ежедневната умора: рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано, двупосочно кръстосано проучване. Хранителни вещества 2018, 10, 281.

145. Машхади, Н.С.; Закеркиш, М.; Mohammadiasl, J.; Зарей, М.; Mohammadshahi, М.; Haghighizadeh, MH Астаксантинът подобрява метаболизма на глюкозата и намалява кръвното налягане при пациенти със захарен диабет тип 2. Asia Pac. J. Clin. Nutr. 2018, 27, 341–346.

146. Брендлър, Т.; Уилямсън, Е. М. Астаксантин: Колко е твърде много? Преглед на безопасността. Фитотер. Рез. 2019, 33, 3090–3111.

147. Каджита, М.; Като, Т.; Йошимото, Т.; Masuda, K. Проучване на безопасността на прилагане на високи дози астаксантин. Folia Jpn. офталмол. Clin. 2010, 3, 365–370.

148. Купчинскас, Л.; Lafolie, P.; Лигнел, А.; Киуделис, Г.; Йонайтис, Л.; Адамонис, К.; Андерсен, LP; Wadström, T. Ефикасност на естествения антиоксидант астаксантин при лечението на функционална диспепсия при пациенти със или без инфекция с Helicobacter pylori: Проспективно, рандомизирано, двойно-сляпо и плацебо-контролирано проучване. Phytomedicine Int. J. Phytother. Фитофарм. 2008, 15, 391–399.

149. Кацумата, Т.; Ишибаши, Т.; Kyle, D. Оценка на субхронична токсичност на естествен богат на астаксантин каротеноиден екстракт от Paracoccus carotinifaciens при плъхове. Токсикол. Rep. 2014, 1, 582–588.

Eshak I. Bahbah 1, Sherief Ghozy 2, Mohamed S. Attia 3, Ahmed Negida 4, Talha Bin Emran 5, Saikat Mitra 6, Ghadeer M. Albadrani 7, Mohamed M. Abdel-Daim 8, Md. Sahab Uddin 9,10 и Исус Симал-Гандара 11

1 Faculty of Medicine, Al-Azhar University, Damietta 34511, Egypt; isaacbahbah@gmail.com

2 Faculty of Medicine, Mansoura University, Mansoura 35516, Egypt; sherief_ghozy@yahoo.com

3 Department of Pharmaceutics, Faculty of Pharmacy, Zagazig University, Zagazig 44519, Egypt; mosalahnabet@gmail.com

4 Факултет по медицина, Университет Загазиг, Загазиг 44519, Египет; ahmed.said.negida@gmail.com

5 Катедра по фармация, BGC Trust University Бангладеш, Читагонг 4381, Бангладеш; talhabmb@bgctub.ac.bd

6 Department of Pharmacy, Faculty of Pharmacy, University of Dhaka, Dhaka 1000, Bangladesh; saikatmitradu@gmail.com

7 Департамент по биология, Научен колеж, Университет на принцеса Нура бинт Абдулрахман, Рияд 11474, Саудитска Арабия; gmalbadrani@pnu.edu.sa

8 Катедра по фармакология, Факултет по ветеринарна медицина, Университет на Суецкия канал, Исмаилия 41522, Египет; abdeldaim.m@vet.suez.edu.eg

9 Катедра по фармация, Югоизточен университет, Дака 1213, Бангладеш

10 Pharmakon Neuroscience Research Network, Дака 1207, Бангладеш

11 Група по хранене и броматология, Катедра по аналитична и хранителна химия, Факултет по хранителни науки и технологии, Университет на Виго—Оренсе Кампус, E32004 Оренсе, Испания