Симптомите на настроението и синдрома на хроничната умора, дължащи се на пристъпно-ремитентна множествена склероза, са свързани с имунна активация и аберации в Erythron, част 2

3.1.2. Прогноза за увреждания и тежест на МС чрез имунни биомаркери

Cistanche може да действа като средство против умора и подобрител на издръжливостта, а експериментални проучвания показват, че отварата от Cistanche tubulosa може ефективно да защити чернодробните хепатоцити и ендотелните клетки, увредени при носещи тежести плуващи мишки, да регулира експресията на NOS3 и да стимулира чернодробния гликоген синтез, като по този начин упражнява ефикасност против умора. Богатият на фенилетаноидни гликозиди екстракт от Cistanche tubulosa може значително да намали нивата на серумната креатин киназа, лактат дехидрогеназа и лактат и да повиши нивата на хемоглобина (HB) и глюкозата при ICR мишки и това може да играе роля против умората чрез намаляване на мускулните увреждания и забавяне на обогатяването на млечна киселина за съхранение на енергия при мишки. Таблетките Compound Cistanche Tubulosa значително удължават времето за плуване с натоварване, повишават чернодробния гликогенов резерв и намаляват нивото на серумната урея след тренировка при мишки, показвайки своя ефект против умора. Отварата от Cistanchis може да подобри издръжливостта и да ускори премахването на умората при трениращи мишки, а също така може да намали повишаването на серумната креатин киназа след физическо натоварване и да поддържа ултраструктурата на скелетните мускули на мишки нормална след тренировка, което показва, че има ефектите за повишаване на физическата сила и против умора. Cistanchis също значително удължава времето за оцеляване на отровени с нитрити мишки и повишава толерантността към хипоксия и умора.

Кликнете върху Изключителна умора

【За повече информация:george.deng@wecistanche.com / WhatApp:8613632399501】

Регресии #1 и #2 бяха извършени на всички участници (Таблица 3) и показват, че значителна част от дисперсията (42,2%) в PC_уврежданията може да се обясни с Th1, CIRS и Th{{7} }ос. Въпреки това, в рамките на избраната група от пациенти с МС не могат да бъдат установени такива корелации. Регресия #2 показва, че Т-клетъчният растеж, CIRS и Th1 биха могли да обяснят значителна част от дисперсията (53,3%) при МС, като всички предиктори са положително свързани. Фигура 1 показва частичната регресия на MS резултата на Th1 профила. В избраната група от пациенти с МС, 17,8% от вариацията в резултата от МС е предсказана от функциите Th1 и CIRS комбинирани. В комбинираната проучвателна група открихме значителни обратни корелации между PC_RBCs и PC_увреждания (r {{20}} −0).264, p { {23}}.011, n=93) и PC_MSSS (r=−0.251, p=0.015, n=93). Независимо от това, тези ефекти и PC_RBC индексите не са значими в множествените регресионни анализи, показани в таблица 3.

3.1.3. Прогноза за невропсихиатрични (НП) симптоми чрез променливи Erythron и имунни индекси

Извършихме регресионен анализ с невропсихиатрични симптоми като зависими променливи и PC{{0}}RBCs, PC_RBC индекси и имунни профили като обяснителни променливи (Таблица 4). Регресия #1 показва, че голяма част от дисперсията (50,6%) в PC_PP се обяснява с оста Th17-, броя на белите кръвни клетки (WBC), CIRS (всички положително свързани) и PC_RBCs (обратно свързани). Принудителното въвеждане на пола в този регресионен анализ показа, че полът не е значим (t=−0,52, p=0.607) и че PC_RBC остава значим (t {{15 }} −2,55, p=0.013). Фигури 2 и 3 показват частичната регресия на PC_PP по оста Th17-и PC_RBCs, съответно. В допълнение, принудителното въвеждане на MSSS в анализа (регресия #2) показва, че 56,3% от вариацията в PC_PP се обяснява с MSSS, бели кръвни клетки, Т-клетъчен растеж (положително свързан) и пол. Регресия #3 показва, че когато включихме само пациенти, 17,1% от дисперсията в PC_PP може да се обясни с WBCs (положителна асоциация) и PC_RBCs (обратна асоциация). Тези асоциации остават значими след влизане в секс, което не е значимо (t=0.52, p=0.603). Регресии #4 до #9 показват регресиите на различните резултати на поддомейни върху профилите на цитокините и RBC, като същевременно отчитат ефектите от демографските данни. Най-големият размер на ефекта е установен за чисто психосоматични симптоми, които показват, че 50,3% от неговата дисперсия може да се обясни с оста Th17-, левкоцитите, CIRS (всички положително свързани) и пола (регресия #4). PC_RBCs показаха значителен ефект върху всички поддомейни, с изключение на чисто психосоматични домейни, умора и сън. Тези ефекти остават значителни дори след принудителното въвеждане на пола в регресионните анализи. По-голяма част от вариацията в умората (41,7%) се обяснява с невротоксичността, пола и CIRS. Фигура 4 показва частичната регресия на умората при невротоксичност.

3.2. Резултати от анализи на автоматично линейно моделиране с предотвратяване на прекомерното приспособяване

Таблица 5 показва резултатите от автоматичното линейно моделиране (най-добри подгрупи с критерий за превенция на претоварване) с PC_увреждания, PC_PP, и резултатите на поддомейна като зависими променливи, и променливите на серумния еритрон, WBCs, цитокини, хемокини и растежни фактори като обяснителни променливи, като същевременно се вземат предвид възрастта, пола, ИТМ и тютюнопушенето. Регресия #1 показва, че най-добрите предиктори за компютърни увреждания са IFN-, IL-17 и sIL-RA (всички положително свързани), които заедно обясняват 45,9% от вариацията в компютърните увреждания. Регресия №2 показва, че 47,4% от вариацията в PC_PP резултата може да се обясни с бели кръвни клетки, IL-10, IL-6 (положително) и PC_еритроцити (обратно). Най-добрите предиктори на резултатите от поддомейните са левкоцитите и различни цитокини, включително IFN-, IL-4, IL-9, IL-10, IL-13, TNF-, MIP1A, MCP1 (всички положителни), и PC_RBCs и sIL-1RA (и двете обратно).

4. Дискусия

4.1. Имунни профили във фазата на ремисия

Първата основна констатация от настоящото изследване е, че значителна част (50,9%) от пациентите с ремисия на RRMS показват активирани профили на IRS и CIRS, M1, Th1, Th17 и Т-клетъчен растежен фактор. Освен това установихме, че комбинация от активиране на ос Th1 и Th17- с повишени IFN- и IL-17 и повишени показатели CIRS са свързани с увреждания, свързани с MS. Като такива, част от пациентите с ремисия показват продължаващ генерализиран имунно-възпалителен процес с повишен невротоксичен капацитет, което показва, че патофизиологичните фактори на RRMS са все още активни въпреки лечението с, например, бетаферон (IFN-1) и натализумаб .

Настоящите констатации разширяват предишни резултати, съобщаващи за значително повишаване на централните и периферните Th-1/Th-2 цитокини, включително TNF-, IL-10, sIL-RA и други компоненти на IRS /CIRS се наблюдават при пациенти с RRMS, които са във фаза на ремисия [51,52]. Kallaur и др. откриват дисбаланс между Th1, Th2 и Th17 цитокини при пациенти с ремитирана МС [53]. Холифийлд и др. съобщават за значително понижени TGF- и IFN-, IL-1, Т-клетъчен митоген (PHA) и миелинов основен протеин в периферните кръвни мононуклеарни клетки (PBMC) на пациенти с ремитирана МС [54]. Предполага се, че активната фаза се различава от фазата на ремисия по отношение на анормалните цитокинови профили [18]. Например, по време на фазата на рецидив на RRMS (дефинирана като нови или влошаващи се симптоми, персистиращи 24 часа или повече, появяващи се поне 30 дни след предишен рецидив), TGF- 1 е значително намален, докато този цитокин е повишен във фазата на ремисия , което показва повишени CIRS и Treg дейности [55–58]. Освен това Th17 се регулира нагоре заедно със значително увеличение на IFN- -експресиращи Th17 лимфоцити в CSF на пациенти с МС по време на фазата на рецидив [59,60]. Освен това повишеният Th17 често се наблюдава при RRMS [61], а IL-17A и IL-17F се свързват с броя на рецидивите [62].

Продължаващият IRS/CIRS отговор с регулирани нагоре профили на M1, Th1 и Th17-осите и производството на IFN по време на фазата на ремисия може да допринесе за разпадането на кръвно-мозъчната бариера (BBB) ​​и хроничната невротоксичност [63], и следователно демиелинизация. Невровъзпалението на ЦНС може да се влоши от миграцията на периферни възпалителни медиатори през увредените мозъчни ендотелни клетки на BBB [64]. Освен това, имунното активиране, IRS или CIRS, може да причини реактивиране на вируса, което може да играе роля при МС. Например повишената активност на CIRS може да доведе до имуносупресия, която може да реактивира латентни вирусни инфекции. След рецидиви пациентите от женски пол, но не и от мъжки пол, могат да покажат реактивиране на вируса на Epstein-Barr (EBV) в В-лимфоцити [65]. По-високата честота на рецидиви при RRMS е придружена от повишена експресия на някои човешки ендогенни ретровируси (HERV) [66]. Реактивирането на свързан с МС ретровирус (MSRV) от семейството на HERV-W може да доведе до активиране на IRS чрез активиране на Toll-Like Receptor, въпреки че повторното активиране на MSRV може също да е резултат от активиране на IRS [67]. Трябва да се добави, че повишеното производство на IFN- и IL-17, което е свързано с повишени увреждания по време на фазата на ремисия, може да играе роля в автоимунитета чрез различни механизми [68].

Последващите изследвания трябва да проучат дали кохортата от пациенти, които са постигнали ремисия и показват повишени имунни реакции, са предразположени към нови рецидиви или проява на ускорен рецидив или преминаване към SPMS. Предполага се, че целта на лекарството за предотвратяване на нови рецидиви трябва да включва по-широко активиране на имунната система, обхващащо M1, Th1, IFN-, Th17-ос, IRS и CIRS профили, вместо да се насочва към отделен аспект на имунната система.

4.2. Имунни профили и депресия, тревожност и физиосоматични симптоми, дължащи се на МС

Второто основно откритие от настоящото проучване е, че резултатите за умора, депресия и тревожност са значително по-високи при пациенти с ремисия на RRMS и SPMS в сравнение със здрави контроли и че свързаните с МС увреждания по време на фазата на ремисия са силно свързани с хронична умора, депресия, и тревожност, психосоматични и автономни симптоми и безсъние. Тъй като оценихме скалите HAMD, HAMA и FF през трите месеца, предшестващи проучването, резултатите показват, че малки увеличения на уврежданията са придружени от повишена хронична умора и хронични афективни симптоми. По време на рецидивите депресивните симптоми са по-изявени, отколкото във фазата на ремисия [69], въпреки че други доклади показват незначителни асоциации между депресивните симптоми и различните клинични фази [70].

Важно е, че хроничната умора и афективните симптоми по време на фазата на ремисия на RRMS се предсказват до голяма степен от оста Th17- и повишените числа на CIRS и WBC, заедно с повишените IL-10, IL-6, IL -9, IL-13, IL-4 и IFN-. Като такова, повишеното активиране на оста Th17- и CIRS по време на ремитираната фаза на RRMS може да предизвика хронична умора и афективни симптоми, дължащи се на МС. Предишни доклади показват, че IL-6 е положително свързан с депресивни симптоми, дължащи се на RRMS [2,71,72] и PMS [73]. Синдромът на хроничната умора се счита за имунно-възпалително заболяване с много патофизиологични сходства с множествената склероза, включително различни имунологични и неврологични аномалии, като имунна активация, имуносупресия, митохондриални дисфункции, повишен синтез на ядрен фактор-κB и автоимунитет, както и повишено оксидативно увреждане и намален антиоксидантен капацитет [16]. По същия начин, депресията се характеризира с активирани пътища на IRS, CIRS и оксидативен стрес [27,74–76].

По-рано беше съобщено, че повишените IL-17, IL-6 и TNF- (компонентите на оста Th17- в настоящото проучване) допринасят за голямо депресивно разстройство и симптоми на хронична умора [16,27,33,49,77–82]. Интересното е, че първата статия, която съобщава за повишен TNF- при голяма депресия, установи, че серумните нива на този цитокин са по-високи при голяма депресия, отколкото при МС [83]. Морис и Мейс заключават, че при МС имунното активиране, включително активирането на компонентите на оста Th17-, може да предизвика хронична умора и психосоматични симптоми [16].

Невротоксичните ефекти на компонентите на оста Th17-, които играят ключова роля при МС и умората и афективните симптоми, дължащи се на МС, произтичат от тяхната роля в периферното възпаление, разрушаването на чревната бариера и BBB, микроглиалното активиране, невровъзпалението и невротоксичност за вериги на ЦНС [49,77,81,84,85]. Активираните имунно-възпалителни пътища и последващите аберации в структурата и функциите на мозъка могат да направят пациентите с МС предразположени към развитие на симптоми на настроението и синдром на хроничната умора [16,73,86]. Трябва да се добави, че повишената умора и афективните симптоми по време на остри рецидиви [87,88] могат да бъдат приписани на активирани имунно-възпалителни и нитрооксидативни пътища на стрес [19,75,81,89–91].

【За повече информация:george.deng@wecistanche.com / WhatApp:8613632399501】