Перитонеални макрофаги, резидентни в тъканта на мишка при хомеостаза, възстановяване, инфекция и туморни метастази, част 2

7. Роля на големите перитонеални макрофаги в защитата срещу инфекция

Програмата за транскрипция на LPM в стабилно състояние, продиктувана от перитонеалната микросреда и задвижвана от транскрипционния фактор GATA6, позволява на LPM да изпълняват своите хомеостатични функции, но може да бъде модулирана от извънклетъчни сигнали, свързани с патологични състояния, за да позволи на LPM да придобият алтернативно -активиран/възстановителен фенотип в отговор на перитонеално нараняване или хелминтна инвазия, или за изпълнение на имунологични защитни функции срещу микробни инфекции. Експерименталните доказателства подкрепят, че LPMs изпълняват основна функция на фагоцитоза на нахлуващи микробни патогени, напомняща за примитивната фагоцитна активност на целомоцитите при безгръбначни, но малко доклади са допринесли за определяне на ролята на LPM в защита срещу перитонеална инфекция.

Перитонеалната микросреда се отнася до взаимодействието и влиянието между различни клетки, тъкани и биомолекули в перитонеалната кухина. Тази микросреда е критична за поддържането и регулирането на човешкия имунитет.

Клетките в перитонеалната микросреда включват главно макрофаги, лимфоцити и плазмени клетки. Те взаимодействат, за да образуват сложна имунна система, която взаимодейства с външната среда. Макрофагите и лимфоцитите са основните клетки на възпалението и имунния отговор, а плазмените клетки са основните клетки на производството на антитела.

Освен това има различни цитокини и биомолекули в перитонеалната микросреда, като цитокини, хемокини, растежни фактори и т.н., които играят важна роля в имунния отговор, възпалението и възстановяването на тъканите. Възпалителните регулаторни ефекти на тези фактори и ефектите на цитокините се допълват взаимно, така че играят жизненоважна роля за поддържане на нормалното функциониране на човешката имунна система.

Въздействието на перитонеалната микросреда върху човешкия имунитет не се отразява само на клетъчно и молекулярно ниво, но също така включва регулирането на имунния метаболизъм и микробната екосистема. В перитонеалната микросреда видът и количеството на микроорганизмите, техните метаболити и съставът на флората ще повлияят на имунния отговор и възпалителния процес на човешкото тяло.

Като цяло перитонеалната микросреда е от решаващо значение за регулирането и поддържането на човешкия имунитет. Трябва да обърнем внимание на управлението и поддържането на човешкото здраве, да поддържаме здравословна диета и жизнени навици, за да поддържаме добра перитонеална микросреда, да подобрим имунитета си и да защитим по-добре здравето си. От тази гледна точка трябва да подобрим имунитета. Cistanche може значително да подобри имунитета, тъй като полизахаридите в месото могат да регулират имунния отговор на човешката имунна система, да подобрят стресовата способност на имунните клетки и да засилят бактерицидния ефект на имунните клетки.

Кликнете върху добавката Cistanche deserticola

Изчерпването на LPM чрез интраперитонеално инжектиране на липозоми, заредени с клодронат, води до по-високо бактериално натоварване и/или по-ниска преживяемост при различни модели на бактериална инфекция, включително Acinetobacter baumannii, Escherichia coli и Enterococcus faecium, което потвърждава, че LPM допринасят за контролиране на инфекцията.[5] ,47,61–63] Наистина е доказано, че LPM фагоцитират бактериите in vivo [26,47,61,64], но поглъщането на бактерии от LPM може въпреки това да бъде пагубно, както е показано в миши модел на инфекция със Staphylococcus aureus, при които бактериите избягаха от чернодробните клетки на Купфер, нахлуха в перитонеалната кухина и се размножиха вътре в LPM, които не бяха в състояние да убият патогена, което доведе до клетъчен лизис и разпространение на инфекция към бъбреците и висцералната мастна тъкан [65]. Съобщава се, че бактериалното поемане от LPMs се контролира отрицателно от IL-4, продуциран от перитонеални мастоцити в отговор на инфекция с E. coli и в миши модел на тежък септичен перитонит, при който условната аблация на мастоцитите води до повишена преживяемост [64]

В това отношение отговорът на LPM към перитонеалния сепсис остава слабо разбран и е изследван по същество в миши модели на стерилно възпаление, индуцирано от тиогликолат, зимозан или LPS. При тези условия LPM претърпяват така наречената реакция на изчезване на макрофагите (MDR), ситуация, при която LPM не могат да бъдат извлечени чрез перитонеален лаваж в ранната фаза на възпалителната реакция и това изглежда отразява комбинацията от прилепване на LPM към мезотелиума и LPM смърт [11,66]

Степента на MDR и, съответно, необходимостта от репопулация на LPM, когато възпалението отшуми, зависи от силата на възпалителната реакция, повторното установяване на популацията на LPM, което се случва чрез CSF-1-медиирана пролиферация на останалите LPMs [45] Два скорошни доклада подкрепят, че MDR наистина отразява реакцията на LPMs към перитонеално увреждане, което включва агрегация на LPMs към мезотелиални увредени области, които физически запечатват фокални перитонеални наранявания [4] или към перитонеална бактериална инфекция, включваща образуването на фибрин-зависим LPM агрегати, свързани с мезотелиума, необходими за ефективен контрол на инфекцията, както е описано по-долу.[47] Интегриран изглед на последните експериментални постижения, разкриващи образуването на свързани с мезотелиум LPM агрегати, предизвикани от перитонеално увреждане или бактериална инфекция, е обобщено на Фигура 3.

Алтернативно, по време на индуцирано от зимозан стерилно възпаление, MDR е свързано с образуването на клетъчни съсиреци, свободни в перитонеалната кухина, които по същество са съставени от LPM и неутрофили и са зависими от експресията на коагулационен фактор V от LPM; Твърди се, че подобни съсиреци се образуват в отговор на инфекция с E. coli и са необходими за ефективен контрол на инфекцията.[5] Обратно, перитонеалните хелминтни инфекции не предизвикват MDR, а натрупването на LPM в перитонеалната кухина чрез локална IL-4-медиирана пролиферация [67,68] Освен това се съобщава, че LPM придобиват алтернативно (M2) активиране фенотип по време на хелминтна инфекция, в зависимост от окислението на мастни киселини, управлявано от CD36-медиирано поемане на триацилглицеролни субстрати и последваща лизозомна липолиза, процес, необходим за пролиферация на LPM и индуциране на защитни реакции срещу паразита.[69]

По време на септичен перитонит LPMs допринасят за перитонеалното възпаление чрез увеличаване на съдовата пропускливост, насърчаване на набирането на неутрофили в перитонеалната кухина и освобождаване на провъзпалителни молекули, включително азотен оксид, хемокини и цитокини [11]. Тези процеси трябва да бъдат фино регулирани, за да се осигури изчистване на патогените, като същевременно се предотврати остро възпаление и увреждане. В това отношение регулирането на производството от LPM на IL-1𝛽, изключително мощна провъзпалителна молекула, беше разкрито в скорошен доклад от лабораторията на д-р P. Taylor, показващ, че GATA6 отрицателно контролира IL{ {4}}𝛽 обработка и освобождаване, в отговор на LPS стимулация, чрез простагландин I2-зависима индукция на IL-10.[70] Използвайки миши модел на сублетален сепсис, индуциран чрез интраперитонеално инжектиране на щам E. coli M6L4, изолиран от червата на мишка,[71] наскоро беше демонстрирано, че LPMs играят ключова роля в защитата срещу перитонеална бактериална инфекция[47].

LPMs постигнаха изключително ефективно бактериално поглъщане и насърчиха образуването на свързани с мезотелиум многопластови структури, наречени резидентни макрофагни (resMØ)-агрегати, които осигуриха физическо скеле, позволяващо взаимодействието и функцията на перитонеалните имунни клетки, и следователно бяха от решаващо значение за ефективното контрол на инфекцията. resMØ-агрегатите са основно съставени от последователно набирани LPMs, B1-клетки, неутрофили и клетки, получени от моноцити (moCs), и тяхното образуване зависи от фибриновата полимеризация, водеща до фибринова мрежа [47] (Фигура 3 ). resMØ-агрегати, за предпочитане прикрепени към мезотелиума, покриващ перитонеалната стена, оментума, мезентериума и гонадната мастна тъкан; в допълнение, LPMs мигрираха към оменталните млечни петна и FALCs, присъстващи в мезентериума и гонадалната мазнина. По време на ранната фаза на инфекцията, инфекцията с E. coli доведе до смърт чрез пироптоза на значителна част от LPMs, допринасяйки за перитонеално възпаление. По време на разрешаването на инфекцията, LPM контролират набирането на moCs към resMØ-агрегати, които са от съществено значение за медиираната от фибринолиза дезагрегация на resMØ-агрегати, което води до потискане на възпалението [47].

resMØ-подобни на агрегати структури може да са необходими за антимикробен имунитет в други телесни кухини, като плевралната кухина или мозъчната вентрикуларна система, съдържащи макрофаги във флуидна среда, които може да се наложи да се прикрепят към епитела, облицоващ тези кухини, за да изпълнят своите имунни защитни функции.

8. Роля на големи перитонеални макрофаги при метастази на перитонеален тумор

Перитонеални туморни метастази възникват след отделяне на туморни клетки от първични тумори, изложени на перитонеалната кухина, тъй като ракът на яйчниците, стомаха, колоректалния, панкреасния и апендикуларния рак е най-предразположен към перитонеални метастази [72,73] Пациентите с перитонеални метастази имат лоша прогноза и страдат от мъчителни симптоми като чревна обструкция, натрупване на злокачествен асцит и тежки нелечими болкови синдроми, които сериозно компрометират качеството им на живот в крайните стадии на заболяването. Перитонеалните метастази изискват първоначално взаимодействие на отделени туморни клетки с мезотелиалната обвивка, която покрива перитонеалната стена и органите, разположени в перитонеалната кухина.[74] Тази начална стъпка е последвана от инвазия на субмезотелиалното пространство от туморни клетки, което води до ремоделиране на перитонеалната строма, насърчаване на адхезията на туморните клетки към извънклетъчния матрикс, което поддържа тяхната пролиферация и по този начин прогресията на метастазите [72]. По време на перитонеални туморни метастази, туморните клетки показват преференциален тропизъм към оментума [75], който е свързан с хипоксичния статус на оменталните млечни петна, притежаващи уникална съдова система, която благоприятства VEGF-медиираната ангиогенеза [76] и с производството на на протеини, свързващи мастни киселини, които насърчават трансфера на липиди от адипоцитите към туморните клетки, засилвайки β-окислителния метаболизъм и впоследствие пролиферацията на туморни клетки [77]

LPMs са първата потенциална линия на защита срещу перитонеални метастази, но скорошни експериментални доказателства подкрепят, че туморите могат да подкопаят метаболизма и/или функцията на перитонеалните макрофаги, което води до придобиване на протуморен фенотип. Въпреки че стимулиращите тумора функции на макрофагите първоначално бяха свързани с макрофаги, получени от моноцити, [78] макрофагите, живеещи в ембрионални тъкани, наскоро беше доказано, че имат решаваща роля в прогресията на тумора в миши модели на глиобластом [79], панкреатичен дуктален аденокарцином [80]. ] аденом на дебелото черво [81] и карцином на белия дроб [82] Съобщава се, че перитонеалните макрофаги насърчават растежа на метастатичен тумор в миши модели на метастази на перитонеален рак [34,83–87], но, както е обсъдено по-долу, заключенията, направени от тези проучвания, са особено различни по отношение на специфичния принос на LPMs за перитонеалните метастази и механистичната основа на тяхната тумор-стимулираща роля остава спорна (Таблица 1).

Съобщава се, че LPM инфилтрират първични овариални тумори в ортотопичен сингенен модел на рак на яйчниците, в който Upk10 окислително-медиирани увеличения на окислителното фосфорилиране и гликолиза.[86] Това причинява повишено митохондриално производство на ROS от LPM, което стимулира тумора прогресия, чрез ROS-медиирано MAPK активиране в туморни клетки. Растежът на тумора беше намален след изчерпване на перитонеалните макрофаги чрез прилагане на липозоми, заредени с клодронат, или заглушаване на Irg-1 в перитонеалните макрофаги от лентивирусна shRNA, водещо до намалено производство на ROS, подкрепяйки, че LPMs имат функция, стимулираща тумора.[{{7 }}] Интересно е, че в тази експериментална обстановка фенотипът на протумора на LPM не е свързан с експресията на прототипни гени на протумор, като IL10, TGFB и Retnla, а провъзпалителни гени, като IL6, TNFA и IL1B. В съответствие с този доклад, по време на овариални перитонеални метастази, LPM е демонстрирано, че пролиферират и генерират популация от Tim4 плюс тумор-асоциирани макрофаги (TAMs), които показват повишена митохондриална активност и свързано с митохондриите ROS производство и развиват висока резистентност към окислителни стрес чрез увеличена митофагия, която доведе до елиминиране на увредени митохондрии.[88] Интересно е, че се твърди, че активността на митофагията корелира с висока активност на аргиназа-1, повишаваща метаболизма на аргинин в Tim4 плюс TAMs, което води до ниски нива на аргинин, което причинява mTORC1-медиирано инхибиране на митофагия.[88]

Мишки, при които миелоидните клетки са с дефицит на FIP200, протеин, който е от съществено значение за индуцирането на аутофагия, [89] показват значително намаляване на Tim4 плюс TAM, поради апоптоза, причинена от натрупване на увредени митохондрии и митохондриални ROS, и забавен перитонеален овариален тумор прогресия, подкрепяйки, че Tim4 плюс TAM насърчават прогресията на тумора [88]. В скорошно проучване, базирано на модел на перитонеални метастази на карцином на дебелото черво, се съобщава за алтернативна тумор-стимулираща функция на LPM, като се твърди, че LPM поддържат прогресията на тумора чрез нарушаване на антитуморния CD8 плюс Т-клетъчен имунитет, чрез Tim4- медиирано секвестриране на фосфатидилсерин-експресиращи антитуморни цитотоксични CD8 плюс Т клетки, предотвратявайки тяхната пролиферация.[85] Наистина, медиираната от антитяло блокада на Tim4 или дефицит на Tim4 повишава ефикасността на анти-PD-1 имунотерапията, което се свързва с увеличаване на CD8 плюс Т клетки в перитонеалната кухина. В този доклад обаче не е предоставено in vivo изобразяване на медиирани от Tim4- макрофаги CD8 плюс Т-клетъчни взаимодействия, демонстриращи хипотезата за секвестрация.

Скорошно проучване от лабораторията на д-р Т. Лоурънс показа, в модел на перитонеален рак на яйчниците, че LPM прогресивно са заменени от макрофаги, произхождащи от моноцити, които постепенно регулират нагоре гени, свързани с метаболизма на холестерола и обръщат ефлукса на холестерола.[87] Наистина, туморните клетки насърчават изтичане на холестерол в произхождащи от моноцити макрофаги, които задвижват IL-4-медиирано, STAT6/PI3K-зависимо, препрограмиране на макрофаги, включващо повишен метаболизъм на аргинин и инхибиране на индуцираната от IFN𝛾 генна експресия, което насърчава прогресията на тумора. Генетичното заличаване на ABC мембранни холестеролни ефлуксни транспортери предотвратява холестеролния ефлукс и възстановява тумор-стимулиращите функции в перитонеални моноцитни макрофаги [87]. Независимо дали тези макрофаги, получени от моноцити, са придобили, в дългосрочен план резидентна LPM идентичност не е разгледана в това проучване. Във втори доклад от същата група, базиран на същия модел на перитонеални метастази, са описани две популации от Lyve-1 плюс оментални макрофаги с различни функции на протумора. Lyve-1 плюс CD163 плюс Tim4 плюс тъканно-резидентни ембрионални макрофаги бяха необходими за метастатично разпространение на ракови клетки на яйчниците, докато и Lyve-1 плюс CD163 плюс Tim4 плюс, и Lyve1 плюс CD163 плюс Tim4− моноцит- получени оментални макрофаги, допринесли за прогресията на тумора в оментума.[83] Транскриптомните анализи разкриват, че CD163 плюс Tim4 плюс макрофаги експресират гени, свързани с положителна регулация на JAK-STAT сигнализация, свързана със самообновяването на макрофагите, [90] докато CD163 плюс Tim4 плюс и CD163 плюс Tim4- макрофаги експресират гени, свързани с стимулиране на тумора функции, като ангиогенеза, развитие на кръвоносни съдове и тъканно ремоделиране.[91] Специфичното изчерпване на CD163 плюс Tim4 плюс макрофаги не повлиява посяването на метастази в оментума, но предотвратява развитието на инвазивно заболяване, което корелира със способността на CD163 плюс Tim4 плюс оментални макрофаги да насърчават придобиването на ракови стволови клетки и характеристиките на преход от епител към мезенхим от ракови клетки на яйчниците.[83]

Развитието и функционалната връзка между LPMs и оментален CD163 плюс Tim4 плюс макрофаги остава да бъде установена. В съответствие с тези резултати дефицитът на CCR1-в туморните клетки на яйчниците води до намаляване на тяхното засяване в оментума, за което се твърди, че зависи от експресията на CCR1-лиганда CCL6 от оменталните макрофаги.[92 ] Интересното е, че лабораторията на G. Randolph наскоро идентифицира две популации от F4/80висок ICAM-2− CD206 плюс тъканно резидентни макрофаги, разположени главно в мезентериума и перитонеалната стена, характеризирани като Lyve-1нисък MHCIIвисок и Lyve1висок MHCIIlow клетки, които не са зависими от GATA6 транскрипционния фактор.[37] Доказано е, че макрофагите с висок MHCIIlow на Lyve-1 са от ембрионален произход, зависят от CFS1 и показват алтернативно активиран фенотип на макрофагите и, въз основа на техния транскрипционен профил, се твърди, че са свързани с психичното, стимулиращо тумора, Lyve{ {19}} плюс CD163 плюс Tim4 плюс макрофаги, наскоро описани.[83] Потенциалната протуморна функция на Lyve1high макрофаги беше оценена при мишки с генетична аблация на Live-1 плюс клетки, които бяха оментектомирани, за да се изключи тумор-стимулиращата функция на оментални Lyve-1 плюс CD163 плюс Tim4 плюс макрофаги. Растежът на овариален перитонеален тумор е забавен при тези мишки, особено в рамките на асцит, подкрепяйки, че мезентериалните и перитонеалните стени Lyve-1високи MHCII ниски макрофаги насърчават прогресията на тумора.[37]

Интересно е, че в миши модел на перитонеален рак на яйчниците, базиран на интраперитонеално инжектиране на ID8 туморни клетки, сфероиди, образувани от перитонеални макрофаги и туморни клетки, чрез 𝛽2 интегрин-ICAM-1 взаимодействия, се откриват в асцита от 3 седмици след инжектиране на ID8.[84] Макрофагите, присъстващи в перитонеалната кухина, се увеличиха на брой почти десетократно през първите 8 седмици след инжектирането на ID8 и преминаха постепенно от експресиране на M1 (Ccr2, Ifnar, iNOS) към M2 гени (Cd206, аргиназа 1, Cd163). Производството на EGF от макрофагите насърчава туморния растеж чрез EFGR сигнализиране в туморни клетки, задействайки освобождаване на VEGF от туморни клетки и автокринно VEGFR сигнализиране. Предотвратяването на образуването на сфероиди чрез изчерпване на макрофагите или анти-ICAM-1 антитяло, или фармакологична блокада на EGFR, значително забавя растежа на тумора, [84] потвърждавайки, че перитонеалните макрофаги са критични за метастатичната прогресия на рак на яйчниците чрез стимулиране на образуването на сфероиди. Дали TAM популацията, участваща в образуването на сфероиди, е резултат от разпространението на резидентни LPM и/или диференциация на ii-moLPM, не е разгледано в този доклад.

В заключение, изследванията, разработени през последните години, показаха, че по време на метастази на перитонеален рак, LPM допринася за прогресията на тумора, най-вероятно отразявайки както вътрешен протуморен потенциал, така и придобиването на функции, стимулиращи тумора, чрез индуцирани от тумор промени в техния метаболизъм. Предложени са различни молекулярни механизми за обяснение на протуморната функция на LPMs, обобщени в таблица 1, но е необходима допълнителна експериментална работа за интегриране на тези данни и постигане на задълбочено и цялостно разбиране на ролята на LPM в прогресията на перитонеалния тумор. Важно е, че в допълнение към LPM, наскоро бяха идентифицирани различни субпопулации на перитонеални макрофаги с протуморен потенциал, включително Lyve-1 плюс CD163 плюс оментални макрофаги и Lyve-1високи MHCIIниски мезентериални и перитонеални стенни макрофаги, които, следователно, трябва да се вземат предвид при проектирането на експерименти, насочени към изследване на стимулиращата тумора функция на перитонеалните макрофаги и при разработването на имунотерапевтични антитуморни стратегии.

9. Заключителни бележки

Изследванията, разработени през последните няколко години, значително разшириха разбирането ни за биологията на LPM, като дефинираха динамиката на замяната на резидентни ембрионални LPM с резидентни moLPM, което води до сексуално диморфен фенотип и функция и обяснява как LPM, които се движат пасивно във флуидна среда на перитонеалната кухина в стационарно състояние, образуват LPM агрегати, свързани с мезотелия, за да изпълнят решаваща роля в възстановяването на перитонеалните наранявания и контролирането на микробни и паразитни инфекции.

От друга страна, няколко скорошни доклада показаха, че по време на метастази на перитонеален рак LPMs допринасят за прогресията на тумора, най-вероятно отразявайки вътрешен протуморен потенциал и/или придобиването на функции, стимулиращи тумора, чрез индуцирани от тумор промени в техния метаболизъм. Предложени са различни молекулярни механизми за обяснение на протуморната функция на LPMs, обобщени в таблица 1, но е необходима допълнителна експериментална работа за интегриране на тези данни и постигане на задълбочено и цялостно разбиране на ролята на LPM в прогресията на перитонеалния тумор. Важно е, че в допълнение към LPM, наскоро бяха идентифицирани различни субпопулации на перитонеални макрофаги с протуморен потенциал, включително Lyve-1 плюс CD163 плюс оментални макрофаги и Lyve-1високи MHCIIниски мезентериални и перитонеални стенни макрофаги, които, следователно, трябва да се вземат предвид при проектирането на експерименти, насочени към изследване на стимулиращата тумора функция на перитонеалните макрофаги и при разработването на имунотерапевтични антитуморни стратегии. Важно е, че тези проучвания разкриха, че протуморният потенциал на LPMs може да бъде върнат чрез стратегии, блокиращи индуцираната от тумор подривна дейност на LPM метаболизма, осигурявайки основата за разработването на нови имунотерапевтични подходи срещу перитонеални туморни метастази, базирани на препрограмиране на перитонеални макрофаги.

Благодарности

Тази работа беше подкрепена от Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades на Испания (Grant PGC2018-101899-B-100 to CA), Ministerio de Ciencia e Innovación на Испания (Grant PID2021-122748OB- I00 към CA) и Испанската държавна агенция за научни изследвания чрез програмата „Severo Ochoa“ за центрове за високи постижения (SEV-2013-0347, SEV-2017-0712). AG-G. се финансира от Asociación Española contra el Cáncer (AECC).

Конфликт на интереси

Авторите декларират липса на конфликт на интереси.

Ключови думи

Макрофаги, макрофаги, произхождащи от моноцити, перитонеална кухина, перитонеално увреждане, перитонеални метастази, перитонеален сепсис, тъканно резидентни макрофаги.

справка

[1] TW Sadler, J. Langman, Langman's Medical Embryology, Wolters Kluwer Health/Lippincott Williams & Wilkins, Филаделфия 2012 г.

[2] R. Monahan-Earley, AM Dvorak, WC Aird, J. Thromb. Хемостаза 2013, 11, 46.

[3] JOAM van Baal, KK van de Vijver, R. Nieuwland, CJF van Noorden, WJ van Driel, A. Sturk, GG Kenter, LG Rikkert, CAR Lok, Tissue Cell 2017, 49, 95.

[4] J. Zindel, M. Peiseler, M. Hossain, C. Deppermann, WY Lee, B. Haenni, B. Zuber, JF Deniset, BGJ Surewaard, D. Candinas, P. Kubes, Science 2021, 371, eabe0595 .

[5] N. Zhang, RS Czepielewski, NN Jarjour, EC Erlich, E. Esaulova, BT Saunders, SP Grover, AC Cleuren, GJ Broze, BT Edelson, N. Mackman, BH Zinselmeyer, GJ Randolph, J. Exp. Med. 2019, 216, 1291.

[6] F. Hartveit, S. Thunold, Nature 1966, 210, 1123.

[7] L. Avraham-Chakim, D. Elad, U. Zaretsky, Y. Kloog, A. Jaffa, D. Grisaru, PLoS One 2013, 8, e60965.

[8] M. Liu, A. Silva-Sanchez, TD Randall, S. Meza-Perez, J. Leukocyte Biol. 2021, 109, 717.

[9] A. Capobianco, L. Cottone, A. Monno, AA Manfredi, P. RovereQuerini, J. Pathol. 2017, 243, 137.

[10] SN Zwicky, D. Stroka, J. Zindel, Front. Immunol. 2021, 12, 684967.

[11] CC Bain, SJ Jenkins, Cell. Immunol. 2018, 330, 126.

[12] FL Smith, N. Baumgarth, Curr. мнение Immunol. 2019, 57, 23.

[13] C. Li, HM Blencke, T. Haug, K. Stensvåg, Dev. Comp. Immunol. 2015, 49, 190.

[14] A. Pinsino, V. Matranga, Dev. Comp. Immunol. 2015, 49, 198.

[15] M. Taguchi, C. Tanaka, S. Tsutsui, O. Nakamura, Front. Immunol. 2021, 12, 783798.

For more information:1950477648nn@gmail.com