Многоцелеви лекарства за бъбречни заболявания

Резюме

Бъбречни заболявания като AKI, CKD и GN могат да доведат до диализа и необходимост от бъбречна трансплантация. Патологията на бъбречното заболяване е много сложна, прогресира с различна скорост и включва множество типове клетки и клетъчни сигнални пътища. Комплексните бъбречни заболявания изискват терапевтични подходи, които могат да действат върху множество цели. През последното десетилетие дизайнът на лекарство върху чип доведе до бързото развитие на многоцелеви лекарства от концепция до реалност. Няколко многоцелеви лекарства, насочени към пътища на АА и транскрипционни фактори, са успешно използвани за лечение на възпалителни, фиброзни и метаболитни заболявания. Мултитаргетните лекарства също показват голям потенциал за лечение на диабетна нефропатия и фиброзна нефропатия. Тези лекарства действат чрез намаляване на бъбречното TGF-b сигнализиране, възпалението, митохондриалната дисфункция и оксидативния стрес. Има няколко други наскоро разработени многоцелеви агенти, които не са тествани за способността им да се борят с бъбречно заболяване. Като цяло има голям потенциал за многоцелеви лекарства да действат върху множество типове клетки и сигнални пътища за лечение на бъбречно заболяване.

Щракнете тук, за да научите какво представлява Cistanche и ефектите от Cistanche

Въведение

Изчислено е, че 37 милиона души в Съединените щати имат бъбречно заболяване и че Medicare изразходва повече от 130 милиарда долара за лечение на бъбречно заболяване. Видовете бъбречни заболявания включват AKI, CKD и GN. Основните рискови фактори за бъбречно заболяване са хипертония, диабет и фамилна обремененост. Сърдечно-съдовите заболявания и високата заболеваемост и смъртност са свързани с бъбречните заболявания. Въпреки тежестта на бъбречното заболяване, възможностите за лечение са ограничени и много пациенти се нуждаят от диализа и бъбречна трансплантация.

AKI, CKD и гломерулната болест имат различни етиологии. Причините за AKI включват лекарствена токсичност, торакална хирургична исхемия и септични инфекции. Патофизиологията на AKI включва системна хипотония, системна хипоксия и намалено снабдяване на кръвта с кислород поради нарушаване на локалното доставяне на кислород до бъбреците. Сигналните и метаболитни пътища в бъбречните тубулни сегменти и епителни клетки включват активиране на индуцирани от хипоксия фактори, активиране на пероксизомен пролифератор-активиран рецептор g (PPARg) -PPARg коактиватор 1a (PGC-1a) път, митохондриално сигнализиране и активиране на фруктокиназа. ХБН се дължи главно на хипертония и захарен диабет, водещи до прогресивно бъбречно увреждане чрез много различни клетъчни механизми. Диабетната нефропатия е резултат от оксидативен стрес, възпаление, митохондриална дисфункция и метаболизъм на мастни киселини, водещи до бъбречна фиброза, която уврежда бъбречния тубулен транспорт, бъбречната хемодинамика и гломерулната филтрация. Гломерулна болест, като гломерулонефрит, започва с гломерулно увреждане, което след това може да доведе до извънгломерулно структурно бъбречно увреждане. Имунните комплекси и компонентите на комплемента, като С3 и С5, могат да доведат до гломерулна възпалителна клетъчна инфилтрация. Гломерулните тилакоидни клетки, подоцитите и ендотелните клетки се увреждат и увеличеният извънклетъчен матрикс води до гломерулосклероза. Впоследствие неимунните механизми водят до прогресивно бъбречно увреждане, водещо до интерстициална фиброза. Като цяло, бъбречните заболявания са изключително сложни, тъй като включват множество типове клетки и множество клетъчни сигнални пътища и прогресират с различна скорост.

Cistanche добавки

Сложността на бъбречното заболяване изисква разработването на терапевтични подходи, които могат да действат върху множество цели (Фигура 1). Бъбречни заболявания, като AKI, диабетна нефропатия, CKD, FSGS, GN и ESKD, включват множество типове бъбречни клетки и прогресията на заболяването зависи от промените в много клетъчни сигнални пътища. През последните години появата на многоцелеви лекарства доведе до нови терапии за лечение на бъбречни заболявания.

Проектиране на многоцелеви нискомолекулни лекарства за бъбречни заболявания

Обмисленият и рационален дизайн на лекарства за множество цели набра скорост през последното десетилетие. Биологичните системи имат вградени компенсаторни механизми и излишни функции, които им позволяват да устояват на едноточкови смущения; по този начин болестите често се причиняват от множество генетични и/или фактори на околната среда, които допринасят за повредата на физиологичните системи. Комплексни заболявания, като метаболитни заболявания, фиброзни заболявания, AKI, ХБН и гломерулни заболявания, е по-вероятно да бъдат лекувани чрез едновременна модулация на множество цели.

Одобрението на сулпирид/валсартан, комбинация от неприлизин и ангиотензин тип 1 (AT1) рецепторен инхибитор за лечение на сърдечна недостатъчност, вдъхнови концепцията за разработване на молекули с двойно действие за лечение на бъбречно заболяване. Нашата група и други се фокусираха върху молекулярни пътища за малки молекули с двойно действие, насочени към органна фиброза и животозастрашаващо бъбречно заболяване. Тези многоцелеви лекарства имат по-голям потенциал от едноцелевите и силно специфични лекарства поради (1) по-добри модифициращи заболяването ефекти, (2) адитивни и/или синергични терапевтични ефекти, (3) по-предвидима фармакокинетика от комбинираната терапия, (4) ) по-голяма ефективна продължителност и (5) по-нисък потенциал за лекарствени взаимодействия (Таблица 1). Все повече се признава, че балансираната модулация на двете цели може да осигури превъзходна терапевтична ефикасност и странични ефекти.

Видове многоцелеви лекарства

Основно предизвикателство при разработването на многоцелеви лекарства (известни също като мулти-лигандни лекарства) е необходимостта от оптимизиране на лекарството за множество биологични мишени, като същевременно се поддържат подходящи лекарствени свойства. Средно многоцелевите лекарства имат по-голяма моларна мощност и са по-липофилни от съединенията, предназначени да модулират единична цел. Въпреки че са разработени многоцелеви лекарства с подходящи свойства, подобни на лекарства, ключов аспект от процеса на проектиране и разработване на лекарства е изборът на биологични мишени. Изчислителните инструменти и структурната информация позволяват фармакофорно моделиране, позволявайки проектирането на многоцелеви лекарства, които са селективни за предвидената биологична цел. Определянето на необходимия баланс на активността, балансирането на фармакологичните свойства и селективността на биологичната цел е друго голямо предизвикателство при разработването на многоцелеви лекарства.

Многоцелевите лекарства могат да бъдат разделени на три основни категории: свързани, слети и комбинирани фармакофорни лекарства (Фигура 2). Свързаните многоцелеви лекарства се състоят от два различни фармакофора за всяка мишена, които са свързани чрез линкер. Тези свързани многоцелеви лекарства са склонни да имат по-големи моларни тегла. Сулбактрим/валсартан е пример за свързано многоцелево лекарство с уникален фармакофор, който инхибира ензима неприлизин и уникален фармакофор, който антагонизира AT1 рецептора. Намаляването на размера на линкера на свързано многоцелево лекарство в крайна сметка води до съществен контакт на фармакофора, което води до слято многоцелево лекарство. По този начин слетите многоцелеви лекарства имат различни фармакодинамични клъстери, които не са разделени от линкери. Недостатъците на свързаните и слети многоцелеви лекарства са големи моларни тегла и екстензивна липофилност. Комбинираните многоцелеви лекарства се основават на общ, комбиниран фармакофор, предназначен да ангажира биологична цел от интерес, като същевременно има ниско моларно тегло и отговаря на други аспекти на правилото на Липински. Проектирането и оптимизирането на многоцелеви комбинирани фармакофорни лекарства са били най-предизвикателните досега. Появата на недвусмислени връзки структура-активност на лекарството чрез рентгенова структурна информация и дизайн на микрочипове на протеинови цели може да помогне да се намери отправната точка за сливане на многоцелеви лекарства. Няколко многоцелеви лекарства със свързани, слети или комбинирани фармакофори са разработени и тествани за способността им да се борят с бъбречно заболяване, като се използват клетъчни и животински модели.

Напредък с многоцелеви лекарства за бъбречни заболявания

Ключова стъпка в проектирането на многоцелеви лекарства за бъбречно заболяване е идентифицирането на молекулярни цели. Целите трябва да бъдат модификации на болестта, които атакуват различни сигнални пътища или един и същ сигнален път от различни ъгли. Например, при бъбречно заболяване, един интересен механизъм е блокиране на TGF-b сигнализиране, което води до фиброза. Ключовият сигнален каскаден отговор се инициира основно от TGF-b, но също така включва възпалителни цитокини и сигнални молекули, които стимулират профибротичен отговор в миофибробластите и са потенциални терапевтични цели. Тъй като TGF-b играе ключова роля в образуването на влакна, първоначално се смяташе, че насочването към TGFb може да контролира органната фиброза. За съжаление този подход се провали, тъй като TGF-b също играе решаваща роля в много важни биологични процеси, като имунитет и клетъчен растеж. Следователно, идеалният подход за лечение на фиброзна нефропатия е да се модулират няколко механизма надолу по веригата, без да се блокират важни биологични процеси, регулирани от TGF-b. Мултитаргетните лекарства за бъбречно заболяване са насочени към транскрипционните фактори, AA метаболитите, забавляват g протеин-свързаните рецептори и системата ренин-ангиотензин.

Екстракт от цистанче

През последните 5 години оценката на многоцелеви агенти за бъбречно заболяване се разширява. Тези усилия са насочени към диабет и хипертония, ХБН и бъбречна фиброза. Многоцелевите лекарства могат да лекуват не само бъбречни заболявания, но и диабет, метаболитни заболявания и хипертония едновременно. Това се постига чрез първоначално сравнение на многоцелеви лекарства с техните съответни едноцелеви подходи в ензимни или клетъчни системи. Тъй като целевите комбинации при ХБН включват индивидуални мишени, експресирани в различни тъкани на тялото, е необходимо in vivo валидиране на многоцелеви лекарства против ХБЗ. Това е важно препятствие, тъй като достигането на тази стъпка изисква значителни усилия на медицинската химия за разработване на многоцелеви лекарства, които селективно модулират индивидуалните цели, представляващи интерес, като същевременно поддържат подходящи фармакокинетични свойства. Вълнуващо е, че високорисковото и високовъзнаграждаващо разработване на многоцелеви лекарства за лечение на бъбречно заболяване доведе до редица обещаващи агенти, които се приближават или вече са в клинични изпитвания при хора.

Лекарствата, които модулират пътя на АА, имат противовъзпалителни, антифиброзни, антихипертензивни и антидиабетни ефекти и имат потенциал за лечение на бъбречни заболявания. Един от основните пътища, използвани в многоцелевите лекарства, е циклооксигеназният път. Инхибирането на ензимно разтворимата епоксидна хидролаза (sEH) се използва в комбинация с инхибиране на циклооксигеназа (COX) или агонизъм на транскрипционен фактор. sEH ензимите насърчават хидролизата на метаболита на АА епоксидни дикарбонил триенолови киселини (EETs) до съответните по-малко биологично активни диоли (DHETEs). Чрез инхибиране на sEH нивата на EET се повишават. EET е основният ейкозаноид в човешкия бъбрек и има противовъзпалителни свойства. Повишената експресия на sEH или намалените нива на EET в бъбреците са свързани с хипертония, диабет и бъбречно заболяване. Инхибирането на sEH също предотвратява бъбречно възпаление и интерстициална фиброза чрез инхибиране на превръщането на ендотелните клетки в мезенхимни клетки и експресията на а-гладкомускулен актин и TGF-b. По този начин инхибирането на sEH в комбинация с друга терапевтична цел може да лекува хипертония или диабет, докато се бори с бъбречно заболяване.

Стандартизиран Cistanche

Ефективността на Cistanche върху здравното управление на бъбречната трансплантация

Едно от най-големите предизвикателства за хората, подложени на бъбречна трансплантация, е рискът от отхвърляне и инфекция. За тези пациенти е важно да поддържат здравословен начин на живот, включително добро хранене и упражнения, за да поддържат цялостната си имунна функция и да помогнат за предотвратяване на усложнения след операцията. Cistanche, традиционна китайска билка, е изследвана за нейните потенциални ползи за здравето и нейната ефективност в поддържането на здравето на бъбреците.

Проучванията показват, че Cistanche може да увеличи антиоксидантния капацитет и да намали оксидативния стрес в тялото, което води до подобрена бъбречна функция. Освен това е установено, че Cistanche има противовъзпалителни свойства, които могат да помогнат за предотвратяване на увреждане на тъканите и насърчаване на заздравяването след операция за трансплантация на бъбрек.

Едно проучване, проведено върху реципиенти с бъбречна трансплантация, установи, че тези, които приемат добавки Cistanche, имат значително по-ниски нива на креатинин и уреен азот в кръвта (BUN), което показва подобрена бъбречна функция. Те също са имали по-малко инфекции в сравнение с контролната група, която не е приемала добавката.

Въпреки това е важно да се отбележи, че са необходими повече изследвания, за да се разбере напълно ефективността и безопасността на Cistanche като добавка за пациенти с бъбречна трансплантация. Както при всяка добавка, препоръчително е хората да се консултират със своя доставчик на здравни услуги, преди да добавятЦистанчеили всяка другабилкова добавкакъм тяхната рутина.

В заключение, Cistanche може да бъде обещаваща като естествена добавка в подкрепа на здравния контрол на пациенти с бъбречна трансплантация. Необходими са повече изследвания, за да се разбере напълно неговата ефективност и потенциалните рискове, но първоначалните проучвания показват, че си струва да се обмисли като част от цялостен подход за поддържане на здравето на бъбреците.

Препратки

1. Foley RN, Collins AJ: Краен стадий на бъбречно заболяване в Съединените щати: Актуализация от системата за бъбречни данни на Съединените щати. J Am Soc Nephrol 18: 2644–2648, 2007 г.

2. Центрове за контрол и превенция на заболяванията на Министерството на здравеопазването и човешките услуги: Хронично бъбречно заболяване в Съединените щати, 2019 г.

3. Национална бъбречна фондация: Симптоми и причини за хронично бъбречно заболяване (CKD), 2017 г. Достъпно на:

4. Loftus TJ, Filiberto AC, Ozrazgat-Baslanti T, Gopal S, Bihorac A: Сърдечно-съдови и бъбречни заболявания при хронични критични заболявания. J Clin Med 10: 1601, 2021 г

5. Scholz H, Boivin FJ, Schmidt-Ott KM, Bachmann S, Eckardt KU, Scholl UI, Persson PB: Физиология на бъбреците и чувствителност към остро бъбречно увреждане: Последици за ренопротекция. Nat Rev Nephrol 17: 335–349, 2021 г

6. Basile DP, Bonventre JV, Mehta R, Nangaku M, Unwin R, Rosner MH, Kellum JA, Ronco C; Работна група ADQI XIII: Прогресия след AKI: Разбиране на неадаптивните възстановителни процеси за прогнозиране и идентифициране на терапевтични лечения. J Am Soc Nephrol 27: 687–697, 2016 г

7. Basile DP, Anderson MD, Sutton TA: Патофизиология на остро бъбречно увреждане. Compr Physiol 2: 1303–1353, 2012 г

8. D'Agati VD, Chagnac A, de Vries APJ, Levi M, Porrini E, Herman-Edelstein M, Praga M: Свързана със затлъстяването гломерулопатия: Клинични и патологични характеристики и патогенеза. Nat Rev Nephrol 12: 453–471, 2016 г

9. Zoja C, Xinaris C, Macconi D: Диабетна нефропатия: Нови молекулярни механизми и терапевтични цели. Front Pharmacol 11: 586892, 2020 г

10. Floege J, Barbour SJ, Cattran DC, Hogan JJ, Nachman PH, Tang SCW, Wetzels JFM, Cheung M, Wheeler DC, Winkelmayer WC, Rovin BH, Adler SG, Alpers CE, Ayoub I, Bagga A, Barratt J, Caster DJ, Chan DTM, Chang A, Choo JCJ, Cook HT, Coppo R, Fervenza FC, Fogo AB, Fox JG, Gibson KL, Glassock RJ, Harris D, Hodson EM, Hoxha E, Iseki K, Jennette JC, Jha V , Johnson DW, Kaname S, Katafuchi R, Kitching AR, Lafayette RA, Li PKT, Liew A, Lv J, Malvar A, Maruyama S, Mejıa-Vilet JM, Moeller MJ, Mok CC, Nester CM, Noiri E, O' Shaughnessy MM, € Ozen S, Parikh SM, Park HC, Peh CA, Pendergraft WF, Pickering MC, Pillebout E, Radhakrishnan J, Rathi M, Roccatello D, Ronco P, Smoyer WE, Tesar V, Thurman JM, Trimarchi H, Vivarelli M, Walters GD, Wang AY-M, Wenderfer SE; за участниците в конференцията: Управление и лечение на гломерулни заболявания (част 1): Заключения от бъбречно заболяване: Подобряване на глобалните резултати (KDIGO) противоречива конференция. Kidney Int 95: 268–280, 2019 г

11. Rovin BH, Caster DJ, Cattran DC, Gibson KL, Hogan JJ, Moeller MJ, Roccatello D, Cheung M, Wheeler DC, Winkelmayer WC, Floege J, Adler SG, Alpers CE, Ayoub I, Bagga A, Barbour SJ, Barratt J, Chan DTM, Chang A, Choo JCJ, Cook HT, Coppo R, Fervenza FC, Fogo AB, Fox JG, Glassock RJ, Harris D, Hodson EM, Hogan JJ, Hoxha E, Iseki K, Jennette JC, Jha V , Johnson DW, Kaname S, Katafuchi R, Kitching AR, Lafayette RA, Li PKT, Liew A, Lv J, Malvar A, Maruyama S, Mejıa-Vilet JM, Mok CC, Nachman PH, Nester CM, Noiri E, O' Shaughnessy MM, € Ozen S, Parikh SM, Park HC, Peh CA, Pendergraft WF, Pickering MC, Pillebout E, Radhakrishnan J, Rathi M, Ronco P, Smoyer WE, Tang SCW, Tesar V, Thurman JM, Trimarchi H, Vivarelli M, Walters GD, Wang AY-M, Wenderfer SE, Wetzels JFM; Участници в конференцията: Управление и лечение на гломерулни заболявания (част 2): Заключения от бъбречно заболяване: Подобряване на глобалните резултати (KDIGO) противоречива конференция. Kidney Int 95: 281–295, 2019 г

12. Holdsworth SR, Gan PY, Kitching AR: Биологични средства за лечение на автоимунни бъбречни заболявания. Nat Rev Nephrol 12: 217– 231, 2016 г

13. Meng XM, Nikolic-Paterson DJ, Lan HY: Възпалителни процеси при бъбречна фиброза. Nat Rev Nephrol 10: 493–503, 2014 г

14. Proschak E, Stark H, Merk D: Полифармакология по дизайн: Гледна точка на медицинския химик върху многоцелевите съединения. J Med Chem 62: 420–444, 2019 г

15. Bansal Y, Silakari O: Мултифункционални съединения: Интелигентни молекули за многофакторни заболявания. Eur J Med Chem 76: 31–42, 2014 г

16. Талеви А: Мултицелева фармакология: Възможности и ограничения на „подхода на скелетния ключ“ от гледна точка на медицинския химик. Front Pharmacol 6: 205, 2015 г

17. Chalikias G, Tziakas D: Актуализация на ангиотензин рецепторните неприлизин инхибитори-2019. Сърдечно-съдови лекарства Ther 34: 707–722, 2020 г

18. Gori M, D'Elia E, Senni M: Сакубитрил/валсартан терапевтична стратегия при HFpEF: Клинични прозрения и перспективи. Int J Cardiol 281: 158–165, 2019 г

19. Imig JD: Проспективни за цитохром P450 епоксигеназа сърдечно-съдови и бъбречни терапевтици. Pharmacol Ther 192: 1–19, 2018 г

20. Libby AE, Jones B, Lopez-Santiago I, Rowland E, Levi M: Ядрени рецептори в бъбреците по време на здраве и болест. Mol Aspects Med 78: 100935, 2021 г

Джон Д. Имиг¹ , Даниел Мерк²и Ойген Прощак²

1 Център за откриване на лекарства и сърдечно-съдов център, Медицински колеж на Уисконсин, Милуоки, Уисконсин

2 Институт по фармацевтична химия, Гьоте университет Франкфурт, Франкфурт, Германия