Дизайн на нанолекарства, базиран на физиологичните свойства на глутатиона Ⅱ

Нано-лекарство с -SMono тиоетерна връзка (-S-) като свързващо вещество се прилага широко впротивотуморнии дизайн на система за доставяне на нанолекарства. Cong et al. [73] успешно разработиха нова наносистема с двойно редокс-отзивчиви пролекарства (PTX-S-OA/TPGS NPs), събрана от хидрофобни пролекарства с малка молекула. PTX-S-OA/TPGS NPs са значително по-добри от дисулфидния конюгат (PTX-2S-OA) по отношение на двойно редокс-чувствително освобождаване на лекарство и in vivoпротивотуморна ефикасност. PTX-S-OA/TPGS NPs имат впечатляващо високо натоварване с лекарства и са ефективни при селективно освобождаване на лекарства на мястото на тумора, както е показано на фигура5A. Meng и др. [74] синтезира ново пролекарство DTX-S-LA, което използва моно тиоетерна връзка като линкер към мостова линолова киселина (LA) и доцетаксел (DTX). DTX-S-LA се самосглобява с DEPEG-PEG, за да образува наночастици с капацитет на зареждане с лекарство от 53,4 процента. Тези наночастици имат характеристиките на еднакъв размер на частиците, висока кръвна стабилност и бързо освобождаване на лекарството в туморните клетки и имат по-високи нива на инхибиране на тумора in vivo в сравнение със свободния DTX, както е показано на фигура5B. Zhang et al. [75] синтезира един вид CUR-S-CUR пролекарство чрез свързване на две CUR молекули с моно-тиоетерни връзки за GSH-реагиращо доставяне на лекарство, както е показано на фигура5В. Тези CUR-S-CUR NPs показват добра колоидна стабилност, по-ефективно клетъчно поглъщане и вътреклетъчно/ядрено доставяне на лекарство в сравнение със свободния CUR.

Фигура 5. Схематичен дизайн на различни GSH-отзивчивипротиворакови лекарствас -S-. (A) Схематично представяне на получаването на ПЕГилирано пролекарство NPs на PTX-S-OA и разцепване от GSH или ROS [73]; (B) схематично представяне на DTX-S-LA самосглобяване във вода и разцепване с GSH в туморни клетки [61]; (C) схематично представяне на самосглобяване на пролекарство CUR-S-CUR и неговото усвояване от туморни клетки [75].

Нанолекарство с Pt-O

Pt-O връзката може да бъде намалена и разцепена от GSH, за да се освободи активен метаболит Pt(II). Въз основа на тази теория, Ling et al. [76] са проектирали GSH-чувствителни наночастици пролекарство Pt(IV) за ефективно доставяне на лекарства и терапия на рак. Pt (IV) нано-лекарства могат да устоят на тиол-медиирана детоксикация чрез изчерпване на GSH. След като Pt(IV) наночастиците се редуцират от GSH, Pt-O се разгражда и освобождава достатъчно активни Pt(II) метаболити, които ковалентно се свързват с целевата ДНК и индуцират апоптоза (Фигура 6А). Хуанг и др. [77] установяват, че Pt(IV)NP-cRGD показва силни ехогенни сигнали и отлична устойчивост на ехото при ултразвуково изображение. Освен това, GSH-чувствителната система за доставяне на лекарства не само максимизира терапевтичния ефект, но също така намалява токсичността на химиотерапията. Pt(IV)NP-cRGD, заедно с ултразвуково изобразяване, намалява GSH и повишава нивата на ROS, което води до медиирана от митохондриите апоптоза (Фигура 6B).

Фигура 6. Самосглобени Pt (IV) наночастици за специфично доставяне на Pt лекарства. (A) Pt (IV) се редуцира с GSH до Pt (II) [76]. (B) Pt(IV)NP-cRGD се редуцира с GSH до Pt (II) [77].

Нано-лекарство с диселенид-конюгирана връзка Se-Se (Se-Se) има уникална двойна редокс чувствителност. Високата експресия на GSH в тумори или генериране на ROS чрез оксидативен стрес, като H2O2, може да разруши диселенид-конюгираната връзка, за да завърши редокс отговора. Манджаре и др. [78] синтезира нова флуоресцентна сонда (A), предизвикана от редукция на GSH, чрез свързване на две молекули на BODIPY-Se чрез конюгирана с диселенид връзка, която може да се използва за откриване на GSH или H2O2 в ракови клетки. Конюгираната с диселенид връзка на флуоресцентната проба (А) се разцепва от GSH, след което реагира с ROS, за да излъчва флуоресценция. Хан и др. [79] подготви флуоресцентната молекула диселенид SeDSA наночастици, съдържащи 9, 10-дистирилантраценово (DSA) производно (SeDSA) с индуцирана от агрегация емисия (AIE). SeDSA може да се сглоби съвместно с антитуморното пролекарство и диселенид-съдържащ паклитаксел (SePTX), за да образува SeDSA-SePTX Co-NPs (Co-NPs). SeDSA-SePTX Co-NPs бързо се разпадат и освобождават AIE багрило и PTX под редуциращата среда, която играе ролята на туморно изобразяване и туморна терапия. Джао и др. [80] проектират омрежени с диселенид полимерни гелове (SeSey-PAA-TPEx) чрез съполимеризация на свободни радикали. Диселенидният омрежващ агент в геловете може да бъде фрагментиран в присъствието на H2O2 или GSH поради свойствата му да реагират на редокс за диагностициране на тумор.

Щракнете тук, за да получите Cistanche билки за анти-Рак

Нанолекарство със Se-N

Конюгираната връзка на Se-N е нова двойна редокс-чувствителна връзка, която не само реагира с GSH, за да образува Se-H, но също така реагира с H2O2, за да образува Se-N, постигайки двоен редокс-чувствителен ефект. Xu и др. [81] разработи нова двойна редокс-чувствителна флуоресцентна сонда (Cy-O-Eb), базирана на тази теория, която може динамично да проследява промените на H2O2 и GSH в живите клетки и директно да наблюдава редокс статуса на клетките. Процесът на апоптоза на HepG2 тумора беше успешно наблюдаван от Cy-O-Eb. В този доклад разкъсването и генерирането на Se-N връзка в структурата причиняват промяна във флуоресценцията във флуоресцентната сонда при две различни среди. Под действието на GSH връзката Se-N се разкъсва и генерира Se-H структура, а интензитетът на флуоресценция е значително намален. Напротив, връзката Se-N се регенерира и флуоресценцията се възстановява под въздействието на H2O2, както е показано на фигура 7.

Фигура 7. Двойната реакция на проба (Cy-O-Eb) с GSH/H2O2 [81]. Se-N връзката (силна флуоресценция) в Cy-O-Eb се редуцира с GSH до образуване на Se-H връзка (слаба флуоресценция). Se-N се регенерира и флуоресценцията се възстановява под въздействието на H2O2.

Нанолекарство с -Se Моно селенова връзка (-Se-) е връзка, отговаряща на окислителни стимули, която се окислява главно от ROS, като H2O2, и се разкъсва, за да освободи нанолекарства. Wang и др. [82] подготвиха заредените с лекарство полимерни наночастици от съполимер, вмъкнат от селен (I/D Se-NPs). I/D-Se-NPs бързо се дисоциират за няколко минути, медиирани от ROS и насърчават непрекъснатото освобождаване на антитуморни лекарства. Освен това Jiang et al. [83] разработиха двойна реагираща на стимули и подобна на червей мицела система (C11-Se-C11), използвайки превключваемо повърхностно активно вещество, съдържащо селен. Джан и др. [84] проектират вискоеластичен мицеларен разтвор, подобен на червей, базиран на ново повърхностноактивно вещество, реагиращо на редокс, а именно натриев додецилселанилпропил сулфат (SDSePS). Горната селенова връзка в наночастиците може да бъде окислена от H2O2 до образуване на Se=O, за да играе относителна активност.

5.3.4. Глутатион реагираща фотодинамична терапия

Фототерапията може да бъде разделена на фототермална терапия (PTT) и фотодинамична терапия (PDT). PTT е метод на лечение за унищожаване на тумори чрез инжектиране на фототермални материали в тялото и облъчването им с близка инфрачервена светлина (750~1400 nm). Когато туморните тъкани/клетки се нагреят до 40–45 ◦C, клетъчните мембрани и нуклеиновите киселини се увреждат или възниква митохондриална дисфункция в процеса на хипертермия. Продължителното излагане на висока топлина в крайна сметка води до смърт на туморната тъкан/клетки. По време на PTT туморната тъкан/клетки имат по-ниска толерантност към топлина от нормалната тъкан/клетки. Следователно е възможно селективно да се убиват туморни тъкани/клетки чрез използване на способността за локално нагряване на тумора, без да се увреждат нормалните тъкани/клетки [85].

PDT се очертава като техника за лечение на заболявания, която изисква три основни компонента: фотосенсибилизатори (PS), специфични дължини на вълната на светлината (ултравиолетова светлина, видима и близка инфрачервена светлина) и кислород. Светлинното възбуждане на специфично място задейства фотохимична реакция в PS, водеща до производството на реактивни кислородни видове (ROS), което впоследствие води до увреждане на тъканите/клетките и смърт. PDT може да осигури точен стимул, който задейства производството на ROS в определено време и на специфично място, което води до значително намаляване на нецелевите ефекти върху здравите тъкани [86,87].

Концентрацията на вътреклетъчните ROS директно определя ефекта от фотодинамичната терапия. Следователно, спадът на GSH може да повиши нивото на ROS и да насърчи клетъчната апоптоза, което осигурява основната теория за фотодинамичната терапия. Ruan и др. [88] конструират наносистема, Cu-триптонови наночастици (Cu-Try NPs), които насърчават фотодинамичната терапия чрез консумацията на GSH. Той демонстрира, че Cu-Try NP могат да изчерпят GSH, за да увеличат вътреклетъчния ROS и да подобрят фотодинамичната терапия. Чен и др. [89] разработиха вид хидрофобни полимери на полидисулфид амид (Cys-PDSA) на базата на цистеин и ги използваха като наноносител на квантови точки на черен фосфор. Паклитаксел (PTX) беше зареден в наночастиците, за да се постигне комбинация от химиотерапия и фототермална терапия за рак чрез намаляване на GSH, медиирано от дисулфидната връзка. Yang и др. [90] подготви нов тип pH/GSH наночастици хитозан с множество реакции (SA-CS-NAC) и SA-CS NAC-зареден фотосенсибилизатор ICG за образуване на амфотерни меркапто хитозанови наночастици (SA-CS-NAC@ICG NPs) чрез самосглобяване. SA-CS-NAC@ICG NPS успешно постигна многократна реакция за освобождаване на ICG в микросреда с ниско pH и висок GSH в туморни клетки. В същото време клетъчните експерименти in vitro потвърдиха, че SA-CS-NAC@ICG NPS има силна клетъчна способност за усвояване, ниска биотоксичност и добро инхибиране на тумора.

6. Дизайн на нанолекарства, базиран на ролята на GSH при неврологични заболявания

GSH участва в невродегенеративните промени наболестта на Паркинсон, главно срещу производството на вътреклетъчни ROS по време на оксидативен стрес. Концентрацията на GSH в substantia nigra при пациенти с болестта на Паркинсон драстично намалява, което показва тясна връзка между GSH, оксидативния стрес и болестта на Паркинсон. Въз основа на теорията по-горе, Ma et al. [91] подготви Ag44(SR)30 сребърни нанокластери с лиганд от 5-меркапто-2-нитробензоена киселина и завърши високопрецизното откриване на GSH, което позволява по-точна и цялостна диагностика и оценка на болестта на Паркинсон. Съобщава се, че разстройствата от аутистичния спектър (ASD) също са свързани с GSH [92–95]. Изследването установи, че както намалените нива на GSH, така и общите нива на GSH са по-ниски в групата с ASD, отколкото в контролната група [96]. В допълнение, някои проучвания са установили, че лечението с GSH може ефективно да защити епителните клетки на бъбречните тубули, да намали появата на остро бъбречно увреждане или дори остра бъбречна недостатъчност и да подобри процента на преживяемост на пациенти с мозъчен кръвоизлив [97]. Въпреки че GSH е пряко или косвено включен в патогенезата на неврологичните заболявания, дизайнът на нанолекарства, базиран на ролята на GSH в оксидативния стрес, не е докладван. Това е слабост и сляпа област в нанонаучните изследвания, ние можем да използваме напълно предимствата на нанотехнологиите, комбинирайки характеристиките на заболяванията на нервната система, за да разработим нови целеви нанолекарства.

7. Дизайн на флуоресцентна наносонда, базиран на физиологичните свойства на GSH

Традиционните методи за визуално количествено определяне на вътреклетъчните ROS и GSH са предимно инструментални анализи. Процесът на предварителна обработка на пробата обаче е сложен, определянето отнема много време и GSH и ROS in vivo не могат да бъдат наблюдавани в реално време. За разлика от това, технологията на флуоресцентната сонда има предимствата на висока чувствителност, добра селективност и добра производителност в реално време, които показват изключителни характеристики за мониторинг на GSH и ROS in vivo и in vitro [98–100]. Следното е въведение в дизайна на флуоресцентни нано-сонди, базирани на физиологичните свойства на GSH, с надеждата да предостави някои препратки за клиничното приложение на нано-сонди чрез резюмето на тази статия.

Liu и др. [101] синтезира нова двуфотонна флуоресцентна сонда MT-1 за откриване на биологични меркаптани главно GSH в митохондриите. 4-динитробензен сулфонилна група (DNBS) във флуоресцентна проба, която действа като реагираща група на GSH. Флуоресценцията на сондата ще бъде потушена поради поглъщащото електрони действие на DNBS. Но когато сондата реагира с GSH в митохондриите, DNBS беше елиминиран и флуоресценцията на сондата беше възстановена, за да се наблюдава директно биологичен меркаптан в живи клетки и тъкани, които бяха използвани за откриване и наблюдение на клетъчния статус. Чен и др. [102] подготви флуоресцентна сонда за откриване на GSH във воден разтвор и живи клетки чрез въвеждане на динитрофенилов етер в 2-(20 -хидрокси-30 -етоксифенил) бензотиазол. Флуоресценцията на сондата беше потушена поради силното поглъщане на електрони от нитрогрупата, но когато сондата беше редуцирана от GSH, флуорофорът беше освободен, за да излъчва силна флуоресценция при 485 nm. И двата горни дизайна въвеждат силна абсорбираща електрони група в структурата на сондата и флуоресценцията на сондата се потушава или възкресява след регулиране на GSH. Има и някои препратки за приложението на този дизайн [103–109].

Всички горепосочени са малки молекулярни флуоресцентни сонди и тяхната лоша способност за насочване към тумори и разтворимост ограничават приложението им in vivo. За да проникнат ефективно в тумори, особено тези с плътна строма, Niko et al. [110] проектират реагираща на GSH флуоресцентна сонда, в която амфифилният флуоресцентен материал NR12D е самосглобен и покрит с полимер DSP, съдържащ дисулфифидни връзки. Li et al. [111] приготвят мицели чрез ковалентно свързване на NIR флуоресцентното багрило диметил-4H-пиран (DCM) с противотуморното лекарство гемцитабин, използвайки дисулфифидна връзка като мост за постигане на целевото позициониране и терапевтичния ефект на наносондата. Джан и др. [112] синтезират GSH-реагираща сонда, използвайки флуоресцентния материал амантадин-нафталимид и противораковото лекарство камптотецин, за да постигнат активно флуоресцентно изобразяване в раковите клетки. Лу и др. [113] използва кух мезопорест въглерод (HMC), покрит с доксорубицин и присадено чувствително към редуциране близко инфрачервено багрило (HMC SS-CDPEI), за да подготви нанопроба за наблюдение на освобождаването на доксорубицин. Чой и др. [114] проектираха и синтезираха GSH-чувствителна флуоресцентна въглеродна наносонда. Всички тези сонди се разпадат под действието на GSH и флуоресцентната емисия може да наблюдава освобождаването на лекарството в реално време.

8. Дизайн на нано изображения, базиран на физиологичните свойства на GSH

Технологията за наноизображение е да проектира реагиращи на GSH наночастици, в които наноизобразяващи материали са капсулирани в наночастиците за двурежимно изобразяване и комбинирана терапия. Li et al. [115] съобщават, че лекарството паклитаксел (РТХ) и хидроксиетил нишесте са свързани чрез дисулфифидни връзки и след това флуорофорът DiR е капсулиран в ядрото на наночастиците по време на самосглобяване, по време на което флуоресценцията на DiR е потушена. Когато наночастиците бяха ендоцитирани от туморни клетки, дисулфифидните връзки бяха разцепени от прекомерен GSH, което доведе до едновременно освобождаване на DiR и PTX в наночастиците. Флуоресценцията на DiR се възстановява и може да се приложи във фотоакустични изображения. Yang и др. [116] синтезират отговаряща на GSH хиалуронова киселина (HA) и поли (ε-капролактон) съполимерна наночастица, капсулирана с DOX и суперпарамагнитен железен оксид (SPIO). Под действието на високи нива на GSH дисулфидните връзки на тези наночастици се разкъсват, освобождавайки вътрешни DOX и SPIO. SPIO може да се използва в ядрено-магнитен резонанс, докато DOX се използва в химиотерапия, което позволява комбинация от образна диагностика и химиотерапия. Yang и др. [117] съобщават, че амфифилни декстранови производни са разработени от дисулфидно свързан декстран-g-поли-(N-3-карбобензилокси-L-лизин) присаден полимер (Dex-g-SS-PZLL) и използвани като тераностични наноносители за химиотерапия и ядрено-магнитен резонанс. Следователно, тези чувствителни към намаляване наночастици са обещаващи тераностични наноносители за магнитно резонансно изображение и химиотерапия.

9. Приложение на наноразмерен GSH в областта на храните

Дизайнът на двуслойно модифицирани GSH нанолипозоми на натриев алгинат и хитозан е докладван от Wei et al. [118]. Резултатите от стабилността при съхранение и стомашно-чревната стабилност показват, че двуслойно модифицираните липозоми натриев алгинат и хитозан не само повишават стабилността на GSH, но значително намаляват скоростта на освобождаване на GSH в стомашно-чревния тракт. Следователно, в сложна система за преработка на храни, използването на натриев алгинат и хитозан двуслойно модифицирани липозоми може да избегне бързото освобождаване на GSH, да увеличи стабилността на GSH и по този начин да насърчи усвояването на GSH от стомашно-чревните клетки и да подобри хранителния стойността на храната. Това проучване предоставя референтна база и подкрепа на данни за прилагането на GSH нанолипозоми, модифицирани от натриев алгинат и хитозан в областта на храните.

10. Обобщение и перспективи

GSH таблетки и GSH инжекции се използват широко в клиниките. GSH е вид полипептид, който не съществува стабилно по време на транспортиране и съхранение, което създава някои трудности заклинично запазване, транспортиране и приложение. Затова е много важно да се развиваменано-лекарстваи технологии, базирани напатологични характеристики на GSHтака че GSH може да играе много по-голяма роля в клиничната практика. Въпреки това, GSH наночастиците са ограничени до основни експерименти и не са били широко използвани в клиничната практика. С оглед на проблемите, пред които е изправена нанотехнологията при клинични заболявания, е необходимо да се проектират интелигентни наночастици с помощта на интердисциплинарна интеграция. Наночастиците коригират своите химични и биологични функции чрезстимулиране на отговорни структурни промени, така че да се реализират интелигентни биомедицински приложения, което е ново интердисциплинарно изследователско направление.

на GSH и разработват отлични методи за проектиране на нанолекарства, които осигуряват важно научно значение и приложна стойност за изследването на свързани заболявания, в които GSH участва.

Финансиране: Авторите благодарят на Изключителния младежки фонд на Харбинския медицински университет Daqing Campus Yu Weihan (DQYWH201603) и обикновената програма за обучение на иновативни младежки кадри в провинция Heilongjiang (UNPYSCT-2015036). Национална фондация за природни науки на Китай (82173153).

Конфликти на интереси: Авторите декларират липса на конфликт на интереси.

Препратки

1. Лиу, Й.; Hyde, AS; Симпсън, Масачузетс; Barycki, JJ Нововъзникващи регулаторни парадигми в метаболизма на глутатиона. адв. Cancer Res. 2014, 122, 69–101.

2. Харингтън, CR; Mead, TH Синтез на глутатион. Biochem. J. 1935, 29, 1602–1611. [CrossRef]

3. Penninckx, MJ; Elskens, MT Метаболизъм и функции на глутатион в микроорганизми. адв. Microb. Physiol. 1993, 34, 239–301.

4. Бачават, Аляска; Ядав, С. Цикълът на глутатион: Метаболизмът на глутатион отвъд цикъла на гама-глутамил. IUBMB Life 2018, 70, 585–592. [CrossRef]

5. Бачават, Аляска; Kaur, A. Разграждане на глутатион. Антиоксид. Редокс. Сигнал. 2017, 27, 1200–1216. [CrossRef] [PubMed]

6. Яна, А.; Джоузеф, ММ; Munan, S.; Шарма, К.; Maiti, KK; Samanta, A. Единична бензолова флуоресцентна сонда за ефективно отчитане на формалдехид в живи клетки, използващи глутатион като усилвател. J. Photochem. Photobiol. B 2021, 214, 112091. [CrossRef] [PubMed]

7. Шухуа, X.; Ziyou, L.; Линг, Й.; Fei, W.; Sun, G. Роля на флуора върху генерирането на свободни радикали и оксидативния стрес в BV-2 Microglia клетки. Медиат. Inflflamm. 2012, 2012, 102954. [CrossRef] [PubMed]

8. Meister, A. Глутатион, аскорбат и клетъчна защита. Cancer Res. 1994, 54, 1969–1975.

9. Родригес, С.; Percival, SS Имуномодулиращи ефекти на глутатион, производни на чесън и сероводород. Хранителни вещества 2019, 11, 295. [CrossRef]

10. Песен, Д.; Лин, З.; Юан, Й.; Qian, G.; Li, C.; Bao, Y. DPEP1 Balance GSH Включва се в отговор на кадмиев стрес в Blood Clam Tegillarca granola. Отпред. Physiol. 2018, 9, 964. [CrossRef] [PubMed]

11. Agarwal, P. Оценка на ефикасността против стареене на основния антиоксидант глутатион. Вътр. J. Sci. Основно приложение Рез. 2017, 33, 257–265.