Назални спрейове за лечение на COVID‑19: Научна бележка

Резюме

Клиничното управление на COVID-19 е трудна задача. Поради липсата на специфично лечение, ваксините се считат за първа линия на защита. Вродените отговори и клетъчно-медиираният системен имунитет, включително серумните антитела, са основният фокус на практически всички изследвания на имунния отговор на COVID-19. Въпреки това, поради трудностите, срещани от конвенционалния път, алтернативните пътища за профилактика и терапия се превърнаха в необходимост на момента. Първото място, нахлуло от SARS-CoV-2, са горните дихателни пътища. Назалните ваксини вече са в различни етапи на развитие. Освен за профилактични цели, мукозният имунитет може да се използва и за терапевтични цели. Назалният път за доставяне на лекарства предлага много предимства пред конвенционалния път. Освен че предлагат доставка без игла, те могат да се прилагат сами. Те представляват по-малко логистично бреме, тъй като няма нужда от охлаждане. Настоящата статия се фокусира върху различни аспекти на спрея за нос за елиминиране на COVID-19.

cistanche tubulosa - подобряват имунната система

Ключови думи

SARS-CoV-2 · Имунитет · Назален път · Назална ваксина · Спрей за нос · Клинични изпитвания · Устройства

Въведение

През декември 2019 г. бяха докладвани случаи на пневмония с неизвестен произход в Ухан, Китай, и бяха идентифицирани като коронавирус на тежък остър респираторен синдром-2 (SARS CoV-2). Поради широко разпространеното предаване на SARS CoV-2 заедно с хиляди смъртни случаи, Световната здравна организация (СЗО) го обяви за пандемия на 12 март 2020 г. Болестта, причинена от вируса SARS-CoV-2, беше наречена коронавирусна болест-2019 (COVID-19) [1, 2]. До декември 2019 г. бяха идентифицирани общо шест щама на коронавирус (CoV), които заразяват хората, водещи до респираторни заболявания. CoVs HCoV229E, HCoVOC43, HCoVNL63 и HKU1 обикновено причиняват леки заболявания на горните дихателни пътища със спорадични значими инфекции при бебета, по-малки деца и възрастни хора [3]. Въпреки това SARS-CoV и коронавирусът на Близкоизточния респираторен синдром (MERS-CoV) заразяват долните дихателни пътища, което води до сериозно и животозастрашаващо респираторно заболяване при хората. Известно е, че SARS-CoV и MERS-CoV са се предавали от прилепи на палмови циветки, едноверкови камили и впоследствие на хора [4].

cistanche tubulosa - подобряват имунната система

Щракнете тук, за да видите продуктите Cistanche Enhance Imunity

【Попитайте за повече】 Имейл:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

Поради бързата мутация и скоростта на предаване на CoV, наличните лекарства и ваксини изискват постоянно актуализиране, тъй като ефикасността на неутрализиране на антителата намалява драстично с всеки нов вариант. Известно е, че РНК вирусите мутират с по-високи скорости в сравнение с ДНК вирусите. Има постоянни съобщения за няколко мутации в гена на SARS CoV-2 spike (S) протеин [5]. Лекотата, с която SARS-CoV-2 може да се разпространява от един гостоприемник на друг, му предоставя допълнителни възможности за мутация. Познанията относно секвенирането помагат при намирането на новоразработени вариации и мутации на SARS-CoV-2, които могат да бъдат свързани с модификации в характеристиките на вируса. Що се отнася до настоящия сценарий на COVID-19, най-обещаващият подход за изкореняване на вируса е да се предотврати предаването на вируса чрез придобит имунитет в общността чрез прилагане на ваксини срещу COVID-19 [6]. Инициативата за разработване на ваксина във фазата на пандемия от COVID-19 е изключителна по отношение на размер, темп и мрежа за разпространение в сравнение с традиционните ваксини [7]. Категориите ваксини срещу COVID-19 спадат към четири категории – цели вируси, ваксини на базата на протеини, вирусни вектори и ваксини на основата на нуклеинова киселина [8]. Въпреки това остава много несигурност по отношение на текущото, по-бързо разработване на ваксина срещу COVID-19. Увеличаването на производството на ваксината срещу COVID-19 беше предизвикателство. Краткият срок на годност и специфичните температурни условия на съхранение също са проблем с ваксините. Трудно е да се следва ограниченият капацитет на системата за студена верига за съхранение на ваксини [9]. Като такива, допълнителни инструменти за ваксиниране като игли и спринцовки могат да се използват за ограничаване на предлагането на ваксина. Броят на дозите, които един флакон може да предложи, зависи от комбинацията спринцовка-игла, уменията на ваксинаторите и т.н. Несигурността в броя на дозите може да представлява предизвикателство при планирането на кампании за ваксиниране. Търсенето на ваксини срещу COVID-19 изпреварва предлагането, но вариациите в търсенето може да кулминират в загубата на дози ваксини. Могат да се цитират много примери, при които ваксините се изхвърлят, тъй като се появяват по-малко кандидати от очакваното, за да получат ваксини [8].

Нежеланието за ваксини е един от факторите, влияещи върху променливостта на търсенето. Според проучването, проведено от Yigit et al., колебанието относно ваксината може да се дължи на различни социални, политически, икономически, религиозни и културни фактори. Проучването също така разкрива склонност на участниците към местни ваксини в сравнение с чуждестранни [10]. Както е видно от литературата, някои от причините за нежеланието за ваксиниране са скептицизъм по отношение на ползите от ваксината, непредвидени бъдещи последствия, склонност към естествен имунитет и т.н. Освен нежеланието, умората от ваксиниране също е една от причините, тъй като ваксините се прилагат в многократни дози. Цената на ваксинациите е друга бариера, ограничаваща търсенето на ваксини. Според проучването на Tagoe и изследователи кампанията за ваксиниране срещу COVID-19 (поради по-високите разходи) е ограничена по няколко начина до страни с по-нисък среден доход [11]. Липсата на координация, лошата телекомуникация и интернет свързаността при разпространението и наблюдението на ваксините могат да представляват пречка за лошото наблюдение на програмите за ваксиниране. Тъй като ваксините трябва да се инжектират, е необходим обучен персонал и поради това недостатъчният брой обучени доставчици на здравни услуги е друга пречка за доставянето на ваксини [12]. Като се имат предвид проблемите с инжекционните ваксини и най-високите вирусни натоварвания на SARS-CoV-2 в устната кухина, назалните или оралните спрейове осигуряват обещаваща алтернатива за намаляване на предаването на инфекциозен вирусен товар [13]. Тук правим преглед на употребата на назални спрейове на пазара, които могат да бъдат полезни за дезактивиране на SARS-CoV-2.

cistanche tubulosa - подобряват имунната система

Назален път за управление на COVID‑19

Назалният епител е основното място на SARS-CoV-2 инфекция, която допълнително се разпространява в респираторния тракт, където се открива високо вирусно натоварване [14, 15]. Назалните клетки на обонятелния невроепител представляват изобилно количество протеин на ангиотензин-конвертиращия ензим 2 (ACE2), което е 200 до 700 пъти по-голямо от другите назални клетки [16]. Назалната ваксинация може да осигури имунитет в отдалечени мукозни органи. Назалната ваксинация предотвратява навлизането на патогени в тялото чрез предизвикване на специфичен имунен отговор в тъканта на лигавицата. Лигавичният имунитет на носната кухина се индуцира от свързаните с носа лимфоидни тъкани [17], което е организирана мукозна имунна система, състояща се от В и Т лимфоцити и антиген-представящи клетки [18]. Епителен слой, който съдържа клетки на паметта (М), които демонстрират решаваща роля при поглъщането на антиген от лигавицата, защитава тази мукозна имунна система. Това спомага за бързото усвояване на ваксината в кръвоносната система и повишава нейната ефективност [19–21]. В клинични изпитвания фаза I и II при хора е показано, че интравенозно приложените IgG1 изотип-неутрализиращи моноклонални антитела имат неефективно проникване в тъканите на лигавицата [22]. Титрите на антитела в белите дробове са 200-500 пъти по-ниски в сравнение с тези в серума [23]. Интравенозното приложение на високи дози IgG1 изотип-неутрализиращи моноклонални антитела също не постига ефикасен антивирусен ефект върху респираторния тракт. Интравенозното приложение на лекарства води до разреждане на лекарствената концентрация в плазмата [24]. За лечение на вирусни инфекции на лигавицата приложението на лигавицата е възможна алтернатива на интравенозната инфузия. Интраназално приложените антитела са насочени предимно към дихателната система, с дългосрочна циркулация в носната кухина и белия дроб [14, 25]. По време на избухването на силно инфекциозни заболявания, свързани здравни специалисти като фармацевти или медицински сестри могат да извършват масови ваксинации, ако инвазивните мукозни пътища като интраназални пътища са избрани като подход за ваксиниране без игла. Ваксини под формата на течности и формулировки на сух прах е възможно да се прилагат по интраназален път. Такива формулировки нямат проблеми с транспортирането и загубата и остават относително стабилни без изисквания за студена верига. Многобройни микровили присъстват в мембраните на носната лигавица, увеличавайки повърхностната площ и кръвоснабдяването за абсорбция, което води до бърз имунен отговор [26]. Доброто спазване на пациента може да бъде постигнато благодарение на лесното приложение, достъпната цена и удобството на изхвърляне. При интраназално приложение желаната лекарствена концентрация може да бъде постигната в централната нервна система чрез порестата крибриформена пластина, която е анатомично пореста кост, намираща се в горната част на носната кухина. В допълнение, когато лекарството се инжектира в гръбначно-мозъчната течност, арахноидните власинки, дрениращи се във венозната циркулация, понижават концентрацията на лекарството. Следователно интраназалното приложение на лекарства е от полза при неврологичните прояви на COVID-19. Няколко други предлагани предимства са липса на системни странични ефекти, целенасочено доставяне на лекарството до централната нервна система, липса на венозен дренаж или разреждане в плазмата, като по този начин се понижава дозата, доставяне в изпарена форма за достигане до порестата крибриформена плоча, поддържане на целостта на кръвта –мозъчна бариера [27].

Роля на секреторните IgA и IgG за стерилизиране на дихателните пътища

Първоначалното събитие в патогенезата на възпалително респираторно заболяване се задейства от повишаване на бактериалната IgA1 протеаза, която разрушава имунната бариера на носната лигавица в определен регион. [28, 29]. Първоначално се секретират локални полимерни IgA антитела, които блокират свързването на патогена с назалните епителни рецептори [21]. Едновременно с това заредените с антиген дендритни клетки (DC) стават зрели и мигрират към фоликуларните В-клетъчни и междуфоликуларните Т-клетъчни области. Тук те излагат близките наивни Т клетки на антигени, предизвиквайки началото на адаптивен клетъчен имунитет [22]. Активираните Т клетки и В лимфобласти се движат през кръвния поток и допринасят за системния имунитет, след като са активирани от антигени. В допълнение, общата лигавична имунна система, която свързва индуктивните мукозни места с ефекторните места, разпространява праймирани имунни клетки [30]. В едно проучване IgG антителата са два пъти по-ефективни от плазмените IgA срещу шиповия протеин на SARS-CoV-2. Въпреки това, като преобладаващ тип антитяло в назофаринкса, IgA димерите са 15 пъти по-ефективни срещу същата цел, отколкото IgA мономерите. Следователно димерният IgA може да бъде особено полезен за ефективността на ваксинацията и превенцията срещу SARS-CoV-2 [31].

Вирусната инфекция на епителните клетки в назалния фаринкс започва като взаимодействие на рецептор-свързващия домен на S протеин и ACE-2 [32–35]. SARS-CoV-2 се предава на други епителни клетки, които експресират ACE-2, особено в червата и белите дробове. Тези тъкани, които са категоризирани като назофаринкс, черва и свързани с бронхите лимфоидни тъкани, са гъсто опаковани с лимфоидни клетки. Тези лимфоидни тъкани са специално насочени към инхалаторните ваксини, за които е доказано, че са по-ефективни при унищожаването на SARS-CoV-2 [36]. Както горните, така и долните дихателни пътища показват плазмен IgG. IgG причинява възпаление чрез индуциране на системата на комплемента, фагоцити като неутрофили и макрофаги и естествени клетки убийци (NK). Съществена функция на IgG в долните дихателни пътища е неговото специализирано действие срещу бактерии или антигени. IgG2 е особено важен като резервоар за антитела срещу множество преобладаващи бактерии, които причиняват пневмония. Специфичната активност или афинитет на IgG антитяло към микроорганизми причинява опсонизация или покриване на микроорганизма, последвано от взаимодействие с неговата комплементна каскада. Те водят до лизис, който може директно да убие микроба или да накара алвеоларен макрофаг да фагоцитира и да го унищожи вътре в клетката. Протеинът на комплемента C3b може да работи като допълнителен опсонин, който подобрява адхезията на фагоцитите към мембранния рецептор и в резултат на това насърчава приема на антитяло. Това опсонично антитяло, което е погълнато от фагоцита на част от клетката, може освен това да подпомогне убиването на микроорганизми вътреклетъчно. Опсонизацията на микроорганизмите може да възникне от антитела, наречени имунен опсонин, както и от повърхностно активно вещество и фибронектинови фрагменти, наречени неимунни опсонини [37–39]. В сравнение с абсорбцията на неопсонизирани или непокрити бактерии, фагоцитното поглъщане на жизнеспособни бактерии с покритие от IgG антитяло е много по-високо в алвеоларните макрофаги [40].

Назален цикъл и заболяване на носа

Носната кухина е първата линия на защита срещу респираторни инфекции, а също и посредник за преминаване на дихателните пътища. Носните проходи са симетрични и се състоят както от костни, така и от хрущялни части. Носната клапа, най-малката част от носната тръба, поддържа съпротивлението на назалния въздушен поток. Симпатиковата инервация и тонусът във венозните синусоиди активно регулират ширината на носната кухина. Назалният цикъл (NC) е импулсивно конгестираната и незапушена носна лигавица, която се появява през деня, със запушена носна лигавица от всяка страна, последвана от незапушена носна лигавица от противоположната. NC може да се наблюдава само при пациенти с изкривена преграда и ринит [41]. Венозната кавернозна тъкан в субмукозата на турбината и преградата се разширява или свива по време на назалния цикъл. Въздушният поток през двата носни прохода обикновено е неравномерен, когато носът е заразен с вирусна инфекция и когато тялото е в легнало положение и асиметрията е подчертана [42]. Има четири различни типа NC модели, класически (реципрочни промени в задръстване/деконгестия, постоянен общ обем); паралелно (конгестия/деконгестия, настъпваща едновременно в носните кухини); неправилен (взаимна промяна в обема на носа без специфичен модел и постоянен общ обем на носа); и ацикличен (общият обем на носа в ноздрите не се различава) [43].

Болест на носа

Назалните симптоми, включително кихане, пруритус, ринорея и назална конгестия, се наричат ​​​​ринит. Различните видове са алергичен ринит, инфекциозен ринит и неалергичен, неинфекциозен ринит [44].

Инфекциозен ринит

Острият вирусен ринит е инфекция на горните дихателни пътища и често се причинява от риновируси, коронавируси, аденовируси, грип, параинфлуенца, респираторни синцитиални вируси и ентеровируси. Тези вируси имат способността да разрушават плътните връзки на епителните клетки, да разкъсват техните слоеве, да навлизат в епителните клетки и да регулират метаболитната активност на клетката гостоприемник, като я използват за собствения си растеж и водят до некроза на клетките гостоприемник [44]. Когато човек претърпи инфекция на горните дихателни пътища (URTI), запушеният нос и спонтанните и реципрочни промени в назалното съпротивление на дихателните пътища стават много по-очевидни. Едностранното назално съпротивление при пациенти с URTI е значително по-изразено от едностранното съпротивление при здрави индивиди. Поради увеличеното максимално едностранно назално съпротивление на дихателните пътища, носните проходи стават силно запушени и често напълно едностранно затворени [41].

Алергичен ринит

Алергените са протеини, намиращи се във въздушни частици като полени, акари, екскременти от насекоми, животински пърхот и плесени, които причиняват алергичен ринит. Различни алергени от околната среда могат да предизвикат алергичен ринит, който се характеризира като IgE-медииран отговор на свръхчувствителност тип I. Индикациите за алергичен ринит включват ринорея, назална конгестия, драскащ нос и кихане, което продължава повече от час в два или повече последователни дни. Астмата и конюнктивитът са често срещани заболявания, свързани с алергичния ринит. Доказано е, че ринитът пречи на експресията на NC. Възпалението на носната лигавица причинява резистентност към съдова вазодилатация и следователно повишава налягането в синусоидите, което води до назална конгестия. Честотата на периодичните реципрочни промени в назалните дихателни пътища води до нарастваща едностранна назална конгестия; резистентността се повишава по време на алергичен ринит [44].

Неалергичен ринит

Хроничният неалергичен ринит се характеризира със загуба на ендоназална инфекция и системни алергични възпалителни клинични симптоми. Възпалената вътрешна обвивка на носа причинява симптоми като запушване на носа, ринорея (задна или предна), кихане или назален сърбеж, известни като хроничен ринит. Пациентите, страдащи от неалергичен ринит, могат да бъдат категоризирани като лекарствено-индуциран, хормонално-индуциран, сенилен или гериатричен, вкусов, професионален, идиопатичен и атрофичен ринит [44].

растение цистанче, повишаващо имунната система

Спрей за нос за ваксинация срещу COVID‑19

По време на пандемията от COVID{0}} бяха разработени, одобрени и пуснати няколко интрамускулни ваксини. Обаче, конвенционалните ваксини страдат от недостатъци, включително трудности при съхранение и нежелание на пътищата за ваксиниране с игла. Тъй като носът е първоначалното място на вируса за репликация и предаване, ваксините за назално вдишване могат да се разглеждат като обещаваща алтернатива за стимулиране на имунитета. В сравнение с конвенционалните пътища, назалния път на приложение може да индуцира както локален, така и системен имунен отговор [45]. В допълнение, директното повишаване на имунитета в носа би намалило разпространението на вируса сред други индивиди. Ваксините със спрей за нос може да се смятат за по-достъпна опция в развиващите се страни [46].

Бариери пред разработването на назална ваксина

Назалната ваксина трябва да съдържа антигени, за да предизвика специфичен адаптивен имунен отговор и имунни стимуланти, които могат да активират вродената имунна система. Освен това ще е необходимо устройство за ефективно доставяне на съдържание. За да може ваксината да се абсорбира през мукозния слой, назалната ваксина трябва да преодолее назалната бариера, т.е. лепкава лигавица и реснички. Мукоцилиарният клирънс води до намалена абсорбция на ваксината. Ваксината е по-вероятно да индуцира Th17 имунни отговори, когато се прилага интраназално, което може да попречи на елиминирането на SARS-CoV-2 от белите дробове [45]. Друга бариера е изискването за уникално устройство за доставяне, което може да наложи финансово задължение при формулирането на ваксини [47]. В допълнение, съдържанието на ваксината трябва да е съвместимо с различни ексципиенти, използвани в интраназалната ваксина [48]. За да бъде назалната ваксина успешна, тя трябва да може да отговори на горните предизвикателства.

Помощни вещества и системи за доставяне

Съставите на ваксините съдържат различни агенти като стабилизатори, криопротектори, антибиотици и др., които допълват имуногенността и ефективността на ваксините. Напоследък се включват и наноносители в зависимост от вида на формулировката. Що се отнася до стабилността на назалната ваксина, температурата на съхранение и pH са от първостепенно значение. Стабилизаторите спомагат за подобряване на термостабилността на ваксината. Широко използвани стабилизатори на назални ваксини са аргинин, хидролизиран свински желатин, мононатриев глутамат, желатин, захароза, сорбитол, L-аланин и трицин [49]. Някои от най-често използваните мукозни адюванти, насърчаващи мукозната имунизация, особено чрез интраназален път, включват топлинно лабилен ентеротоксин, a-галактозил церамид (aGalCer) хитозан и холерен токсин. Агонистите на Toll-подобен рецептор са изследвани като мукозни адюванти, включително монофосфорил липид А, липопептид, активиращ макрофагите, и цитозин-фосфат-гуанин [50].

Назални ваксини

Lactobacillus, пробиотик, който обикновено се използва при ферментацията на кисело мляко, се използва като начин за доставяне на антигени за ваксини за назален спрей. Този метод индуцира локални имунни отговори, минимизирайки проникването и репликацията на вируса [51]. Няколко ваксини за назален спрей са обобщени в таблица 1 [52].

Спрей за нос за лечение на COVID‑19

Въпреки нарастващите нива на ваксиниране по света, разпространението на вируса не изглежда да се е забавило, както се очакваше. Дори след парентерална ваксинация носът вероятно ще продължи да бъде източник на инфекциозно предаване на вируса. Освен това високите нива на вирусна мутация правят профилактиката предизвикателство. Наред с профилактиката, лечението е също толкова важно, което е ограничено [53]. В момента се използват антивирусни средства като хидроксихлорохин, ремдесивир, лопинавир и поддържащи средства като кортикостероиди и аскорбинова киселина. Тези лекарства се прилагат перорално или по интравенозни пътища. Поради факта, че носът е първото място на инвазия на вируса, изследването на белодробния път за доставяне на лекарства за справяне с инфекцията с COVID-19 е привлекателен избор. Мястото на първична инфекция (горните дихателни пътища и централните белодробни дихателни пътища чрез повърхностен контакт или отлагане на вдишани капчици), развитието на COVID-19 и биологията на белодробните дихателни пътища отразяват по-правдоподобна лечебна стратегия за лечение на COVID-19 [54]. Благодарение на предимството на агента за директно доставяне до мястото на първичното заболяване, назалното приложение на лекарства напоследък привлече много внимание (фигури 1 и 2).

От десетилетия са известни фармакологията, токсичността, както и данните за безопасността на употребата на азотен оксид (NO) при хора. NO е замесен във вродения имунитет, заздравяването на рани, вазодилатацията, невротрансмисията и ангиогенезата. NO се разглежда като потенциален кандидат срещу SARS-CoV-2, както е показано на Фиг. 3 [55], като са проведени няколко проучвания, за да се определи ефикасността му като опция за назален спрей. Установено е, че спрей за нос с азотен оксид (NONS), произведен от SaNOtize, намалява вирусното натоварване на COVID-19 до значителни нива при пациенти [56, 57]. Най-интригуващото е, че беше отбелязано, че NO потиска репликацията на SARS-CoV чрез два различни начина на действие. NO или неговите производни намаляват палмитоилирането на зараждащ се експресиран пиков (S) протеин, който има ефект върху сливането на S протеина с неговия родствен рецептор, ACE2. Второ, той намалява генерирането на вирусна РНК в началните етапи на вирусна репликация, което може да се дължи на въздействие върху една или и двете цистеинови протеази, кодирани в Orf1a на SARS-CoV [58]. Ефектът от инхалирания NO и белодробната вазодилатация се улеснява отчасти от повишен клетъчен цикличен гуанидин монофосфат GMP (cGMP). cGMP предизвиква фосфорилиране на калциевите канали, като по този начин увеличава усвояването на Ca 2+. Това причинява вазодилатация и повишено усвояване на кислород от белите дробове [59]. В Обединеното кралство SaNOtize, заедно с Ashford и St Peter's Hospitals NHS Foundation Trust и Berkshire and Surrey Pathology Services, показаха, че в клинични изпитвания фаза II върху хора назалният спрей на SaNOtize е ефективна антивирусна терапия, която намалява COVID{{15 }} разпространение, намалява продължителността му, както и тежестта на симптомите. В рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване фаза II при 79 потвърдени случая на COVID-19, ранната терапия на SaNOtize значително намали титрите на SARS-Cov-2 [60]. Пациентите, които са получили лечение със спрея за нос, са имали общо намаляване на вирусния логаритъм от 1,362 през първите 24 часа, което съответства на 95 процента намаление. Вирусният товар е намалял с повече от 99 процента през първите 72 часа. Няма докладвани неблагоприятни ефекти в различни проучвания, които включват 7000 участници, изследващи самостоятелно прилаганото лекарство. Спреят може да намали инфекциозността - нивото на предаване от заразен индивид на неинфектиран човек - в допълнение към осигуряването на антивирусна грижа в началните фази на инфекцията, както и за други, които все още не са ваксинирани [61].

Cistanche ползи за мъжете - укрепване на имунната система

Хидроксипропил метилцелулоза спрей за нос

Друг кандидат, изследван за приложение като назален спрей, е целулозното производно - хидроксипропил метилцелулоза (НРМС), известно още като хипромелоза, което образува мукоадхезивен гел. Докато HPMC преминава през носната лигавица, той абсорбира течности и образува гел с микронни размери, покриващ носните клетки, като по този начин не позволява на вирусите да взаимодействат с рецепторите, отговорни за проникването на вируса в клетките. В сътрудничество с израелското министерство на здравеопазването и медицинския център Шеба в болница Тел Хашомер, Nasus Pharma показа, че техният спрей Tafx (съдържащ HPMC) напълно възпрепятства предаването на два алфа и бета варианта на SARS-CoV-2 [62]. Tafx също така образува локална киселинна (pH 3,5) микросреда върху лигавичните повърхности, която остава стабилна до 5 часа, като по този начин се оказва вредна за оцеляването на вируса, с малко странични ефекти за гостоприемника. Регулираните клинични изпитвания могат да бъдат полезни при идентифицирането на по-точни целеви групи и методи за насърчаване на придържането. Като се има предвид отличният профил на безопасност на Tafx и значителната ефективност при предотвратяване на инфекция след това, което е известно като високорисково инфекциозно събитие, изглежда, че този допълнителен слой на защита може да играе роля за намаляване на рисковете от инфекция. Според производителя 83 богомолци са използвали спрея преди молитвата и след това през следващите 2 седмици. Беше демонстрирано, че само двама са се заразили с вируса при оценка на лекарството в реалния свят. Според проучванията на проучването тези, които са се заразили, не са използвали спрея според указанията или не са използвали спрея. Освен това през април 2022 г. проучване, спонсорирано от университета Чулалонгкорн, тества базиран на НРМС разтвор за назален спрей, включващ коктейл от човешки IgG1 анти-SARS-CoV-2 антитела при здрави доброволци. Беше проведено двойно-сляпо рандомизирано клинично изпитване фаза 1 с осигурен голям профил на безопасност [63].

Таблица 1 Ваксини със спрей за нос за лечение на COVID-19

Фигура 1 Индуцирано от антитяло усилване на заболяването при макрофаготропни вируси: ненеутрализиращи или суб-неутрализиращи антитела усилват вирусната инфекция на моноцити или макрофаги чрез управлявана от Fc RIIa ендоцитоза, усилвайки заболяването (Фигура, създадена с biorender.com)

Фиг. 2 Индуцирано от антитела засилване на заболяването при респираторни вируси - имунни комплекси се образуват между неутрализиращи антитела и вирусни антигени в тъканите на дихателните пътища, което води до събития като секреция на провъзпалителни цитокини, рекрутиране на имунни клетки и активиране на каскадата на комплемента в белодробната тъкан. Полученото възпаление може да причини запушване на дихателните пътища и синдром на остър респираторен дистрес в тежки случаи. (Фигурата е създадена с biorender.com)

Фиг. 3 Физиологична роля на азотния оксид. Различните действия на азотния оксид могат да имат значение при управлението на SARS CoV-2 (Фигура, създадена с помощта на biorender.com)

Назален спрей на базата на полизахариди

Доказано е, че сложните структурни сулфатирани полизахариди, които присъстват в големи количества в много видове морски водорасли, могат да предотвратят репликацията на вируси с обвивка. Съединения от червени водорасли като фикоколоид карагенан, както и сулфатирани полизахариди, получени от кафяви и зелени водорасли, се разглеждат като потенциални антивирусни средства срещу SARS-COV-2 [64]. Назален спрей на базата на йота-карагенан може да потисне SARS-CoV-2 in vitro при нива от едва 6 ug/ml, според Bansal et al. [65]. Гроувър и др. формулира спрей за нос, съдържащ гелан и λ-карагенан. Когато са тествани както за профилактика, така и за предотвратяване на разпространението, спрей системите показват изключително силни антивирусни способности, които напълно инхибират вируса [66]. Marino Med Biotech разработи йота карагенан като спрей за нос, за да потисне коронавируса-2. Доказано е, че инактивира нови, бързо разпространяващи се варианти. Тестването in vitro показа, че съединението е успешно в борбата с дивия тип SARS-CoV-2 и три варианта, идентифицирани като британски, южноафрикански и бразилски варианти. Карагелозата, сулфатиран полимер, получен от червени морски водорасли, скорошното откритие на компанията създава слой върху лигавицата, който покрива нахлуващите вируси, правейки ги неактивни [67]. Назално доставяне на антитела Мукозните антитела IgM и IgA служат като първа линия на защита срещу инфекции, които засягат лигавиците. Освен това, IgM и IgA1 могат да бъдат пулверизирани и инхалирани, за да навлязат в тъканите на дихателните пътища. Ku и др. проектира шест IgM антитела на базата на моноклоналното антитяло CR3022 и пет IgG1 моноклонални антитела за борба с резистентността, която изпитват базираните на имуноглобулин G (IgG) терапии. Задълбочени проучвания върху IgM CoV2-14 (IgM-14) отбелязват, че IgM-14 превъзхожда IgG-14 по отношение на свързване, неутрализация и блокиране на ACE2. In vivo проучвания за биоразпределение показват, че IgM-14 се отлага основно в носната кухина за повече от 4 дни след единична интраназална доза. Резултатите също така показаха, че назално прилаганият IgM-14 осигурява продължителна продължителност на престой и е насочен основно към дихателните пътища, като по този начин значително намалява вирусния товар [14]. IGM Biosciences, разработваща конструирани IgM антитела, проведе фаза 1 на клинично изпитване при хора в САЩ и Южна Африка с режими с една или две дози с отчетени профили на безопасност. [68]. Tiziana Life Sciences plc, биотехнологична компания, базирана в Обединеното кралство, извърши клинично изпитване (фаза 1) на форалумаб (назално анти-CD3 човешко моноклонално антитяло) при пациенти с леки до умерени симптоми на COVID-19 в Бразилия . Благодарение на способността си да предоставя системен имунитет чрез респираторния или чревния епител, Foralumab е пионерското моноклонално антитяло, което може да се прилага през носа или през устата. Безопасността на назалната формула е установена в проучване, проведено в съвместно предприятие с изследователи от Медицинското училище в Харвард и в проучвания [69].

Neurimmune, швейцарски експерт по антитела, и Ethris, немска РНК биотехнология, разработиха инхалирани информационни РНК (mRNA) антитела, които могат да се борят с опустошителните респираторни последици от COVID-19 [70]. Neurimmune AG изучава имуноглобулиновите последователности на възстановени пациенти с COVID-19, докато Ethris се фокусира върху използването на ново белодробно терапевтично оръжие, за да осигури същото. Белодробната SNIM®RNA технология, произведена от Ethris, ще подпомогне администрирането на mRNA-кодирани, неутрализиращи анти-SARS-CoV-2 антитела направо в белите дробове на пациентите, като по този начин осигурява бързо постигане на желаните титри на белодробни антитела. Сътрудничеството ще ускори напредъка на това иновативно лекарство за успешна борба с пандемията. Медицинската иРНК ще бъде инжектирана директно в белите дробове на пациенти със симптоми, като се използват аерозоли от наночастици, прилагани от пулверизатори, което кара белите дробове да отделят високи нива на локални антитела, които неутрализират SARS-CoV-2 [71].

Спрей за нос, съдържащ глюкокортикоид

Глюкокортикоид, циклезонид се използва за поддържане на астма при възрастни, както и при юноши на възраст 12 години под търговската марка Alvesco (Covis Pharma, Люксембург) под формата на дозиращ инхалатор под налягане (80 до 320 g циклезонид/задействане). Според Matsuyama et al., циклезонидът може да предотврати репликацията на геномна РНК на SARS-CoV-2 чрез потискане на вирусната ендонуклеаза NSP15 [72]. Според Iwabuchi et al., инхалацията на циклезонид е била успешна при лечението на три случая на COVID-19 пневмония. USFDA наскоро прие предложение за изследване на ново лекарство за провеждане на клинично изпитване фаза 3 за оценка на Alvesco (циклезонид) за лечение на нехоспитализирани, симптоматични пациенти с COVID-19 (12 и повече години) [73]. Подобни изпитвания с циклезонид се провеждат за лечение на COVID-19 в различни страни, включително Швеция, Южна Корея, Австралия, Обединеното кралство, САЩ и Япония [74]. В многоцентрово, рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване, включващо 400 пациенти, беше установено, че участниците, които са получавали циклезонид, са имали по-малко последващи посещения в спешното отделение или хоспитализации за състояния, свързани с COVID-19-[75].

Ивермектин спрей за нос

Ивермектин (макролиден лактон) се използва за тропически заболявания, включително хелминтиази и краста. Експериментално, лекарството също е показало антималарийно, антивирусно и антибактериално действие. Кали и др. показват, че използването на високи концентрации на ивермектин в диапазона от 2,5–5 М инхибира размножаването на SARS-CoV-2 in vitro [76]. Ивермектин инхибира in vitro репликацията на SARS-CoV-2 и показва 5000-кратно намаление на SARS-CoV-2 вирусна РНК в рамките на 2 дни. Той също така се докира в областта на левцин 91 от шипа и хистидин 378 от комплекса SARS-Co2-ACE2, възпрепятствайки свързването с човешката клетъчна мембрана [77]. Освен това в момента са налични данни от рандомизирано клинично изпитване за неговата антивирусна ефикасност при лица, заразени със SARS-CoV-2-. Като такова, в проучване на Erreclade et al., беше отбелязано, че ивермектин във високи концентрации може да потисне репликацията на SARS-CoV-2. Съобщава се, че когато се прилага под формата на назален спрей, ивермектин може да постигне високи концентрации в назофарингеалните тъкани [78]. При модел на прасе спреят е доказано безопасен, както и добре поносим, ​​без значителни неблагоприятни ефекти [79].

Астодример натрий 1% спрей за нос

Астодример натрий, силно разклонен дендример, показва значителна антивирусна, както и вируцидна активност in vitro срещу различни щамове на SARS-CoV-2. Съобщава се, че Astodrimer sodium спрей за нос инхибира или намалява репликацията на SARS-CoV-2 и нейните последици при K18-hACE2 мишки от Paul et al. [56].

Мометазон фуроат спрей за нос

Един от най-разпространените и ранни симптоми на COVID-19 е обонятелното увреждане [80]. Mometasone Furoate спрей за нос е проучен върху 80 пациенти с тежка микрозомия или аносмия от Kasiri et al. за да се определи доколко ефективно е подпомогнал пациентите да се възстановят от тежка микрозомия или аносмия, предизвикани от COVID-19 [81]. Резултатите показват, че тежката хронична аносмия, измерена чрез COVID-19, се подобрява по-бързо, когато мометазон фуроат спрей за нос се комбинира с обонятелно обучение. В друго проучване беше доказано, че честотата на аносмията е намалена с 22,9% в сравнение с контролната група [82].

Хлорфенирамин малеат спрей за нос

Хлорфенираминът е мощен антивирусен антихистамин, който е едновременно безопасен и ефективен срещу различни щамове на грип A/B. Според доказателствата интраназалното приложение показва висока ефективност и липса на странични ефекти. Хлорфенирамин малеатът е изследван за неговите вируцидни свойства във формулировка на спрей за нос от Xu et al. [83]. Вирулицидната активност на същото беше изследвана чрез използване на SARS-CoV-2 вирусни запаси (щам USA-WA1/2020) в клетки, заразени с Vero 76. Проучването показа, че назалният спрей проявява мощна вирулицидна активност срещу SARS-CoV-2 [122]. В серия от случаи, предоставена от Torres et al. [84], беше показано, че пациентите с нисък до умерен риск от заболеваемост и смъртност от COVID-19 са имали значително подобрение на симптомите си и 50% по-ниско клинично протичане при използване на хлорфенирамин спрей за нос.

PH94B спрей за нос

PH94B е синтетичен изследван невростероид, произведен от пурини. VistaGen Therapeutics, Inc. в САЩ създадоха невроактивния спрей за нос. PH94B се придържа към назалните хемосензорни рецептори, като по този начин задейства синаптичните пътища в централната нервна система, които ограничават безпокойството, свързано с ежедневната социална среда и други повтарящи се ситуации [85]. Във фаза 2 и фаза 3 клинични проучвания е установена ефикасността на спрея за нос PH94B (8 g) при спешно лечение на социална тревожност. Въз основа на това VistaGen Therapeutics, Inc. започна фаза 2a преглед на спрей за нос PH94B за лечение на тревожност, свързана с COVID-19- [86]. Установено е, че спреят е ефективен без никакви странични ефекти [87]. Назалните спрейове за лечение на SARS-CoV-2 са обобщени в таблица 2.

Таблица 2 Назални спрейове за лечение на SARS-CoV-2

Назална платформа за лечение на COVID‑19 при деца 

Епидемиологията и клиничното представяне на ефекта на SARS-CoV-2 в педиатричната популация показват различни ефекти в сравнение с възрастните. Въпреки че изглежда, че COVID-19 засяга децата рядко с леки ефекти, но може да причини сериозни усложнения, които могат да включват педиатричен възпалителен мултисистемен синдром (PIMS-TS) [94]. Една от причините за ниската честота на случаите при деца може да бъде по-силен имунитет поради излагане на други коронавирусни инфекции или други респираторни вирусни патогени в миналото [95]. Понастоящем няма налични доказано специфични за заболяването лечения за деца. Две ваксини обаче са получили разрешение за спешна употреба от Американската администрация по храните и лекарствата. Освен това, няколко други ваксини са в процес на оценка или фаза III на клинично изпитване [96]. Интравенозният достъп може да бъде предизвикателство поради колебанието на децата [97]. Раждането без игла може да се разглежда като по-добра алтернатива за децата. Назалният път може да се използва за лечение на заболявания при деца. Интраназалното приложение на аналгетици, анксиолитици и антиконвулсанти е ефективно постигнато при деца. Не са докладвани много странични ефекти от назалните лекарства [98]. Според докладите на Националния институт по алергии и инфекциозни болести, изследователите са разработили кандидат ваксина срещу COVID-19 за кърмачета и малки деца, изискваща само еднократно доставяне на доза чрез спрей за нос.

Съображения за безопасност и етика

Носният път може да има предимство пред традиционните методи за доставяне, но трябва да се съберат достатъчно клинични данни за практическото използване на назалните спрейове. Трябва да се установи адекватен профил на безопасност за реализиране на потенциалните ползи от спрея за нос в масовата популация. Трябва да се прилагат подходящи стратегии за по-добро покритие. От решаващо значение е да се определи как взаимодействат профилактичните или терапевтични средства и адюванти, за да повлияят на имунния отговор [48]. Както при конвенционалните ваксини, рискът от усилване на заболяването, предизвикано от ваксината, съществува и при назалните ваксини. Данните от дългосрочното наблюдение са важни, за да се гарантира, че необичайните случаи или страничните ефекти могат да бъдат преодолени след употребата на терапия със спрей за нос [99]. За продукти, които са получили разрешения за спешна употреба, е необходимо стриктно проследяване за откриване на редки събития, ако има такива. Следва да се създаде и подходяща система за проследяване за оценка на профила на безопасност на лицензираните продукти. Невежеството и неспазването на протоколите за безопасност може да увеличи риска от инфекция на работното място. Неправилното боравене или контакт между върха на устройството за назално приложение и носната кухина на пациента може да доведе до разпространение на замърсяване в накрайника на спрея за нос, като по този начин компрометира безопасността [100]. При прилагане на инхалаторна терапия, излагането на здравните работници на издишаните от пациента аерозоли е сериозен проблем [46]. В назалните формулировки се използват различни ексципиенти като подобрители на абсорбцията и консерванти. Известно е обаче, че някои от ексципиентите са вредни за назалния епител. Те могат да повлияят на цилиарната функция и мукоцилиарния клирънс. Следователно трябва да се съберат адекватни данни за безопасност за ексципиентите, които ще се използват във формулировката [101]. Текущите клинични изпитвания може да не адресират няколко важни проблема, включително неблагоприятните ефекти от терапиите и въздействието върху предаването на вируса на здравните специалисти [102]. Децата и бъдещите майки трябва да получат допълнително внимание при установяване на профил на безопасност. Наредбите призовават за прилагане на подобрени стандарти за защита за деца, участващи в клинични изпитвания [103].

Оценка на ефикасността на назалните ваксини 

Ефикасността на ваксините се оценява във фаза 3 на клиничните изпитвания. За оценка на ефикасността на ваксината се взема кръвна или назална проба от заразеното лице след 14-28 дни от приложението. Ефективното доставяне на лекарството в носната кухина зависи от прилагането на достатъчна доза върху носната лигавица и нейната способност да остане локализирана на мястото на действие. Франк и др. изследва вируцидната активност на назален спрей, използващ повидон-йод като активно лекарство срещу вируса SARS-CoV-2. С ниска концентрация от 1,25% на повидон-йод, той наблюдава ефективна вирусна инактивация в рамките на 15 секунди от контакта. Спреят образува защитна бариера до 4 часа, като същевременно понижава вирусните титри и повишава вирусния клирънс [104, 105]. Оценява ефикасността на векторна ваксина с аденовирус тип 5 срещу SARS-CoV-2 при мишки и съобщава, че единична доза спрей за нос има значителен системен и специфичен за мястото имунен отговор. Наблюдава се значителен отговор на едновременното освобождаване на серум-неутрализиращи антитела, мукозни антитела (IgA), както и CD4+ и CD8+T клетки. Сън и др. оцениха имуногенността, безопасността и ефективността на вируса на нюкасълската болест, базирана на вирусен вектор ваксина срещу SARS-CoV-2 при мишки и хамстери. Беше показано, че след интраназално приложение се индуцират високи нива на анти-SARS-CoV-2 специфични IgA и IgG2a антитела заедно с Т-клетъчно медииран имунитет [106].

В клиничен експеримент в малък мащаб Лин и изследователи изследваха ефективността на назален спрей на базата на 35B5-за защита срещу варианти на SARS-CoV-2. Беше демонстрирано, че пробите от назална лигавица, събрани в рамките на 24 часа след прилагането на назален спрей, успешно неутрализираха вариантите на SARS-CoV-2 (включително Delta и Omicron). На 48 и 72 час след назален спрей, защитната ефективност е съответно 60% и 20%. Те заключиха, че назален спрей с формулировка 35B5 осигурява отлична 24-часова защита от вариации на SARS-CoV-2, като алфа, бета, делта или омикрон форми [107].

Сравнение на назална и съдова ваксинация

Интраназалните ваксини срещу COVID-19 са показали способността да произвеждат значителен имунитет, медииран от антитела, като клетъчно-медииран имунитет. В допълнение, те имат потенциала да индуцират мукозен имунитет. Чрез индуциране на секреция на отговор на IgA антитела, особено в носната кухина, интраназалната ваксина срещу SARS-CoV-2 предотвратява вирусно заразяване, размножаване, отделяне, както и разпространението на болестта и предаването на вируса. Имайки значителна васкуларност в мускулите, интрамускулните ваксини навлизат бързо в системното кръвообращение. Съдовите ваксини предизвикват системен имунитет. Въпреки това, преразпределението и трансфекцията на ваксината в тъкани извън мястото на инжектиране може да доведе до редки нежелани реакции, включително автоимунни реакции. Наскоро беше посочено, че прилагането на ваксина по мускулен път и разпространението през системното кръвообращение може да доведе до взаимодействие между тромбоцити и аденовирусен вектор, конгломерация на тромбоцити и активиране. Интраназалните ваксини позволяват по-ниска доза в сравнение с интрамускулното приложение. Интраназалните ваксини биха били предпочитани пред съдовите ваксини, особено от по-младото население. Интраназалните ваксинации могат да се прилагат самостоятелно, като по този начин се намалява тежестта на имунизационните програми. За разлика от интравенозните пътища, те не изискват стерилизирани настройки. Интраназалните ваксини могат да бъдат проектирани да се съхраняват при стайна температура, което не е възможно за васкуларните ваксини [108].

cistanche tubulosa - подобряват имунната система

Доставка на лекарствени продукти и разработване на устройства 

Въпреки очевидните ползи от интраназалното доставяне на лекарства, носната кухина може да стане жертва на ограничения като ниска пропускливост за определени лекарства, включително хидрофилни молекули, пептиди, протеини и нуклеотиди, ускорен мукоцилиарен клирънс и биоразграждане [109]. Доставянето на лекарства и разработването на устройства са жизненоважни за проектирането на ефективни и надеждни интраназални лекарства. Три ключа си сътрудничат, управлявайки доставянето на лекарства през носа, което е: лекарството, средството за доставяне и инструментът за администриране, т.е. устройството. Лекарствата с ниско молекулно тегло (под 300 Da) могат лесно да преминат през водните канали на носната мембрана, докато за лекарствата с високо молекулно тегло скоростта на проникване е значителна, което се дължи на физикохимичния характер на лекарствата. Тъй като назалната лигавица е липофилна, позволява по-добро проникване на липофилните лекарства. Хидрофилните лекарства могат да се прилагат под формата на пролекарство [110]. Пасивната дифузия абсорбира назалните секрети, които са воднисти, хидрофилни лекарства, докато липофилните лекарства са склонни да се абсорбират чрез активна абсорбция. Хиралността може да повлияе на абсорбцията на лекарства през носната лигавица; следователно трябва да се обърне внимание при избора на изомера [111]. Пептидите и протеините могат да претърпят ензимно разграждане, докато преминават през епителния слой, като по този начин представят ниска бионаличност. Ензимното разграждане може да се избегне с помощта на защитни обвивки като мицели и липозоми или с използване на ензимни инхибитори [112]. Вискозният носител удължава времето за контакт на лекарството с назалната лигавица, което увеличава времето за проникване. pH на формулировката трябва да се регулира между 4,5 и 6,5, за да се избегне назално дразнене. Също така при кисело рН се активират лизозими, които унищожават бактериите [88]. Ще бъде необходим усилвател на назалната абсорбция за назалното разпределение на хидрофилни или лекарства с високо молекулно тегло, за да може лекарството да премине през назалната мембрана в количество, подходящо за терапевтична употреба. CPE-215®, Intravail®, ChiSysTM, PecSysTM и CriticalSorbTM са примери за подобрител и модулатор на абсорбцията, които в момента се разработват в търговската мрежа за различни лекарства от CPEX Pharma, Aegis Therapeutics, Archimedes Pharma Ltd. и Critical Pharmaceuticals Ltd, съответно [113]. Иновативните стратегии за създаване на ефективни системи за назално доставяне на специфични активни съставки в момента са в различни фази на изследване и развитие. Нови подобрени назални технологии за доставяне, носители, направени за предотвратяване на катаболизма на лекарствата от лигавичните ензими, и модулация са някои от тях.

Устройство за доставяне на лекарства

Налични са множество устройства за назално доставяне на лекарства. Устройството трябва да може да доставя различни дозирани форми, тъй като формулировката, която трябва да се достави, може да бъде прахообразна, течна или под формата на аерозол [114]. Системите за назално доставяне на лекарства работят най-добре, когато се вземат предвид свойствата на спрея, мукоцилиарния клирънс, отлагането, разтварянето и абсорбцията. Устройствата за доставяне на лекарства могат да повлияят на тези параметри. Устройствата трябва да са лесни за ограничаване на режимите на повреда, но за ползи като повишена абсорбция, персонализирано отлагане и т.н., напредналата технология става решаваща [112]. Устройствата за назално доставяне и техните механизми трябва да бъдат подредени по такъв начин, че да предпазват белите дробове и назалните пътища от различни опасни експозиции [115]. Някои от устройствата и техните характеристики са изобразени в таблица 3.

Таблица 3 Устройства за доставяне на лекарства

Бъдещето на концепциите за назално доставяне 

Към днешна дата са разработени прахове, спрейове, капки, гелове и други форми за приложение в носната кухина. Новите формулировки включват мукоадхезивни разтвори, микрочастици, липозоми, назални вложки, термочувствителни и pH-чувствителни назални гелове, мицели и т.н. Основните цели на системите за назално доставяне на лекарства са да подобрят пропускливостта на носния епител и периода на контакт на мястото на абсорбция. Използват се няколко техники за подобряване на интраназалната абсорбция, включително промени в мукусния слой, плътни връзки, обратно производство на мицели, екстракция чрез съвместна мицелизация и използване на повърхностноактивни вещества и ензимни инхибитори. Напоследък широко се използват биолепила за удължаване на времето за контакт на мястото на абсорбция. Ефикасността на мултиламеларните мицели и липозомните мицелни формулировки също е проучена. Назалните вложки се формулират чрез лиофилизация или газификация. Те могат да освобождават активната съставка по контролиран начин. Има различни устройства за доставяне за интраназално приложение. Предлагат се инхалатори с дозирани дози, пулверизатори и др. За системни лекарства и ваксини, норвежка компания предложи уникална концепция за доставка. За да се предотврати отлагането на малки частици в белите дробове, те разработиха устройство за двупосочно доставяне [121].

Заключителна бележка

Пандемията от COVID{0}} засегна хората в почти всички региони на света. Различни изследователски организации и здравни агенции работят върху разработването на ваксинации и специфични лечения срещу SARS-CoV-2. Въпреки факта, че няколко ваксини вече са одобрени за употреба срещу COVID-19, те страдат от недостатъци като нежелание за ваксини сред хората, загуба на дози поради краткия им срок на годност и липса на подходяща система за разпространение. Изискването за сушене чрез замразяване на ваксините представлява логистично предизвикателство. Отново, интрамускулният път, тъй като е инвазивна техника, се забелязва колебание сред индивидите. Освен това не съществуват много достатъчно данни за установяване на безопасност сред бременни жени и малки деца. Що се отнася до лечението, все още липсва специфично лечение. Имунизацията и лечението по парентерален път и през устата могат да предизвикат само системни ефекти. В светлината на това, ако спрейовете за нос се вземат под внимание, те могат да се борят с вируса в самата входна точка, като значително намаляват предаването към по-дълбоките области. Приложението без игла може да доведе до по-малко колебание сред децата. Редица назални ваксини, както и назални спрейове за лечение са в процес на клинични изпитвания. Назалните спрейове могат да се разглеждат като обещаваща алтернатива за ограничаване на COVID-19. Перспективите за бъдещето включват интегриране на in vivo данни с клинични резултати. Стъпки в тази посока вече са предприети, което се вижда от факта, че редица назални спрейове са в процес на клинично изпитване и няколко от тях са получили разрешение за спешна употреба. Многобройните текущи инициативи определено ще отворят вратата за алтернативни подходи към превенцията и лечението на COVID-19. Парентералната ваксинация заедно с назалната терапия може да помогне за постигане на крайната цел за елиминиране на вируса.

Препратки

1. Ciotti M, Ciccozzi M, Terrinoni A, Jiang WC, Wang CB, Bernardini S. Пандемията на COVID-19. Crit Rev Clin Lab Sci. 2020; 57: 365–88. https://doi.org/10.1080/10408363.2020.17831 98.

2. Hasöksüz M, Kilic S, Saraç F. Коронавируси и SARS-COV-2. Турски вестник за медицински науки. 2020; 50: 549–56.

3. Peiris JSM. Коронавируси. Медицинска микробиология 2012: 587–93. https://doi.org/10.1016/B978-0-7020-4089-4.00072-X.

4. Fehr AR, Perlman S, Maier HJ, Bickerton E, Britton P. Преглед на тяхната репликация и патогенеза; геномна организация. Методи Mol Biol. 2015; 1282: 1–23.

5. Li Q, Wu J, Nie J, Zhang L, Hao H, Liu S и др. Въздействието на мутациите в SARS-CoV-2 скок върху вирусната инфекциозност и антигенност. клетка. 2020; 182: 1284–94.

6. Fong SJ, Dey N, Chaki J. Въведение в COVID-19. Избухване на Artif Intell Cor. 2020 г. https://doi.org/10.1007/ 978-981-15-5936-5_1.

7. Kashte S, Gulbake A, El-Amin III SF, Gupta A. COVID-19 ваксини: бързо развитие, последици, предизвикателства и бъдещи перспективи. Hum клетка. 2021; 34: 711-33. https://doi.org/ 10.1007/s13577-021-00512-4.

8. Dai T, Song JS. Трансформиране на ваксините срещу COVID-19 във ваксинация: предизвикателства и възможности за учените в областта на управлението. Здравни грижи Manag Sci. 2021; 24: 455-9. https://doi.org/ 10.1007/s10729-021-09563-3.

9. Ayenigbara IO, Adegboro JS, Ayenigbara GO, Adeleke OR, Olofntuyi OO. Предизвикателствата пред успешната програма за ваксиниране срещу COVID-19 в Африка. Зародиши 2021: 427–40.

10. Yigit M, Ozkaya-Parlakay A, Senel E. Оценка на отказа от ваксина срещу COVID-19 при родители. Pediatr Infect Dis J. 2021; 40: e134– 6. https://doi.org/10.1097/INF.0000000000003042.

11. Tagoe ET, Sheikh N, Morton A, Nonvignon J, Sarker AR, Williams L, et al. Ваксинация срещу COVID-19 в страни с по-ниски средни доходи: мнения на националните заинтересовани страни относно предизвикателствата, бариерите и потенциалните решения. Front Public Health. 2021. https://doi. org/10.3389/fpubh.2021.709127.

12. Алам С.Т., Ахмед С., Али С.М., Саркър С., Кабир Г., Ул-Ислам А. Предизвикателства пред веригата за доставка на ваксини срещу COVID-19: последици за целите на устойчивото развитие. Int J Prod Econ. 2021. https://doi.org/10.1016/j.ijpe.2021.108193.

13. Meister TL, Todt D, Brüggemann Y, Steinmann J, Banava S, Brill FHH и др. Вируцидна активност на спрейове за нос срещу коронавирус на тежък остър респираторен синдром-2. J Hosp Infect. 2022; 120: 9–13. https://doi.org/10.1016/j.jhin.2021. 10,019.

14. Ku Z, Xie X, Hinton PR, Liu X, Ye X, Muruato AE и др. Назалното доставяне на IgM предлага широка защита от варианти на SARS-CoV-2. Природата. 2021; 595: 718-23.

15. Pujadas E, Chaudhry F, McBride R, Richter F, Zhao S, Wajnberg A, et al. SARS-CoV-2 вирусен товар предсказва смъртност от COVID-19. Lancet Respir Med. 2020; 8: e70.

16. Пиличева Б, Боюклиева Р. Може ли носната кухина да помогне за справяне с COVID-19? Фармацевтика. 2021; 13: 1612.

17. Zuercher AW, Cofn SE, Thurnheer MC, Fundova P, Cebra JJ. Свързаната с носа лимфоидна тъкан е индуктивно място на лигавицата за специфични за вируса хуморални и клетъчни имунни отговори. J Immunol. 2002; 168: 1796-803.

18. Kiyono H, Fukuyama S. Мукозен имунитет, медииран от NALT срещу Peyer's patch. Nat Rev Immunol. 2004; 4: 699-710.

19. Corr SC, Gahan CCGM, Hill C. М-клетки: произход, морфология и роля в мукозния имунитет и микробната патогенеза. FEMS Immunol Med Microbiol. 2008; 52: 2–12.

20. Fujimura Y. Доказателство за М клетки като портали за влизане на антигени в назофарингеалната лимфоидна тъкан на хората. Virchows Arch. 2000; 436: 560-6.

21. Suman JD. Назално доставяне на лекарства. Експерт Opin Biol Ther. 2003; 3: 519-23.

22. Iwasaki A. Използване на мукозния имунитет за антивирусни ваксини. Annu Rev Immunol. 2016; 34: 575-608.

23. DeFrancesco L. COVID-19 антитела в процес на изпитване. Nat Biotechnol. 2020; 38: 1242–52.

24. Weinreich DM, Sivapalasingam S, Norton T, Ali S, Gao H, Bhore R, et al. REGN-COV2, неутрализиращ коктейл от антитела, при амбулаторни пациенти с Covid-19. N Engl J Med. 2021; 384: 238–51.

25. Hou YJ, Okuda K, Edwards CE, Martinez DR, Asakura T, Dinnon KH III, et al. Обратната генетика на SARS-CoV-2 разкрива променлив градиент на инфекция в респираторния тракт. клетка. 2020; 182: 429-46.

26. Birkhof M, Leitz M, Marx D. Предимства на интраназалната ваксинация и съображения за избор на устройство. Indian J Pharm Sci. 2009;71:729.

27. Siddiqui R, Khan NA. Предложен интраназален път за приложение на лекарства при лечение на прояви на COVID на централната нервна система-19. ACS Chem Neurosci. 2020; 11: 1523–4.

28. Bellussi L, Cambi J, Passali D. Функционално съзряване на носната лигавица: роля на секреторния имуноглобулин А (SIgA). Multidiscip Respir Med. 2013; 8:46. https://doi.org/10.1186/ 2049-6958-8-46.

29. Kilian M, Reinholdt J, Mortensen SB, Sørensen CH. Нарушаване на имунните защитни механизми на лигавицата от бактериални IgA протеази. Bull Eur Physiopathol Respir. 1983; 19: 99-104.

30. Kurono Y, Fujiyoshi T, Mogi G. Секреторен IgA и бактериална адхезия към клетките на носната лигавица. Ann Otol Rhinol Laryngol. 1989; 98: 273–7. https://doi.org/10.1177/000348948909800407.

31. Wang Z, Lorenzi JCC, Muecksch F, Finkin S, Viant C, Gaebler C, et al. Подобрена неутрализация на SARS-CoV-2 от димерен IgA. Sci Translat Med. 2021; 13: 1555.

32. Hofmann M, Kleine-Weber H, Schroeder S, Krüger N, Herrler T, Erichsen S, et al. Влизането в клетките на SARS-CoV-2 зависи от ACE2 и TMPRSS2 и се блокира от клинично доказан протеазен инхибитор. клетка. 2020; 181: 271-80.

33. Lu R, Zhao X, Li J, Niu P, Yang B, Wu H и др. Геномна характеристика и епидемиология на новия коронавирус от 2019 г.: последици за произхода на вируса и рецепторното свързване. Ланцетът. 2020; 395: 565-74.

34. Wrapp D, Wang N, Corbett KS, Goldsmith JA, Hsieh CL, Abiona O, et al. Cryo-EM структура на пика 2019-nCoV в предварителната конформация. Наука. 2020; 367: 1260–3.

35. Lan J, Ge J, Yu J, Shan S, Zhou H, Fan S, et al. Структура на SARS-CoV-2 спайк рецептор-свързващ домейн, свързан с ACE2 рецептора. Природата. 2020; 581: 215–20.

36. Хасан AO, Kafai NM, Дмитриев IP, Fox JM, Smith BK, Harvey IB, et al. Еднодозова интраназална ChAd ваксина защитава горните и долните дихателни пътища срещу SARS-CoV-2. клетка. 2020; 183: 169–84.

37. Czop JK, McGowan SE, Center DM. Независима от опсонин фагоцитоза от човешки алвеоларни макрофаги: усилване от човешки плазмен фибронектин. Am Rev Respir Dis. 1982; 125: 607-9.

38. Jonsson S, Musher DM, Goree A, Clinton LE. Човешки алвеоларен облицовъчен материал и антибактериална защита. Am Rev Respir Dis. 1986; 133: 136-40.

39. Coonrod JD. Ролята на извънклетъчните бактерицидни фактори в защитата на белодробния гостоприемник. Semin Respir Infect. 1986; 1: 118–29.

40. Reynolds HY, Kazmierowski JA, Newball HH. Специфичност на опсоничните антитела за усилване на фагоцитозата на Pseudomonas aeruginosa от човешки алвеоларни макрофаги. J Clin Investig. 1975; 56: 376-85.

41. Hanif J, Jawad SSM, Eccles R. Назалния цикъл в здравето и болестта. Clin Otolaryngol Allied Sci. 2000; 25: 461-7.

42. Mygind N, Dahl R. Анатомия, физиология и функция на носните кухини при здраве и болест. Adv Drug Deliv Rev. 1998; 29: 3–12.

43. Pendolino AL, Lund VJ, Nardello E, Ottaviano G. Назалният цикъл: цялостен преглед. Rhinol Onl. 2018; 1: 67–76.

44. Пападопулос NG, Guibas GV. Подтипове, ендотипове и дефиниции на ринит. Клиники Immunol Aller. 2016; 36: 215–33.

45. Чавда В.П., Вора Л.К., Пандя А.К., Патравале В.Б. Интраназални ваксини за SARS-CoV-2: от предизвикателства до потенциал при управлението на COVID-19. Откриване на наркотици днес. 2021; 26: 2619–36. https://doi.org/10.1016/j.drudis.2021.07.021.

46. ​​Xi J, Lei LR, Zouzas W, април SX. Терапевтика за назално вдишване и ваксинация за COVID-19: развитие и предизвикателства. MedComm. 2021; 2: 569–86. https://doi.org/10.1002/mco2.101.

47. Silen W, Machen TE, Forte JG. Киселинно-базов баланс в стомашната лигавица на земноводните. Am J Physiol. 1975; 229: 721-30. https://doi.org/ 10.1152/ajplegacy.1975.229.3.721.

48. Ehrhart IC, Parker PE, Weidner WJ, Dabney JM, Scott JB, Haddy FJ. Коронарни съдови и миокардни отговори на стимулация на каротидното тяло при куче. Am J Physiol. 1975; 229: 754-60. https:// doi.org/10.1152/ajplegacy.1975.229.3.754.

49. Smith A, Perelman M, Hinchcliffe M. Хитозан: обещаващ безопасен и имуноусилващ адювант за интраназални ваксини. Hum Vaccin Immunother. 2014; 10: 797-807. https://doi.org/10.4161/hv.27449.

50. de Apostólico JS, Lunardelli VAS, Coirada FC, Boscardin SB, Rosa DS. Адюванти: класификация, начин на действие и лицензиране. J Immunol Res. 2016 г. https://doi.org/10.1155/2016/14593 94.

51. Xiang S, Fu J, Ye K, Zheng Y, Zhu X, Chen J и др. Ефект на Lactobacillus gasseri PA3 върху чревната микробиота при in vitro симулация на дебелото черво. Food Sci Nutr. 2019; 7: 3883–91. https://doi.org/10. 1002/fsn3.1236.

52. Covid-19 Vaccine Tracker: Последни актуализации – The New York Times и https://www.nytimes.com/interactive/2020/science/ coronavirus-vaccine-tracker.html (достъп на 29 октомври 2022 г.).

53. Castellarnau A, Heery GP, Seta A, Luscombe CA, Kinghorn GR, Button P, et al. Astodrimer sodium антивирусен спрей за нос за намаляване на респираторни инфекции е безопасен и се понася добре в рандомизирано контролирано проучване. Sci Rep. 2022; 12: 10210. https:// doi.org/10.1038/s41598-022-14601-3.

54. Durbin RP. Буква: киселинна секреция от стомашната лигавица. Am J Physiol. 1975;229:1726. https://doi.org/10.1152/ajplegacy. 1975.229.6.1726.

55. Ricciardolo FLM, Bertolini F, Carriero V, Högman M. Физиологични ефекти и потенциал на азотния оксид като терапевтичен агент срещу COVID-19. J Breath Res. 2020. https://doi.org/10.1088/ 1752-7163/abc302.

56. Paull JRA, Luscombe CA, Castellarnau A, Heery GP, Bobardt MD, Gallay PA. Защитни ефекти на autodrome sodium 1% спрей за нос формулировка срещу SARS-CoV-2 назално предизвикателство при K18- hACE2 мишки. Вируси. 2021; 13: 1656. https://doi.org/10.3390/ v13081656.

57. Mitchell JP, Berlinski A, Canisius S, Cipolla D, Dolovich MB, Gonda I, et al. Спешен призив от международното дружество за аерозоли в медицината (ISAM) по време на COVID-19: лицата, вземащи клинични решения, и правителствените агенции трябва да обмислят инхалаторния начин на приложение: изявление от мрежовата група по регулаторни и стандартизационни въпроси на ISAM. J Aerosol Med Pulm Drug Deliv. 2020; 33: 235–8. https://doi.org/10.1089/jamp. 2020.1622.

58. Åkerström S, Gunalan V, Keng CT, Tan YJ, Mirazimi A. Двоен ефект на азотния оксид върху репликацията на SARS-CoV: производството на вирусна РНК и палмитоилирането на S протеина са засегнати. Вирусология. 2009; 395: 1–9. https://doi.org/10.1016/j.virol.2009.09.007.

59. Меклер Л.Б. По проблема за онкогена на туморните вируси. Acta Virol. 1975; 19: 501-8.

60. Клинично изпитване в Обединеното кралство потвърждава революционното лечение на COVID на SaNOtize-19 2021. https://www.businesswire.com/news/home/ 20210315005197/en/UK-Clinical-Trial-Confrms-SaNOtize% E2%80%99s-Breakthrough-Treatment-for-COVID-19 (достъп на 29 октомври , 2022).

61. Regev-Shoshani G, Vimalanathan S, McMullin B, Road J, AvGay Y, Miller C. Газообразният азотен оксид намалява инфекциозността на грипа in vitro. Азотен оксид. 2013; 31: 48–53. https://doi.org/10. 1016/j.niox.2013.03.007.

62. Shmuel K, Dalia M, Tair L, Yaakov N. Спрей за нос с хипромелоза (Tafx) на прах с ниско pH може да намали процента на инфекция със SARS-CoV-2 след масово събиране в силно ендемична общност: перспектива за наблюдение отворено потребителско проучване. Expert Rev Anti Infect Ther. 2021; 19: 1325–30. https://doi.org/10.1080/ 14787210.2021.1908127.

63. Университет Чулалонгкорн. Двойно-сляпо, рандомизирано, плацебо-контролирано проучване от фаза I за оценка на безопасността на базиран на хипромелоза разтвор за назален спрей, съдържащ коктейл от човешки IgG1 анти SARS-CoV-2 антитела при здрави доброволци. клинични проучвания.gov; 2022 г.

64. Pereira L, Critchley AT. Новата коронавирусна пандемия COVID-19 2020 г.: водорасли на помощ? Защо съществените подкрепящи изследвания за антивирусните свойства на полизахаридите от морски водорасли изглежда остават непризнати от фармацевтичната общност в тези отчаяни времена? J Appl Physiol. 2020; 32: 1875–7. https://doi.org/10.1007/s10811-020-02143-y.

65. Bansal S, Jonsson CB, Taylor SL, Figueroa JM, Dugour AV, Palacios C, et al. Йота-карагенанът и ксилитолът инхибират SARS CoV-2 в клетъчна култура Vero. ПЛОС ЕДИН. 2021. https://doi.org/ 10.1371/journal.pone.0259943.

66. Moakes RJA, Davies SP, Stamataki Z, Grover LM. Формулиране на композитен спрей за нос, позволяващ подобрено повърхностно покритие и профилактика на SARS-COV-2. Adv Mater. 2021;33:2008304. https://doi.org/10.1002/adma.202008304.

67. Ева Пришъл-Грасауер. Спреят за нос действа срещу вариантите на COVID-19. 21–04–2021 2021. https://www.thepharmaletter.com/ article/nasal-spray-works-against-covid-19-варианти? (Достъп до 25 април 2021 г.).

68. Zhang H, Yang Z, Xiang J, Cui Z, Liu J, Liu C. Интраназалното приложение на SARS-CoV-2 неутрализиращо човешко антитяло предотвратява инфекция при мишки. Биоинженерство. 2020 г. https://doi.org/10.1101/ 2020.12.08.416677.

69. Moreira TG, Matos KTF, De Paula GS, Santana TMM, Da Mata RG, Pansera FC и др. Поправка: назалното приложение на анти-CD3 моноклонално антитяло (преден крайник) намалява възпалението на белите дробове и биомаркерите за възпаление на кръвта при леки до умерени пациенти с COVID-19: пилотно проучване. Преден имунол. 2022. https:// doi.org/10.3389/fmmu.2021.815812.

70. Д-р Фабиан Булер. Neurimmune и Ethris подписват споразумение за сътрудничество за бързо разработване на терапия с антитела, базирана на инхалаторна иРНК за лечение на Covid-19. Neurimmune AG 2020. https://www.neurimmune.com/news/neurimmune-and-ethrissign-collaboration-agreement-to-rapidly-develop-inhaled-mRNA based-antibody-therapy-for-the-treatment-of-covid -19 (достъп до 25 април 2021 г.).

71. Chakraverty A. Швейцарски и немски екип за разработване на лечение на коронавирус с инхалаторна иРНК. LabiotechEu 2020. https://www. лабиотех. eu/trends-news/ethris-neurimmune-mrna-coronavirus/ (достъп на 29 октомври 2022 г.).

72. Matsuyama S, Kawase M, Nao N, Shirato K, Ujike M, Kamitani W, et al. Инхалаторният стероид циклезонид блокира репликацията на SARS-CoV-2 РНК чрез насочване към вирусния комплекс репликация-транскрипция в култивирани клетки. J Virol. 2020;95:e01648-e1720. https://doi.org/10.1128/JVI.01648-20.

73. Iwabuchi K, Yoshie K, Murakami Y, Takahashi K, Kato Y, Morishima T. Терапевтичен потенциал на инхалацията на циклезонид за COVID-19 пневмония: доклад за три случая. J Инфектирайте Chemother. 2020; 26: 625-32. https://doi.org/10.1016/j.jiac.2020.04.007.

74. Covis Pharma. Covis Pharma BV започва фаза 3 клинично изпитване на инхалатор Alvesco (циклозонид) за лечение на COVID-19. PRNewswire 2020. https://www.prnewswire.com/news-relea ses/covis-pharma-bv-initiates-phase-3-clinical-trial-of-alvescociclesonide-inhaler-for-the-treatment-of- COVID-19}}. html (достъп на 25 април 2021 г.).

75. Covis Pharma S.à.rl Фаза 3, многоцентрово, рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване за оценка на безопасността и ефикасността на циклезонид дозиран инхалатор при нехоспитализирани пациенти на 12 и повече години със симптоматика COVID-19 инфекция. клинични проучвания.gov; 2022 г.

76. Caly L, Druce JD, Catton MG, Jans DA, Wagstaf KM. Одобреното от FDA лекарство ивермектин инхибира репликацията на SARS CoV-2 in vitro. Antivirus Res. 2020 г. https://doi.org/10.1016/j. антивирусен.2020.104787.

77. Lehrer S, Rheinstein PH. Ивермектин се свързва със свързващия рецептор на SARS-CoV-2 домейн, прикрепен към ACE2. In Vivo 2020 https://doi.org/10.21873/invivo.12134.

78. Errecalde J, Lifschitz A, Vecchioli G, Ceballos L, Errecalde F, Ballent M, et al. Безопасност и фармакокинетични оценки на нова формулировка на ивермектин назален спрей в модел на прасе. J Pharm Sci. 2021; 110: 2501–7. https://doi.org/10.1016/j.xphs. 17 януари 2021 г.

79. Kashkooli L, Rozema D, Espejo-Ramirez L, Lasko P, Fagotto F. Преход от ектодерма към мезодерма чрез регулиране надолу на контрактилитета на актомиозина. PLoS Biol. 2021. https://doi.org/10. 1371/journal.pbio.3001060.

80. Huart C, Philpott C, Konstantinidis I, Altundag A, Whitcroft KL, Trecca EMC и др. Сравнение на COVID-19 и хемосензорна дисфункция на обикновена настинка. Рейн. 2020; 58: 623–5. https://doi.org/10.4193/Rhin20.251.

81. Kasiri H, Rouhani N, Salehifar E, Ghazaeian M, Fallah S. Мометазон фуроат спрей за нос при лечението на пациенти с обонятелна дисфункция на COVID-19: рандомизирано, двойно-сляпо клинично изпитване. Int Immunopharmacol. 2021. https://doi. org/10.1016/j.intimp.2021.107871.

82. Hosseinpoor M, Kabiri M, Rajati Haghi M, Ghadam Soltani T, Rezaei A, Faghfouri A, et al. Интраназално кортикостероидно лечение за възстановяване на дълготрайна обонятелна дисфункция, дължаща се на COVID-19. Ларингоскоп. 2022; 132: 2209–16. https://doi.org/ 10.1002/lary.30353.

83. Xu W, Xia S, Pu J, Wang Q, Li P, Lu L и др. Антихистаминовите лекарства карбиноксамин малеат и хлорфенирамин малеат проявяват мощна антивирусна активност срещу широк спектър от грипни вируси. Front Microbiol. 2018; 9: 2643. https://doi. org/10.3389/fmicb.2018.02643.

84. Torres J, Go CC, Chohan FA, L. GC, Sanchez-Gonzalez MA, Ferrer G. Хлорфенирамин малеат спрей за нос при пациенти с COVID-19: Серия случаи. В преглед 2021 https://doi.org/10.21203/ rs.3.rs-138252/v1.

85. Майкъл Р. Либовиц, Естер Салман, Умберто Николини NR. Ефект от остра интраназална аерозолна доза от PH94B върху социалната тревожност и безпокойството при жените със социално тревожно разстройство. Am J Psychiatry 2014; 171.

86. VistaGen Therapeutics Inc. PH94B при лечението на разстройство на адаптирането с тревожност. 27 май, 2020 2020. https://clini caltrials.gov/ct2/show/NCT04404192 (достъп на 25 април 2021 г.).

87. Liebowitz MR, Salman E, Nicolini H, Rosenthal N, Hanover R, Monti L. Ефект на остра интраназална аерозолна доза от PH94B върху социална тревожност и тревожност при жени със социално тревожно разстройство. AJP. 2014; 171: 675-82. https://doi.org/10.1176/appi. ajp.2014.12101342.

88. Winchester S, John S, Jabbar K, John I. Клинична ефикасност на назален спрей с азотен оксид (NONS) за лечение на лека инфекция с COVID-19. J Инфектирайте. 2021; 83: 237–79. https://doi.org/10.1016/j.jinf. 09.05.2021 г.