Спуканите черва и микробиомът на червата при сепсис са обект на изследване и лечение

Както пропускливото черво (дефект на бариерата на чревната повърхност), така и чревната дисбиоза (промяна в чревната микробна популация) са присъщи на сепсиса. Докато самият сепсис може да причини дисбиоза, дисбиозата може да влоши сепсиса. Синдромът на пропускливи черва се отнася до състояние, при което има повишена чревна пропускливост, позволяваща преместването на микробни молекули от червата в кръвообращението. Това не е само симптом на стомашно-чревно засягане, но и основна причина, която се развива независимо и присъствието му може да бъде разпознато чрез откриване в кръвта на липополизахариди и (1→3)- -D-глюкан (главен компоненти на чревната микробиота). Чревната дисбиоза е следствие от намаляване на някои бактериални видове в чревния микробиом, като следствие от имунитетен дефект на чревната лигавица, причинен от чревна хипоперфузия, апоптоза на имунните клетки и различни чревни невро-хуморални имунни реакции. Намаляването на бактериите, които произвеждат късоверижни мастни киселини, може да промени чревните бариери, което води до преместване на патогенни молекули в кръвообращението, където причинява системно възпаление. Дори чревните гъбички могат да бъдат увеличени при хора със сепсис, въпреки че това не е постоянно наблюдавано при миши модели на сепсис, вероятно поради по-голямата продължителност на сепсиса, а също и употребата на антибиотици при пациентите. Чревният микробиом, който отчасти се състои от бактериофаги, също се открива в съдържанието на червата, което може да е различно между сепсиса и нормалните гостоприемници. Тези промени в чревната дисбиоза като цяло могат да бъдат интересна цел за адювантни терапии на сепсис, например чрез фекална трансплантация или пробиотична терапия. Тук се споменава актуална информация за пропускливи черва и чревна дисбиоза, заедно с потенциалните биомаркери, нови стратегии за лечение и бъдещи теми за изследване.

Ползи от добавката Cistanche - лечение на запек

Въведение

Сепсисът е често срещан синдром с висока смъртност и заболеваемост [1]. Въпреки неотдавнашното намаляване на смъртността от сепсис, сепсисът продължава да представлява приблизително 20% от глобалните смъртни случаи, със зашеметяващите 60% смъртност при пациенти със септичен шок [2,3]. Бактериалната инфекция е най-честата причина за сепсис, но повечето от клиничните прояви на тежка инфекция, причинена от бактерии, гъбички, вируси и паразитна инфекция, като лептоспироза, аспергилоза, синдром на шок от денга и тежка малария, са изненадващо сходни и включват сърдечно-съдова дисфункция, водеща до ниско кръвно налягане и лоша тъканна перфузия, бъбречно увреждане, водещо до анурия, и белодробна дисфункция, водещо до хипоксемия [4–7]. Тези прилики предполагат възможно функциониране на преобладаващ вроден имунен отговор, т.е. бърз имунен отговор, а не адаптивен имунитет, т.е. късен специфичен отговор [8]. Ролята на микробните молекули, които не се произвеждат от гостоприемника (свързани с патогени молекулярни модели [PAMPs]) и молекулите от клетките на гостоприемника (свързани с увреждане молекулярни модели [DAMPs]) се отличават от нормалната имунна хомеостаза чрез вродения имунитет по време на сепсис [9] . Адаптивен имунитет, управляван от Т и В лимфоцити, заедно с антитела, е също толкова важен [10]. Някои от PAMP и DAMP с източниците и основните рецептори за разпознаване на образи са изброени в таблица 1 [11–13]. Значението на PAMP при сепсис предполага стомашно-чревния тракт като ендогенен резервоар на няколко групи организми, включително прокариоти, т.е. бактерии и археи, еукариоти, т.е. гъбички и вируси, предимно бактериофаги, които заедно се наричат ​​„чревна микробиота“ '. Тези организми са отделени от гостоприемника само от един слой ентероцити, съдържащ плътно свързани молекули [14,15]. По време на сепсис ентероцитите изпитват свръхпропускливост, причинена от няколко фактора, включително чревна хипоперфузия, ентероцитна апоптоза, системна цитокинова буря и чревна дисбиоза, което може да насърчи транслокацията на микробни молекули от червата в системното кръвообращение. Това често се нарича „спукани черва“ [16,17], което е фактор, който може да бъде свързан с повишено системно възпаление при няколко състояния, или с редовни дейности (енергични упражнения, голямо количество чили, някои лекарства и стрес ) [18–20] или патогенни състояния (автоимунни заболявания, инфекции, затлъстяване и уремия) [21–24]. Има разлики в патофизиологията на пропускливите черва при тези заболявания. Например увреждането на чревната пропускливост при системен лупус еритематозус (често срещано автоимунно заболяване) вероятно се дължи на отлагане на имунен комплекс в червата и неблагоприятните ефекти на някои лекарства, включително нестероидни противовъзпалителни лекарства (НСПВС), кортикостероиди и болестни- модифициращи антиревматични лекарства (DMARD) [14]. Междувременно, индуцираното от стрес пропускливо черво е резултат от предизвикана от хормона на стреса имунна промяна с автономната нервна система (ост черва-мозък) [25] и двете въздействия на лупус и стрес в крайна сметка причиняват чревна дисбиоза и пропускливи черва. Повишената чревна пропускливост, която е достатъчно тежка, за да позволи транслокацията на жизнеспособни бактерии, и особено на някои инвазивни бактерии, от червата към системното кръвообращение, може да бъде причина за сепсис, често наричан „чревен сепсис“ [26, 27]. Микробиотата, локалният имунитет и целостта на червата са важни фактори за поддържането на чревната микросреда; следователно, манипулирането на тези фактори може да бъде от полза при лечението на сепсис. Въпреки нарастващите познания за пропускливите черва и чревната дисбиоза при сепсис, клиничният превод на тази информация на пациентите все още е много ограничен. Въпреки че промяната на чревните бактерии по време на сепсис е добре известна, изследването на предизвиканата от сепсис промяна в гъбичките и вирусите в червата напоследък се увеличава, което може да разкрие нови интересни аспекти. Тогава събирането на текущи данни по тази тема може да улесни интереса към използването на някои параметри и лечения в реалната клинична практика. Следователно, този преглед обобщава потенциалното въздействие на микробиома на червата, по отношение на бактерии, гъбички и вируси, върху хода на сепсиса и изследва предлаганите в момента адювантни терапии, включително фекална трансплантация или пробиотична терапия.

Таблица 1 Често срещани PAMPs и DAMPs при сепсис

Спуканите черва водят до наличието на микробни молекули в системното кръвообращение

Единичен слой от епителни клетки с повърхностна площ от около 32 m2 покрива повърхността на стомашно-чревния тракт (GI) и се държи заедно от епителни плътни връзки (TJs). Този слой функционира като първи етап на присъщата защитна система на лигавицата и служи като селективна физическа бариера между гостоприемника и микробните молекули [28,29]. Комплексът TJ не позволява преминаването на молекули, по-големи от 3,6 ˚ A или 0,6 kDa през нормалния парацелуларен пасаж (пространството между близостта на ентероцитите). По-големите молекули се транспортират през епителните клетки на червата чрез няколко механизма на трансцитоза, включително клатрин-медиирана ендоцитоза, микропиноцитоза и кавеолин-медиирана ендоцитоза [30,31]. Някои получени от микроби молекули, като р-крезол (чревен уремичен токсин, получен от протеинова ферментация от чревни бактерии), са достатъчно малки, за да преминат през нормалната чревна бариера [32], докато други молекули, като липополизахарид (LPS) ) от Грам-отрицателни бактерии и (1→3)- -D-глюкан (BG) от гъбички (най-изобилните и втори най-разпространени организми в червата) или микробна ДНК, са твърде големи, за да преминат бариерата [ 33]. Въпреки това, въпреки че големите непокътнати бактериални ДНК (т.е. геномът) с молекулни размери от 100 до 15, 000 двойки килобази (kbp) (6,5 × 104–9,8 × 106 kDa) са твърде големи, за да преминат през чревната бариера , ДНК молекулите бързо се разграждат до свободна от бактерии ДНК чрез няколко процеса (депуринация и дезаминиране) на парчета с размер приблизително 100 bp (65 kDa) (т.е. подобен по размер на LPS и BG) [34]. Следователно откриването на тези PAMP (LPS, BG и безбактериална ДНК) може да бъде полезен индиректен маркер за пропускливи черва. Алтернативно, пероралното приложение на неусвоим въглехидрат и последващото му откриване в кръвта или урината е добре познат директен тест за пропускливи черва [35,36]. Въпреки това, необходимостта от перорално приложение и непокътнатата чревна перисталтика ограничава използването на тази процедура само до пациенти в неумиращи състояния.

Локалното чревно увреждане с голяма повърхност не предизвиква изненадващо пропускливи черва, както е показано при мишки, третирани с ниска концентрация на разтвор на декстран сулфат (DSS), вещество, което директно причинява увреждане на TJ. Чревните симптоми на пропускливи черва прогресират от асимптоматична до явна диария [37] или остър панкреатит с ендотоксемия [38]. Успоредно с това PAMP с високо съдържание, открити в серума, включително при мишки, на които е прилаган DSS, са индикатори за пропускливи черва [39]. Интересното е, че спуканите черва при мишки, на които е прилаган DSS, се демонстрират с флуоресцеин изотиоцианат (FITC)-декстранов анализ. При хора е доказано откриването на някои неусвоими въглехидрати в урината след перорално приложение, дори без коремни симптоми (диария или необичайна консистенция на изпражненията) [40], което предполага възможно асимптоматично пропускливо черво. Като такава, текущата хипотеза е, че може да съществува физиологично пропускливо черво (пропускливо черво без значителен неблагоприятен ефект), както се наблюдава при анализи на микробиома на кръвта с наличието на ДНК от анаеробни чревни бактерии, които обикновено не присъстват в кръвообращението [34]. Въпреки че изобилието на ДНК в кръвта на здрави контролни мишки е много ниско или неоткриваемо, процесите на усилване на ДНК, използвани при бактериомния анализ, могат да открият малки количества ДНК. Трябва да се отбележи, че редовният възстановителен процес на „физиологичните пропускливи черва“ не трябва да води до чревна фиброза поради изявената способност за самообновяване на ентероцитите [41]. Въпреки това, чревна фиброза може да се развие в случай на тежко явно хронично възпаление, както се съобщава при възпалително заболяване на червата (улцерозен колит) [42]. Допълнително възможно доказателство за физиологична пропускливост на червата е откриването на серумен BG при някои здрави хора, особено с теста Fungitel (Associates of Cape Cod, Inc.), тъй като BG е основен компонент на гъбичките, който е чужда молекула за гостоприемника, с нормален диапазон (по-малко от 60 pg/ml), който вероятно отразява пропускливи черва при здрави индивиди (откриваем серумен ГК без вредно състояние) [17,35,36]. Като такъв, BG е естественият полизахарид, състоящ се от последователни D-глюкозни части, свързани чрез -(1 в източниците, като например BG от гъби е съставен от →3)-гликозидни връзки с други структурни разновидности в зависимост от -(1→6)- свързани клонове от -(1→3) гръбнака [43]. Провъзпалителните въздействия на BG, особено в синергия с LPS, често се споменават [44–48].

За разлика от това, ендотоксемията не трябва да се открива при здрав гостоприемник, въпреки възможното ниско ниво на пропускливи черва, вероятно поради няколко неутрализиращи действия на LPS, като деацилиране и дефосфорилиране съответно от ацил-окси-ацил хидролаза и алкална фосфатаза [49– 51]. Трябва да се отбележи, че не съществува ензимна реакция за неутрализиране на BG [52]. Следователно LPS и BG в серума, при липсата на други очевидни източници, са интересни биомаркери за пропускливи черва, които са по-практични за клинична употреба в сравнение със стандартното перорално приложение на въглехидрати. Нивото на LPS и BG в серума обаче зависи не само от тежестта на пропускливите черва, но също така корелира с увеличения брой Грам-отрицателни бактерии и гъбички в червата. При животински модели няколко състояния водят до увеличаване на грам-отрицателните бактерии (Bacteroides и Proteobacteria) и вероятно LPS в съдържанието на червата, включително сепсис, индуциран от DSS мукозит, уремия, затлъстяване и приложение на гъбички [39,48,53–55]. ], докато повишено съдържание на фекални гъбички (и BG) в червата е възможно след употреба на антибиотици, чревно възпаление (възпалително заболяване на червата; IBD) и консумация на алкохол [44,45,56–58]. По този начин, използването на действителните количествени нива на LPS и BG за определяне на тежестта на пропускливите черва е трудно; те обаче могат да бъдат полезни за качествено показване на увреждане на чревната бариера.

Наблюдаването на пропускливи черва не е изненадващо след остра или хронична диария от всякакви причини (инфекция, имуномедиирани заболявания и DSS) [53,59–61] поради директно увреждане на TJ. Въпреки това, патофизиологията на индуцираното от системно възпаление пропускливо черво може да включва индуцирана от възпаление парацелуларна ентероцитна пропускливост (както е демонстрирано от модели на инжектиране на LPS) [62] и/или индуцирана от стрес чревна дисбиоза [63,64]. Наистина, инжектирането на LPS задейства производството на серумни цитокини, които могат да засегнат всяка клетка в тялото, включително ентероцитите, а активирането на цитокини влошава целостта на ентероцитите, както се вижда от намаленото трансепително електрическо съпротивление в ентероцитите след инкубиране с провъзпалителни цитокини [65] . В допълнение, невро-хормоналните смущения в отговор на стрес (и депресия), особено повишаването на катехоламина, могат да променят бактериалния състав в червата, отчасти поради хелирането на катехоламин желязо, което улеснява растежа на бактерии, метаболизиращи желязото [66]. ]. Активирането на чревни неврони от кортикотропин-освобождаващи фактори в имунните клетки (макрофаги и мастоцити) може също да промени механизма за микробен контрол в червата [67]. Също така е интересно да се отбележи, че има баланс на имунните отговори, наричан „контра-противовъзпалителна реакция“, по време на хипер-възпалителната активност при тежко системно възпаление, особено при сепсис, изглежда дисбалансът на хомеостазата на имунната регулация да индуцира хипервъзпалителен септичен шок или имунно изтощение (повишена чувствителност към вторична инфекция) [68–70], което може да е в състояние да причини увреждане на ентероцитите и пропускливост на червата, може би с различни процеси. Повече проучвания по тази тема биха били интересни.

Ефекти от цистансtubulosa-Лекувайте запека

Спукани черва и чревна дисбиоза

Балансът между имунните дейности на гостоприемника и микроорганизмите в червата води до специфичната характеристика на чревната микробиота в различните гостоприемници, тъй като генетично базираните имунни отговори и аспектите на чревната микросреда (диети и редовни дейности) може да са различни при отделните индивиди. Като такава, промяна на имунната активност в гостоприемника, дължаща се на стареене, антибиотици, храни или нова поява на някои системни заболявания, вероятно води до промяна в чревната микробиота [71–73]. Например, изчерпването на макрофагите или спленектомията в гостоприемника намалява микробицидната активност срещу някои чревни организми, което води до чревна дисбиоза [64,74], а селективните микробицидни активности на различни антибиотици предизвикват някои различни дисбиози в гостоприемника [75,76]. За разлика от това, чревната дисбиоза може да предизвика някои промени в имунния отговор, които вероятно засягат чревната цялост. Като такава, чревната дисбиоза, предизвикана от перорално приложение на патогенни бактерии или гъбички, улеснява директната инвазия на ентероцитите и активира по-изявените имунни отговори, водещи до по-тежко пропускливо черво, отколкото присъствието в гостоприемника с по-малко вредни микроби [37,45,77]. ]. Трябва да се отбележи, че наличието на чревни гъбички променя състава на чревните бактерии чрез няколко механизма, като селекция от бактерии, които могат да усвояват някои молекули върху гъбичните клетъчни стени или бактерии с резистентност към гъбични токсини [39,74]. Следователно, имунните дейности, както локалният чревен имунитет, така и системните имунни отговори, засягат чревната дисбиоза и обратно и могат да причинят дефекти в чревната бариера (спукани черва) чрез увреждане от имунните отговори (ентероцитите са страничните наблюдатели на микробицидния имунитет) и/или от инвазивността на патогенните микроби.

По време на сепсис е имало промяна в имунните отговори и чревна дисбиоза с няколко фактора на сепсис, които засилват дефекта на чревната бариера. За индуцирани от сепсис имунни отговори, хипервъзпалителни цитокини, смърт на имунни клетки от преобладаващите имунни дейности и активиран от хормона на стреса чревен имунитет [8,78,79] може да повлияе на нормалния баланс между имунитета на гостоприемника и микробите. При чревна дисбиоза, предизвикана от сепсис, изобилието от високо вирулентни организми в червата по време на сепсис може да се увеличи, тъй като тези бактерии обикновено имат няколко фактора срещу суровата микросреда, докато нормалната микробиота показва най-вече липса на тези фактори [80]. Освен това, няколко дефекта по време на сепсис, например чревна хипоперфузия от системна вазодилатация и/или индуцирана от сепсис кардиомиопатия, чревен хипомотилитет и разрушаване на чревната лигавица [81] също директно предизвикват дефект на чревната бариера и пропускливи черва. Следователно хиперпропускливостта на ентероцитите при сепсис се причинява от няколко фактора, включително чревна хипоперфузия, апоптоза на ентероцитите, системна цитокинова буря и чревна дисбиоза, които биха могли да насърчат транслокацията на микробни молекули от червата в кръвообращението (пропускливо черво или изтичане на червата) [16]. ,17]. Въпреки че ендотоксемията и циркулиращите безклетъчни ДНК (cf-ДНК), наблюдавани при бактериален сепсис, може да произлизат от мъртви бактерии в кръвта, някои LPS молекули могат да бъдат свързани с транслокация от червата в кръвообращението (чревна транслокация). По-доброто доказателство за пропускливи черва по време на сепсис идва от наличието на ендотоксемия и гликемия (серумна BG) без бактериемия по време на вирусен сепсис, както се наблюдава при денга и коронавирусна болест 2019 (COVID-19) с висока тежест на заболяването [35, 82–84]. Въпреки че е възможна смесена бактериално-вирусна инфекция, антибиотици (и противогъбични средства) не са необходими за повечето от тези пациенти с тежък вирусен сепсис. Освен това, прилагането на бактериален лизат, също съдържащ бактериална ДНК по време на индукция на пропускливи черва от DSS при мишки, повишава нивото на cf-DNAs в кръвта [34], което предполага възможна чревна транслокация по време на сепсис. Едно интересно откритие е, че пропускливото черво може да бъде причина и/или следствие от бактериален сепсис, тъй като (i) тежкият дефект на чревната бариера индуцира жизнеспособна бактериална транслокация и бактериемия, както е показано от индуцирания от DSS сепсис [64,77], и ( ii) увреждането на ентероцитния TJ по време на сепсис улеснява пропускливостта на червата [45]. И в двете ситуации пропускливите черва засилват системното възпаление чрез вродени имунни реакции, особено чрез макрофаги и неутрофили [40,46,85]. По същия начин чревната дисбиоза (дисбалансът на чревната микробиота, свързан с нездравословен изход) може да бъде причина и/или следствие от бактериален сепсис поради значението на чревната микробиота за поддържане на чревната цялост [86].

Понастоящем има няколко метода (мулти-захарна сонда, LPS, BG и други молекули) [87] за измерване на пропускливи черва, но извършването на тези измервания по време на сепсис е предизвикателство поради ограниченията в пероралното приложение на въглехидрати при критично болни пациенти, възможни разлики в изобилието на LPS и BG в съдържанието на червата, Грам-отрицателна бактериемия (която ограничава използването на LPS като маркер за пропускливост на червата) и неясна клинична полезност на няколко молекули (зонулин, протеин, свързващ мастни киселини и други) . Поради високата чувствителност към пропускливи черва по време на сепсис може да не е необходим количествен тест за пропускливи черва и качествени тестове за пропускливи черва (като BG) с индикатори за дисбиоза (като изобилие от Firmicutes, Bacteroides и Proteobacteria по микробиома анализ или полимеразна верижна реакция [PCR]) могат да бъдат подходящи за клинична употреба. Въпреки че разликите във видовете, открити чрез анализ на микробиома, са по-информативни, разликите в нивата на типа с помощта на PCR с избрани праймери може да са по-евтини и по-подходящи за реална клинична употреба. Повече проучвания по тази тема са оправдани.

Чревен бактериален микробиом

Тъй като бактериите са най-доминиращите организми в червата, повечето от „чревната дисбиоза“, спомената в проучванията, се отнася предимно до бактериална дисбиоза. Нормалната чревна микробиота включва преобладаване на Firmicutes (Bacillota) (предимно Грам-положителни бактерии с облигатни аероби или факултативни анаероби) и Bacteroides (предимно Грам-отрицателни анаероби, които са патогени в някои ситуации) [88]. Firmicutes са най-известните бактерии в здравите черва, отчасти поради превръщането на сложни въглехидрати в късоверижни мастни киселини (SCFAs, особено бутират), които са важни растежни фактори за чревния епител. Бактероидите са най-доминиращите грам-отрицателни бактерии в червата и вероятно представляват основен източник на LPS в червата [89]. Съотношението Firmicutes/Bacteroides може да служи като биомаркер за здравето на чревната бариера, тъй като е по-ниско при няколко състояния, включително инфекция, DSS колит, постспленектомия, изчерпване на макрофаги, затлъстяване, уремия, претоварване с желязо и сепсис [24]. ,48,55,77,90,91] и повишено съотношение Firmicutes/Bacteroides се съобщава при IBD [92,93]. Въпреки ползите от производството на SCFA от повечето бактерии Firmicutes (като пробиотичните щамове на лактобацили и ентерококи), някои групи (като подгрупа от клостридиални видове) са патогени, които могат да предизвикат увреждане на чревната бариера [94,95]. По същия начин няколко вида бактерии Bacteroides доставят хранителни вещества на други микробни жители и намаляват патогените в червата, въпреки възможната патогенност на други Bacteroides [88]. Proteobacteria (Pseudomonadota), основен тип грам-отрицателни бактерии (включително голямо разнообразие от патогени), е друг бактериален тип, който често показва повишения по време на чревна дисбиоза [96–98]. По този начин както увеличенията, така и намаленията в съотношението Firmicutes/Bacteroides с повишени Proteobacteria показват чревна дисбиоза; въпреки това са необходими повече проучвания, преди да се приеме това съотношение за клинична употреба.

Нормалната чревна микробиота е уязвима към микросредата, тъй като пероралното приложение на бактерии или гъбички причинява пропускливи черва от увеличаване на патобионтите [37,45], докато пропускливите черва поради DSS предизвикват дисбиоза чрез възпаление на чревната лигавица [53]. Следователно възпалението на червата може да бъде друг фактор, който предизвиква чревна дисбиоза, тъй като пероралното приложение на Candida albicans при контролни мишки не променя моделите на фекалната микробиота, докато C. Albi може да се прилага чрез сонда при септични мишки след операция за лигиране и пункция на цекума (CLP) или DSS- колитът повишава дела на Gammaproteobacteria (група патогенни бактерии, включително Pseudomonas aeruginosa) [39,53]. Наистина, възпалението на червата поради няколко причини, включително някои диети (диети с високо съдържание на мазнини), лекарства (нестероидни противовъзпалителни лекарства; НСПВС) и стрес (тежки упражнения), може да намали производството на муцин (муцинова бариера) и да увеличи броя на провъзпалителни клетки (и медиатори), което води до селекция от някои групи бактерии, които са по-устойчиви на имунитета на гостоприемника (предимно силно вирулентни патогенни бактерии) [18,19,99–101]. Обратно, намаляването на имунните отговори, като изчерпване на макрофагите, също вероятно увеличава някои бактерии, които се контролират естествено от чревни макрофаги и причинява чревна дисбиоза [74].

Ползи от Cistanche tubulosa

Поради уязвимостта на чревната микробиота, някои характеристики на гостоприемника могат теоретично да бъдат класифицирани като характеристики, уязвими към сепсис. Това може да се случи при индивиди с по-малко изобилие от SCFA-продуциращи бактерии, генетичен дефицит в нормалната чревна бариера (производство на муцин и антимикробни пептиди; AMPs) или при хора с недохранване или имунен дефицит, тъй като фекалният микробиом е чувствителен биомаркер за тези състояния [102,103]. Например, мишки с дефицит на Mucin 2 (Muc2-/-) развиват колит на 6-месечна възраст, с повишение на Firmicutes/Bacteroidetes и някои Proteobacteria (Desulfovibrio и Escherichia) [104]. Дефект в AMPs се споменава при дисбиоза, индуцирана от IBD [105], а деца с тежко остро недохранване демонстрират повишени Proteobacteria и намалени Bacteroides в изпражненията [106,107]. Следователно, намаляването на Firmicutes или ниското съотношение Firmicutes/Bacteroides може да бъде индикатор за нисък брой SCFA-продуциращи бактерии и може да представлява характеристика на чувствителност към чревен сепсис поради по-лесното чревно нахлуване на патогенни бактерии [93,108]. Въпреки това, откриването на възможни неблагоприятни бактериални групи при здрави индивиди може да не е клинично значимо поради другите непокътнати защитни фактори (като муцин и чревен имунитет). Нещо повече, молекулите на организма от преходно пропускащо черво, дори тежко, могат бързо да бъдат неутрализирани от няколко процеса, подобни на тези, протичащи във физиологичното пропускливо черво. Следователно може да са необходими измервания на пропускливите черва в няколко времеви точки, за да се идентифицира представително и клинично значимо пропускливо черво при реални пациенти, тъй като това може да се различава от животинските модели, които имат по-малко колебания в условията. Нашите експерименти показват, че спонтанната бактериемия при някои мишки с остра уремия след 48 h двустранна нефректомия вероятно е причинена от чревна апоптоза, което води до тежка пропускливост на червата [90], което отново предполага значението на чревната бариера. Въпреки че предвиждането на чувствителността към сепсис само чрез чревна дисбиоза или може би чрез намаляване на Firmicutes (или увеличаване на Bacteroides и Proteobacteria) без измерване на пропускливи черва, може да предостави ограничена информация, няколко доклада подкрепят някои предсказващи свойства на дисбиозата. Например, изчерпването на Rosburia (тип Firmicutes) и увеличаването на Prevotella (тип Bacteroides) в червата са идентифицирани рискови фактори за свързана с инсулт пневмония и хронична обструктивна белодробна болест (COPD), съответно [109,110], докато увеличенията на Klebsiella variicola и Enterobacteriaceae (тип Proteobacteria) са свързани със сепсисна кардиомиопатия [111]. Трябва да се отбележи, че някои бактериални метаболити, най-вече получени от смилането на хранителни вещества (като полиамини), са достатъчно малки, за да преминат през нормалната чревна бариера; въздействието на тези молекули при сепсис обаче не е толкова ясно, колкото това на по-големите микробни молекули (LPS, BG и cf-DNA) [112,113].

За разлика от непокътнатата чревна бариера при дисбиоза преди сепсис, сепсисът води директно до чревна дисбиоза заедно с пропускливите черва и позволява транслокацията на микробни молекули или жизнеспособни микроорганизми. Жизнеспособната микробна транслокация от червата е предимно бактериална, а не гъбична (Candida spp.), поради по-големия размер на гъбичките от бактериите. Намалената чревна перфузия може да бъде разпозната в ранната фаза на сепсис с нормално кръвно налягане (стадий преди шока), въпреки системната вазодилатация (дистрибутивен шок) и миокардна депресия (отчасти от хиперцитокинеза) [114,115], чрез намаляване на чревната микроциркулация както се представя от предизвикан от сепсис илеус [116]. Тъй като илеусът може да бъде ранен признак на системно възпаление или от инфекция (сепсис), или неинфекция (множествено нараняване или мултиорганна недостатъчност; MOF), но се проявява с нормално кръвно налягане, може да възникне намалена чревна перфузия при сепсис и MOF много рано в естествения ход на болестите [117]. Сред няколко фактора, свързани с предизвикани от сепсис чревни разстройства [81], чревната хипоперфузия е важен фактор, който вероятно води до (i) увреждане на ентероцитите (некроза и апоптоза) с пропускливи черва и (ii) дефекти на чревния имунитет (смърт на имунните клетки ) с намалена микробна контролна функция и повишена чревна дисбиоза (селекция само на силно вирулентни бактерии). Сепсисът е придружен от апоптоза на всички имунни клетки (неутрофили, макрофаги, дендритни клетки и лимфоцити), отчасти поради огромното имунно активиране както от PAMPs от организмите, така и от свързаните с увреждане молекулярни модели (DAMPs), произтичащи от смъртта на клетките на гостоприемника [118]. Тази апоптоза на имунните клетки е един от механизмите, които предизвикват имунно изтощение (намалена способност за предотвратяване на други инфекции, водеща до вторични инфекции) [119]. Сепсисът също причинява дисфункции в множество органи (бъбреци, черен дроб, бял дроб, далак и нервна система) и увреждането на всеки орган може допълнително да повлияе на чревната дисбиоза. Например, увреждане на бъбреците и черния дроб по време на сепсис може да доведе до отделяне на натрупани метаболити (токсини) в червата и те могат директно да засегнат ентероцитите и да стимулират растежа на някои бактерии (като бактерии, които могат да метаболизират тези токсини), което води до дисбиоза с пропускливи черва [90,120]. По същия начин, сепсисът може евентуално да промени имунните отговори, като предизвикване на произведени от белите дробове интерферони тип I, които могат директно да променят микробиома на червата [121], като по този начин евентуално намаляват броя на облигатните анаеробни бактерии и увеличават дела на протеобактериите [122]. По подобен начин промяната на невро-имуно-ендокринната ос по време на сепсис може също да повлияе на чревната дисбиоза [113]. Следователно сепсисът предизвиква чревна дисбиоза чрез ефекти върху чревната хипоперфузия, имунна дисрегулация и органна недостатъчност. Интересното е, че някои прилики са очевидни между сепсиса, който възниква от няколко различни източника на инфекция. Това се дължи отчасти на общи фактори сред критично болните и при състояния на системен възпалителен отговор, включително загуба на възможни полезни бактерии и микробно разнообразие и увеличаване на патогените [123,124]. Например, фекалната микробиота при деца със сепсис съдържа по-високи пропорции на патогени (Acinetobacter и Enterococcus) с по-малко полезни бактерии (Roseburia, Bacteroides, Clostridia, Faecalibacterium и Blautia) и тези промени тясно корелират с клиничните характеристики, но показват отрицателна връзка с продължителността на антибиотиците [125]. По подобен начин, изчерпването на Lachnospiraceae, Ruminococcaceae и Ruminococcus и усилването на Enterococcus са демонстрирани в системен преглед на сепсиса [126]. Тежките вирусни инфекции (COVID-19, грип и денга) също могат да увеличат броя на патогените, особено грам-отрицателните бактерии, по време на сепсис и да улеснят чревната транслокация на LPS (ендотоксемия) или жизнеспособни бактерии (бактериемия), в зависимост от пропускливостта тежест на червата, които влошават тежестта на инфекцията [127–129] (Фигура 1).

Фигура 1. Промяната на всички организми (бактерии, гъбички и фаги), участващи в сепсиса и чревния имунитет Сепсисът индуцира дефекти на чревния имунитет чрез чревна хипоперфузия (вазодилатация и кардиомиопатия), апоптоза на имунните клетки, хормона на стреса (кортикотропин)/чревния неврон -предизвикани имунни отговори и системно възпаление, предизвикващо чревна дисбиоза (лявата страна). Успоредно с това, индуцираната от сепсис чревна дисбиоза, причинена от дефект на чревния имунитет, антибиотици и промяна в гъбичките и фагите, улеснява чревната транслокация на микробни молекули или жизнеспособни организми (пропускливо черво), причинявайки системно възпаление (дясната страна), което влошава целостта на червата и предизвиква чревна дисбиоза като порочен кръг. Картината е създадена от BioRender.com.

Чревният микобиом

Въпреки по-големия размер на гъбичките (10–12 μm; дрожди Candida) от бактериите (0,5–2 μm), гъбичките са вторите най-разпространени организми в червата. Като такова, изобилието (по генни копия) е 1000-кратно по-голямо за бактериите (16S rRNA), отколкото за гъбите (18S rRNA), с повече от 3500 бактериални вида в сравнение с 267 вида гъбички в червата [29]. Бактериалната общност варира по количество и състав от стомаха до дебелото черво (съответно 102 срещу 1011 клетки/грам съдържание в стомаха и дебелото черво), докато гъбичките изглежда са локализирани предимно в дебелото черво, със средно 106 гъбични клетки на грам съдържание на дебелото черво [130]. Преобладаващата чревна гъбична микобиота при здрави индивиди е от вида Ascomycota (63%) (особено Candida albicans) и Basidiomycota (32%) [131], а свръхрастежът на C. albicans, често срещан при пациенти с бактериален сепсис, възниква отчасти поради към антибиотично селективно налягане [132]. Колонизацията на Candida в червата също е важен рисков фактор за системна кандидоза след бактериален сепсис [133]. Наистина, колонизацията на Candida в червата е много честа при пациенти в интензивни отделения (отделение за интензивно лечение) [134,135], а транслокацията на Candida от червата в кръвообращението е възможна по време на бактериален сепсис [136,137]. Поради по-ниското изобилие на гъбички в миши изпражнения, отколкото в човешки изпражнения (положителната култура се открива по-лесно при хора), прилагането на C. albicans на мишки се използва за изследване на значението на Candida при сепсис. Въпреки по-ниското си изобилие, наличието на Candida в червата засилва някои бактериални видове (като Pseudomonas spp.) [44,53], отчасти поради смилането на глюкан, тъй като смесването на глюкан в хранителната среда засилва растежа на изолирани бактерии [39]. ]. Интересното е, че взаимодействието между гъбички и бактерии е сложно и може да зависи от времевата рамка на експозицията, тъй като инкубацията на клиничен щам на Pseudomonas aeruginosa с C. albicans няма синергия върху производството на биофилм, докато добавянето на гъбички към биофилмите на Pseudomonas или клетъчни линии улеснява производството на повече биофилм [138,139]. Независимо от това, увеличаването на Candida в червата по време на сепсис вероятно влошава тежестта на бактериалния сепсис по няколко пътя, включително по-висока транслокация на BG (Candida увеличава съдържанието на BG в червата), увеличаване на инвазивните бактерии в червата и директно увреждане на ентероцитите ( може би от зародишната тръба на Candida или мукозни имунни отговори срещу гъбички) [44,77]. По-специално, съвместното представяне на LPS и BG синергично активира имунните отговори на макрофагите, отчасти чрез едновременното активиране на TLR-4 и дектин-1 от LPS и BG, съответно [45,46,85].

Cistanche ползи за мъжете - укрепване на имунната система

Щракнете тук, за да видите продуктите Cistanche Enhance Imunity

【Попитайте за повече】 Имейл:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

Въпреки липсата на информация относно чревната микобиота при пациенти със сепсис, септичните мишки демонстрират фини промени в чревните гъбички (изобилието на гъбична 18sRNA чрез PCR при сепсис е различно от контролната група), включително намаляване само на Myrothecium spp. гъбички, които могат да произвеждат някои молекули срещу няколко вредни фактора (някои организми и токсични вещества) [15]. Разликите в състоянията на сепсис при хора и мишки [140,141] повишават възможността чревните гъбички при пациенти със сепсис да бъдат засилени от няколко фактора, които се различават от тези при мишки, като продължителността на сепсиса (хора пациентите оцеляват по-дълго от мишките), употреба на антибиотици (по-мощни при човешки условия), среда в интензивно отделение (ВОТ) (нозокомиални инфекции са по-вероятни при пациенти в интензивни отделения, отколкото при мишки в контролирани помещения за животни) и естествено по-високи нива на Candida в човешките изпражнения и свързани заболявания (като променени черва гъбички при диабет тип 2) [142–144]. Въз основа на добре установеното увеличение на чревните гъбички при пациенти с IBD и поглъщане на алкохол [56–58], чревното възпаление и намаленият мукозен имунитет може да са важни влошаващи фактори за усилването на чревните гъбички, свързани със сепсис (системна индуцирана от цитокини чревна бариера дефекти и апоптоза на имунните клетки) [65,118]. Интересно ще бъде повече изследване на чревните гъбички при пациенти с бактериален сепсис. Трябва да се отбележи, че идентифицирането на микобиота на ниво тип може да предостави само ограничена информация, тъй като Ascomycota преобладават; следователно може да е необходим анализ на фекален микробиом за изследване на гъбичната популация в изпражненията.

Чревният микробиом

Понастоящем вирусите в червата не са включени като „чревна микробиота“, тъй като вирусите са вътреклетъчни организми и присъствието на вируси в ентероцитите ще бъде категоризирано като вирусна инфекция. Въпреки това, бактериофагите, които са вируси (или геноми) на чревните бактерии, могат да се считат за група вируси, които могат да бъдат намерени в съдържанието на червата и категоризирани като „чревна микробиота“, тъй като промяната в чревните бактерии автоматично ще промени изобилието от бактериофаги (или фаги). Фагите са специфични за видовото ниво на бактериите, отчасти поради различни пътища на навлизане, а фагите на едни и същи бактерии може да имат различни реакции към различни бактериални изолати [145]. Например, ефективните фаги срещу P. aeruginosa от лице A може да нямат ефект срещу P. aeruginosa от лице B. Това ще наложи огромно натрупване на фагова информация (фагова библиотека) за каквато и да е реална клинична употреба [146]. Цикълът на бактериофага се категоризира в лизогенни и литични модели. Лизогенният цикъл включва вмъкване на вирусни генетични материали в бактериалния геном за репликация заедно с бактериите. Тези фаги се наричат ​​„умерени фаги или профаги“ и могат да бъдат прехвърлени в няколко бактериални поколения без експресия на вирусен ген. Обратно, литичният цикъл е превключване от лизогенната фаза към освобождаването на нови вирусни частици [147,148]. Тъй като фагите са един от естествените контроли срещу бактерии [149] и тъй като профагите могат да преминат през няколко поколения бактерии, преди да бъдат индуцирани (напр. от стрес) в литични фаги и да убият бактериите [150], всяка промяна в бактериалния микробиом по време на сепсис може автоматично да предизвика промени в Сирота (виром). Наистина, фекална Сирота от септични мишки демонстрира промяна в изобилието на няколко групи бактериофаги, включително Myoviridae (при фалшиви мишки) и Podoviridae (при септични мишки), които са компоненти на няколко фагови коктейла, използвани в други изследвания [15]. Наблюдението, че вирусни частици, изолирани от изпражненията на септична мишка, могат да отслабят сепсиса при друга мишка [15] повдига възможността бактериалният стрес по време на сепсис да активира литични фаги, които може да са в състояние да контролират някои предизвикани от сепсис патогенни бактерии. Фагите, натрупващи се в мукозния слой, могат да бъдат бариера за бактериална инвазия; обаче, бактериите, които експресират фагово-кодирани протеини, могат да покажат повишена вирулентност (епителна инвазия, адхезия, антибиотична резистентност, блокиране на фагоцитозата и образуване на биофилм) и транспортирането на фаги чрез трансцитоза на фагови частици и/или апикално-базален транспорт може да достави фаги в кръвообращението и засилване на възпалителните реакции [151,152]. За съжаление, проучванията върху чревната вирота (или фагеомите), особено при сепсис, са оскъдни.

Фигура 2. Допълнителна терапия с пребиотици, пробиотици и FMT по отношение на ефектите върху чревната пропускливост Всички тези стратегии подобряват баланса на чревната микробиота с повишено разнообразие на организма, което е полезно за гостоприемника чрез намалени патогенни микроби, укрепва чревната бариера и индуцира реконструкция на чревния епител. Картината е създадена от BioRender.com

Допълнителни терапии

Поради възможната корелация между чревната дисбиоза и тежестта на сепсиса, манипулирането на чревния микробиом (и чревните бариери) може да предотврати сепсис от чревен произход или да намали тежестта на сепсиса чрез укрепване на чревната бариера, намаляване на чревните патогени, намаляване на съдържанието на PAMP (LPS и BG) в червата и предизвикване на директни противовъзпалителни реакции. Нормализирането на чревната микробиота чрез няколко метода, включително фекална трансплантация (администриране на здрава микробиота), пробиотици (полезни бактерии) (Фигура 2), пребиотици (субстанции, подобряващи пробиотиците) и синбиотици (пробиотици с пребиотици), е тествано при сепсис .

Трансплантация на фекална микробиота

Няколко проучвания върху животни и серии от случаи съобщават за способността на трансплантацията на фекална микробиота (FMT) да смекчи тежестта на сепсиса, отчасти чрез възстановяване на бактериите, произвеждащи бутират, укрепване на чревната бариера, повишаване на вродения имунитет, промяна на имунния репертоар и изчистване на патогена; въпреки това някои проучвания съобщават за летална бактериемия [153]. Трябва да се отбележи, че имунният репертоар е разнообразие от рецептори на Т клетки и В клетки, които имат голямо разнообразие от последователности, за да разпознават различни организмови молекули като част от адаптивната имунна система [154], а вроденият имунитет, например макрофагите, е важен отговор на гостоприемника срещу патогенни чревни организми [74].

Междувременно бутиратът е важна късоверижна мастна киселина, която се категоризира като ентероцитен енергиен източник и фактор против възпаление и злокачествено заболяване [155]. След това, приложението на FMT изглежда повишава ефективността на контрола на организма в гостоприемника чрез подобрен вроден и адаптивен имунитет заедно с подсилена цялост на ентероцитите, което ще бъде от полза при сепсис [156]. Clostridium difficile изглежда е първият патоген с FMT клинични последици. C. difficile се класифицира като грам-положителна бактериална патогенна причина за инфекциозен колит, който често възниква след прекомерна употреба на антибиотици [157]. C. difficile допринася за усложненията на антибиотичната терапия поради повтарящи се инфекции. Интересно е, че използването на FMT чрез перорални хапчета или FMT колоноскопия при пациенти с рецидивираща C. difficile показва обещаващи резултати (96,2% и 96,1% от пациентите са излекувани след 12-седмично лечение съответно с перорален FMT и колоноскопия FMT) [158]. По-актуалните последици от FMT сега включват приложенията му като терапевтично средство за рак. Този потенциал като терапия е наблюдаван за първи път при мишки с рак, но без микробиома, тъй като тези животни демонстрират различен отговор, когато са лекувани с противоракови лекарства, включително цисплатин, циклофосфамид и анти-програмирана клетъчна смърт 1 протеин (PD-1) имунотерапия [159,160]. Тези констатации се подкрепят и от доказателства, че Enterococcus faecalis може директно да метаболизира леводопа [161]. Като такова, използването на чревната микробиота заедно с лекарства може да е от полза за баланса на чревните микроби, като по този начин едновременно потиска чревните патогени по време на лечение на определени заболявания. Въпреки това, в средата на -2019, Американската администрация по храните и лекарствата (FDA) обяви, че терапията с FMT трябва да се използва със сериозно внимание въз основа на доклад за случаи на смъртност на инфекция с Escherichia coli, продуцираща лактамаза с разширен спектър (ESBL). [162]. В резултат на това FDA публикува предупредително изявление, че трябва да се извърши задълбочен скрининг за всички резистентни патогени преди FMT.

Пробиотици

За разлика от възможните тежки странични ефекти на FMT при лечение на сепсис, неблагоприятните ефекти на пробиотиците обикновено са минимални, тъй като повечето пробиотици са анаероби и анаеробната бактериемия обикновено не е тежка и е по-лесна за лечение в сравнение с аеробната бактериемия [163]. Пробиотиците се състоят от PAMPs; по този начин чревната транслокация на пробиотиците или техните компоненти може да активира вродени имунни отговори. Следователно, прилагането на пробиотици на имунокомпрометирани индивиди или такива в крайна възраст, критично болни или с тежка пропускливост на червата може да причини бактериемия [164,165]. При някои състояния, с подходящи пробиотици, пропускащите черва могат да бъдат от предимство, тъй като някои относително големи полезни молекули от пробиотиците могат да бъдат транспортирани през увредената чревна бариера [54,55]. Пробиотиците потенцират резистентността към колонизация чрез своите функции на намалено рН на лумена, антимикробни свойства и конкуриране за хранителни вещества и адхезионна повърхност [36,37]. Наистина, някои щамове на Lactobacillus и Bifidobacterium произвеждат някои екзополизахариди с имуномодулаторни ефекти [166,167], като същевременно намаляват патогените чрез конкуренция с хранителни вещества, антагонисти за усещане на кворум и производство на вещества, които директно инхибират бактериите [168]. Няколко бактериални щама са избор за пробиотици, но някои бактерии може да са по-вредни от други. Например ентерококите могат да причинят ендокардит при някои състояния, докато лактобацилите и бифидобактериите са лесно лечими [169]. Пробиотиците също подобряват функцията на чревната бариера чрез производство на муцин и протеини с плътна връзка. Сега пробиотиците се разширяват за други употреби, включително защита на кожата от различни гостоприемни патогени, като Staphylococcus, Corynebacterium и Propionibacterium, но тази употреба може да доведе до развитие на кожни имунни дезориентиращи състояния, като розацея [170]. Интересно е, че локалното приложение на пробиотици подобрява колонизацията на кожата от Cutibacterium acnes [171]. В допълнение, перорални форми на пробиотици, като Lactobacillus reuteri, демонстрират способност да отслабват перифоликуларното възпаление чрез насърчаване на оста черва-мозък-кожа (GBS) [172].

Пребиотици

Обосновката за употребата на пребиотици при синдром на пропускливи черва е, че някои диетични компоненти могат да стимулират растежа на определени щамове чревни бактерии, които са тясно свързани с ползи за здравето на гостоприемника [173]. Пребиотиците са не само хранителните компоненти, несмилаеми от гостоприемника, които насърчават ферментиращите бактерии в дебелото черво [174], но също така са хранителни вещества, разградени от стомашно-чревната микробиота, които променят активността и състава на микробиома [175]. Много видове диетични хранителни вещества се наричат ​​пребиотици при тези категоризации, особено наличните в търговската мрежа диетични фибри на основата на въглехидрати (полимери на монозахариди), които се ферментират от чревни микроорганизми. Тези хранителни вещества се усвояват, за да произведат няколко молекули, като SCFA и пептидогликан, които влияят на вродената имунна система [176]. Пребиотиците могат да повишат инсулиновата резистентност и глюкозния толеранс [177] и да намалят чревното възпаление, ендотоксемията и цитокините, които могат да бъдат полезни при сепсис. Като такъв, дезаминотирозинът (DAT) поддържа мукозната имунологична хомеостаза и целостта на бариерата и намалява възпалението на лигавицата при DSS-индуцирана ендотоксемия и септичен шок при гризачи [178]. Някои пребиотици от китайските билки, отвара от Xuanbai Chengqi (XBCQ), също намаляват белодробната инфекция при гризачи чрез подобрената функция на чревната бариера и насърчават оцеляването [179,180]. В допълнение, арабиноксиланът от Finger Millet (FM-AX), несъдържащ скорбяла полизахарид, произведен от зърнени култури, намалява ендотоксемията при мишки чрез намаляване на индуцираната от диета с високо съдържание на мазнини пропускливи черва [181]. При проучвания върху хора пребиотиците намаляват честотата на сепсис, смъртността и продължителността на болничния престой при недоносени бебета [182]. Докато разходите за подготовка за FMT и пробиотиците обикновено са високи при сложна технология поради управлението на жизнеспособните организми, подготовката на пребиотиците изглежда по-евтина с може би по-дълъг срок на годност. Въпреки това, пребиотиците не могат да стимулират растежа на бактерии, които не присъстват в червата, и повечето налични в търговската мрежа продукти са комбинация от пребиотици с пробиотици. Поради по-евтиния процес на приготвяне, пребиотиците, самостоятелно или в комбинация, селективно насърчават растежа на полезните бактерии, които обикновено се срещат в гостоприемника при сепсис, са интересни. Повече проучвания са оправдани.

растение цистанче, повишаващо имунната система

Изводи

Изтичането на червата и промените в чревния микробиом при сепсис са следствие от дефекти на чревния имунитет, причинени от чревна хипоперфузия, апоптоза на имунните клетки и чревни невро-хуморални имунни реакции. Увеличеното изобилие от патогени в бактериалния микробиом, свързано с пропускливи черва, може да доведе до транслокация на микробни молекули и дори жизнеспособни микроорганизми, като в крайна сметка влоши хода на сепсиса. Въпреки няколко предишни прегледа на чревната микробиома при сепсис [183–186], събирането на данни за чревната микобиома (фунгиома) и микробиома обикновено се ограничава до състоянието без сепсис [187–190] и прегледа на чревната микробиома заедно с изтичане червата при сепсис е още по-малко. Тук тясната връзка между чревната микробиота (бактерии, гъбички и вируси) и тежестта на сепсиса също предполага, че отслабването на пропускливите черва и чревната дисбиоза може да бъде цел на бъдещи допълнителни терапии. Освен това ролята на вирома, микобиома, както и новата метагеномика на микробната идентификация трябва да бъде в тръбопровода на бъдещите изследователски области и са спешно необходими области.

Препратки

1 Singer, M., Deutschman, CS, Seymour, CW, Shankar-Hari, M., Annane, D., Bauer, M. et al. (2016) Третите международни консенсусни дефиниции за сепсис и септичен шок (Сепсис-3). JAMA 315, 801–810, https://doi.org/10.1001/jama.2016.0287

2 Ръд, К.Е., Джонсън, С.К., Агеса, К.М., Шакълфорд, К.А., Цой, Д., Киевлан, ДР и др. (2020) Глобална, регионална и национална заболеваемост и смъртност от сепсис, 1990-2017: анализ за изследването на глобалното бреме на болестта. Lancet 395, 200–211, https://doi.org/10.1016/S0140-6736(19)32989-7

3 Vincent, JL, Jones, G., David, S., Olariu, E. и Cadwell, KK (2019) Честота и смъртност от септичен шок в Европа и Северна Америка: систематичен преглед и мета-анализ. Крит. Грижа 23, 196, https://doi.org/10.1186/s13054-019-2478-6

4 Krishnan, A. и Karnad, DR (2003) Тежка фалципарум малария: важна причина за множествена органна недостатъчност при пациенти в индийските интензивни отделения. Крит. Care Med. 31, 2278–2284,https://doi.org/10.1097/01.CCM.0000079603.82822.69

5 Teparrukkul, P., Hantrakun, V., Day, NPJ, West, TE и Limmathurotsakul, D. (2017) Управление и резултати при тежки пациенти с денга със сепсис в тропическа страна. PloS ONE 12, e0176233,https://doi.org/10.1371/journal.pone.0176233

6 Lepak, A. and Andes, D. (2011) Гъбичен сепсис: оптимизиране на противогъбичната терапия в интензивна грижа. Крит. Care Clin. 27, 123–147, https://doi.org/10.1016/j.ccc.2010.11.001

7 Reddy, P. (2022) Клиничен подход към нозокомиален бактериален сепсис. Cureus 14, e28601, https://doi.org/10.7759/cureus.28601

8 Makjaroen, J., Thim-Uam, A., Dang, CP, Pisitkun, T., Somparn, P. и Leelahavanichkul, A. (2021) Сравнение между 1 ден срещу 7 дни на сепсис при мишки с експериментите върху LPS-активираните макрофаги поддържат използването на интравенозен имуноглобулин за отслабване на сепсиса. J. Inflamm. Рез. 14, 7243–7263,https://doi.org/10.2147/JIR.S338383

9 Gentile, LF и Moldawer, LL (2013) DAMPs, PAMPs и произхода на SIRS при бактериален сепсис. Шок 39, 113–114, https://doi.org/10.1097/SHK.0b013e318277109c

10 N´emeth, K., Leelahavanichkul, A., Yuen, PS, Mayer, B., Parmelee, A., Doi, K., et al. (2009) Стромалните клетки на костния мозък намаляват сепсиса чрез простагландин Е(2)-зависимо препрограмиране на макрофагите на гостоприемника, за да се увеличи производството на интерлевкин-10. Нац. Med. 15, 42–49, https://doi.org/10.1038/nm.1905

11 Yokoyama, Y., Kino, J., Okazaki, K. и Yamamoto, Y. (1994) Микобактерии в човешкото черво. Gut 35, 715–716, https://doi.org/10.1136/gut.35.5.715-b

12 Zivkovic, S., Ayazi, M., Hammel, G. и Ren, Y. (2021) За добро или за лошо: поглед към неутрофилите при травматично увреждане на гръбначния мозък. Предни клетъчни неврони. 15, 648076, https://doi.org/10.3389/fncel.2021.648076

13 Nakayama, H., Kurokawa, K. и Lee, BL (2012) Липопротеини в бактерии: структури и биосинтетични пътища. FEBS J. 279, 4247–4268, https://doi.org/10.1111/febs.12041

14 Charoensappakit, A., Sae-Khow, K. и Leelahavanichkul, A. (2022) Увреждане на чревната бариера и чревна транслокация на патогенни молекули при лупус, въздействие на вродения имунитет (макрофаги и неутрофили) при автоимунно заболяване. Вътр. J. Mol. Sci. 23, 8223, https://doi.org/10.3390/ijms23158223

15 Chancharoenthana, W., Sutnu, N., Visitchanakun, P., Sawaswong, V., Chitcharoen, S., Payungporn, S., et al. (2022) Критични роли на преоформения при сепсис фекален Sirota за намаляване на тежестта на сепсиса. Преден имунол. 13, 940935,https://doi.org/10.3389/fimmu.2022.940935

16 Fay, KT, Ford, ML и Coopersmith, CM (2017) Чревната микросреда при сепсис. Biochim. Biophys. Acta Mol. Основа Dis. 1863, 2574–2583, https://doi.org/10.1016/j.bbadis.2017.03.005

17 Leelahavanichkul, A., Worasilchai, N., Wannalerdsakun, S., Jutivorakool, K., Somparn, P., Issara-Amphorn, J., et al. (2016) Стомашно-чревно изтичане, открито чрез серум (1→3)- -D-глюкан в миши модели и пилотно проучване при пациенти със сепсис. Шок 46, 506–518, https://doi.org/10.1097/SHK.0000000000000645

18 Panpetch, W., Visitchanakun, P., Saisorn, W., Sawatpanich, A., Chatthanathon, P., Somboonna, N. и др. (2021) Lactobacillus rhamnosus отслабва индуцираното от екстракти от тайландско чили възпаление и дисбиоза, въпреки бактерицидния ефект на капсаицин срещу пробиотиците, възможна токсичност на високи дози капсаицин. PloS ONE 16, e0261189, https://doi.org/10.1371/journal.pone.0261189

19 Bhunyakarnjanarat, T., Udompornpitak, K., Saisorn, W., Chantraprapawat, B., Visitchanakun, P., Dang, CP et al. (2021) Изявена индометацин-индуцирана ентеропатия при лупусни мишки с дефицит на Fcgriib: въздействие на отговорите на макрофагите и имунното отлагане в червата. Вътр. J. Mol. Sci. 22, 1377, https://doi.org/10.3390/ijms22031377

20 Рибейро, Ф. М., Петриз, Б., Маркес, Г., Камила, Л. Х. и Франко, О. Л. (2021 г.) Има ли праг на интензивност на упражненията, който може да избегне пропускането на червата? Преден. Nutr. 8, 627289, https://doi.org/10.3389/fnut.2021.627289

21 Issara-Amphorn, J., Somboonna, N., Pisitkun, P., Hirankarn, N. и Leelahavanichkul, A. (2020) Syk инхибиторът отслабва възпалението при лупусни мишки от дефицит на FcgRIIb, но не и при индукция на пристан: влиянието на лупус патогенезата върху терапевтичния ефект. Лупус 29, 1248–1262, https://doi.org/10.1177/0961203320941106

22 Tungsanga, S., Udompornpitak, K., Worasilchai, J., Ratana-Aneckchai, T., Wannigama, DL, Katavetin, P. et al. (2022) Администриране на Candida при 5/6 нефректомирани мишки, засилено фиброза във вътрешните органи: Въздействие на липополизахарид и (1→3)- -D-глюкан от пропускливи черва. Вътр. J. Mol. Sci. 23, 15987,https://doi.org/10.3390/ijms232415987

23 Udompornpitak, K., Charoensappakit, A., Sae-Khow, K., Bhunyakarnjanarat, T., Dang, CP, Saisorn, W. et al. (2022) Затлъстяването изостря лупусната активност в лупусни мишки с дефицит на Fc гама рецептор IIb отчасти чрез индуциран от наситени мастни киселини дефект на чревната бариера и системно възпаление. J. Innate Immun. 1–22, https://doi.org/10.1159/000526206

24 Panpetch, W., Somboonna, N., Palasuk, M., Hiengrach, P., Finkelman, M., Tumwasorn, S. et al. (2019) Пероралното приложение на Candida в миши модел на Clostridium difficile влошава тежестта на заболяването, но се отслабва от Bifidobacterium. PloS ONE 14, e0210798, https://doi.org/10.1371/journal.pone.0210798

25 Madison, A. и Kiecolt-Glaser, JK (2019) Стрес, депресия, диета и чревна микробиота: взаимодействията между човек и бактерии в основата на психоневроимунологията и храненето. Curr. мнение поведение. Sci. 28, 105–110, https://doi.org/10.1016/j.cobeha.2019.01.011

26 Deitch, EA (2012) Чревен сепсис: еволюция на концепция. Хирург 10, 350–356, https://doi.org/10.1016/j.surge.2012.03.003

27 Alverdy, J., Holbrook, C., Rocha, F., Seiden, L., Wu, RL, Musch, M. et al. (2000) Чревен сепсис възниква, когато правилният патоген с правилните вирулентни гени срещне правилния гостоприемник: доказателства за in vivo вирулентна експресия в Pseudomonas aeruginosa. Ан. Surg. 232, 480–489, https://doi.org/10.1097/00000658-200010000-00003

28 Helander, HF и F¨andriks, L. (2014) Повърхностна площ на храносмилателния тракт – преразгледана. Сканиране. J. Gastroenterol. 49, 681–689, https://doi.org/10.3109/00365521.2014.898326

29 Amornphimoltham, P., Yuen, PST, Star, RA и Leelahavanichkul, A. (2019) Изтичане на възпалителни медиатори, получени от гъбички: част от оста черва-черен дроб-бъбрек при бактериален сепсис. копай дис. Sci. 64, 2416–2428, https://doi.org/10.1007/s10620-019-05581-y

30 Vojdani, A. (2013) За оценката на чревната пропускливост размерът има значение. Алтернативен. Там. Здраве. Med. 19, 12–24

31 Dlugosz, A., Winckler, B., Lundin, E., Zakikhany, K., Sandstr¨om, G., Ye, W. et al. (2015) Няма разлика в микробиотата на тънките черва между пациенти със синдром на раздразнените черва и здрави контроли. Sci. Rep. 5, 8508, https://doi.org/10.1038/srep08508

32 Vanholder, R., De Smet, R. и Lesaffer, G. (1999) р-крезол: токсин, разкриващ много пренебрегвани, но уместни аспекти на уремичната токсичност. Нефрол. Набиране. Трансплантация. 14, 2813–2815, https://doi.org/10.1093/ndt/14.12.2813

33 Williams, D., Trimble, WL, Shilts, M., Meyer, F. и Ochman, H. (2013) Бързо количествено определяне на повторенията на последователността за определяне на размера, структурата и съдържанието на бактериалните геноми. BMC Genomics 14, 537, https://doi.org/10.1186/1471-2164-14-537

34 Kaewduangduen, W., Visitchanakun, P., Saisorn, W., Phawadee, A., Manonitnantawat, C., Chutimaskul, C. et al. (2022) ДНК без кръвни бактерии в септични мишки засилва LPS-индуцираното възпаление при мишки чрез реакция на макрофаги. Вътр. J. Mol. Sci. 23, 1907, https://doi.org/10.3390/ijms23031907 35 Chancharoenthana, W., Kamolratanakul, S., Ariyanon, W., Thanachartwet, V., Phumratanaprapin, W., Wilairatana, P. et ал. (2022) Анормален кръвен бактериом, чревна дисбиоза и прогресия до тежка болест на денга. Front Cell Infect. Microbiol. 12, 890817,https://doi.org/10.3389/fcimb.2022.890817

36 Chancharoenthana, W., Leelahavanichkul, A., Ariyanon, W., Vadcharavivad, S., Phatcharophaswattanakul, S., Kamolratanakul, S. et al. (2021) Синдромът на пропускливите черва е свързан с ендотоксемия и серумен (1→3)- -D-глюкан при тежка инфекция на денга. Микроорганизми 9, 2390, https://doi.org/10.3390/microorganisms9112390

37 Panpetch, W., Chancharoenthana, W., Bootdee, K., Nilgate, S., Finkelman, M., Tumwasorn, S. et al. (2018) Lactobacillus rhamnosus L34 намалява бактериалния сепсис, индуциран от чревна транслокация в миши модели на пропускливи черва. заразявам. имунна. 86, e00700–e00717,https://doi.org/10.1128/IAI.00700-17

38 Koh, YY, Jeon, WK, Cho, YK, Kim, HJ, Chung, WG, Chon, CU и др. (2012) Ефектът на чревната пропускливост и ендотоксемията върху прогнозата на остър панкреатит. Черен дроб 6, 505–511, https://doi.org/10.5009/gnl.2012.6.4.505

39 Hiengrach, P., Panpetch, W., Worasilchai, N., Chindamporn, A., Tumwasorn, S., Jaroonwitchawan, T. et al. (2020) Прилагането на Candida Albicans на мишки, третирани с разтвор на декстран сулфат, причинява чревна дисбиоза, поява и разпространение на чревна Pseudomonas Aeruginosa и летален сепсис. Шок 53, 189–198, https://doi.org/10.1097/SHK.0000000000001339

40 Thim-Uam, A., Surawut, S., Issara-Amphorn, J., Jaroonwitchawan, T., Hiengrach, P., Chatthanathon, P., et al. (2020) Прогресия на лупус с усилено пропускливо черво в миши модели на лупус с дефицит на Fc гама рецептор-IIb и пристан-индуцирани. Sci. Rep. 10, 777, https://doi.org/10.1038/s41598-019-57275-0

41 Liu, Y. и Chen, YG (2020) Пластичност и регенерация на чревния епител чрез клетъчна дедиференциация. Регенериране на клетки 9, 14, https://doi.org/10.1186/s13619-020-00053-5

42 Wang, Y., Huang, B., Jin, T., Ocansey, DKW, Jiang, J. и Mao, F. (2022) Чревна фиброза при възпалително заболяване на червата и перспективите за терапия с мезенхимни стволови клетки. Преден. Immunol. 13, 835005, https://doi.org/10.3389/fimmu.2022.835005

43 Hiengrach, P., Visitchanakun, P., Finkelman, MA, Chancharoenthana, W. и Leelahavanichkul, A. (2022) По-забележим възпалителен отговор на Bachman, отколкото на цели глюканови частици и овес- -глюкани в декстран сулфат мишки с индуциран мукозит и инжектиране на мишки чрез провъзпалителни макрофаги. Вътр. J. Mol. Sci. 23, 4026, https://doi.org/10.3390/ijms23074026

44 Panpetch, W., Somboonna, N., Bulan, DE, Issara-Amphorn, J., Worasilchai, N., Finkelman, M. et al. (2018) Стомашно-чревната колонизация на Candida Albicans повишава серумния (1→3)- -D-глюкан, без кандидемия, и влошава лигирането на цекума и пункционния сепсис в миши модел. Шок 49, 62–70,https://doi.org/10.1097/SHK.0000000000000896

45 Panpetch, W., Somboonna, N., Bulan, DE, Issara-Amphorn, J., Finkelman, M., Worasilchai, N. et al. (2017) Пероралното приложение на живи или топлинно убити Candida albicans влоши лигирането на цекума и пункционния сепсис в миши модел, вероятно поради повишен серумен (1→3)- -D-глюкан. PloS ONE 12, e0181439, https://doi.org/10.1371/journal.pone.0181439

46 Issara-Amphorn, J., Surawut, S., Worasilchai, N., Thim-Uam, A., Finkelman, M., Chindamporn, A. et al. (2018) Синергията на ендотоксин и (1→3)- -D-глюкан, от чревна транслокация, влошава тежестта на сепсиса в модел на лупус на мишки с дефицит на Fc гама рецептор IIb. J. Innate Immun. 10, 189–201, https://doi.org/10.1159/000486321

47 Sae-Khow, K., Charoensappakit, A., Visitchanakun, P., Saisorn, W., Svasti, S., Fucharoen, S. и др. (2020) Свързани с патогени молекули от чревна транслокация засилват тежестта на лигирането на цекума и пункционния сепсис при мишки с таласемия с претоварване с желязо. J. Inflamm. Рез. 13, 719–735, https://doi.org/10.2147/JIR.S273329

48 Panpetch, W., Sawaswong, V., Chanchaem, P., Ondee, T., Dang, CP, Payungporn, S. et al. (2020) Прилагането на Candida влошава лигирането на сляпото черво и индуцирания от пункция сепсис при затлъстели мишки чрез засилено системно възпаление на чревната дисбиоза, въздействие на молекули, свързани с патогени от чревна транслокация и наситена мастна киселина. Преден. Immunol. 11, 561652, https://doi.org/10.3389/fimmu.2020.561652

49 Bates, JM, Akerlund, J., Mittge, E. и Guillemin, K. (2007) Чревната алкална фосфатаза детоксикира липополизахаридите и предотвратява възпалението при рибките зебра в отговор на чревната микробиота. Cell Host Microbe 2, 371–382, https://doi.org/10.1016/j.chom.2007.10.010

50 Zou, B., Jiang, W., Han, H., Li, J., Mao, W., Tang, Z., et al. (2017) Ацилоксиацил хидролазата насърчава разрешаването на индуцирано от липополизахарид остро белодробно увреждане. PLoS Pathog. 13, e1006436, https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1006436

51 Feulner, JA, Lu, M., Shelton, JM, Zhang, M., Richardson, JA и Munford, RS (2004) Идентифициране на ацилоксиацил хидролаза, липополизахарид-детоксикиращ ензим, в миши пикочни пътища. заразявам. имунна. 72, 3171–3178, https://doi.org/10.1128/IAI.72.6.3171-3178.2004

52 Рамендра, Р., Иснард, С., Мехрай, В., Чен, Дж., Джан, Й., Финкелман, М. и др. (2019) Circulating LPS and (1→3)- -D-Glucan: A Folie `a Deux, допринасящ за HIV-свързаното имунно активиране. Преден. Immunol. 10, 465, https://doi.org/10.3389/fimmu.2019.00465

53 Panpetch, W., Hiengrach, P., Nilgate, S., Tumwasorn, S., Somboonna, N., Wilantho, A. et al. (2020) Допълнителното приложение на Candida albicans повишава тежестта на миши модел на колит, индуциран от разтвор на декстран сулфат, чрез системно възпаление, засилено от пропускливи черва, и чревна дисбиоза, но отслабени от Lactobacillus rhamnosus L34. Чревни микроби 11, 465–480,https://doi.org/10.1080/19490976.2019.1662712

54 Tungsanga, S., Katavetin, P., Panpetch, W., Udompornpitak, K., Saisorn, W., Praditpornsilpa, K. et al. (2022) Lactobacillus rhamnosus L34 отслабва прогресията на хронично бъбречно заболяване в миши модел с 5/6 нефректомия чрез екскреция на противовъзпалителни молекули. Нефрол. Набиране. Трансплантация. 37, 1429–1442, https://doi.org/10.1093/ndt/gfac032

55 Ondee, T., Pongpirul, K., Visitchanakun, P., Saisorn, W., Kanacharoen, S., Wongsaroj, L. и др. (2021) Lactobacillus acidophilus LA5 подобрява миши модел на затлъстяване, предизвикано от наситени мазнини, чрез подобрената чревна Akkermansia muciniphila. Sci. Справка 11, 6367, https://doi.org/10.1038/s41598-021-85449-2

56 Underhill, DM и Braun, J. (2022) Гъбичен микробиом при възпалително заболяване на червата: критична оценка. J. Clin. Инвестирам. 132, e155786, https://doi.org/10.1172/JCI155786

57 Сокол, Х., Ледук, В., Ашард, Х., Фам, Х. П., Джегу, С., Ландман, К., и др. (2017) Дисбиоза на гъбичната микробиота при IBD. Черва 66, 1039–1048,https://doi.org/10.1136/gutjnl-2015-310746

58 Yang, AM, Inamine, T., Hochrath, K., Chen, P., Wang, L., Llorente, C., et al. (2017) Чревните гъбички допринасят за развитието на алкохолно чернодробно заболяване. J. Clin. Инвестирам. 127, 2829–2841, https://doi.org/10.1172/JCI90562

59 Leelahavanichkul, A., Panpetch, W., Worasilchai, N., Somparn, P., Chancharoenthana, W., Nilgate, S. et al. (2016) Оценка на стомашно-чревно изтичане с помощта на серум (1→3)- -D-глюкан в миши модел на Clostridium difficile. FEMS Microbiol. Lett. 363, fnw204, https://doi.org/10.1093/femsle/fnw204

60 Panpetch, W., Phuengmaung, P., Cheibchalard, T., Somboonna, N., Leelahavanichkul, A. и Tumwasorn, S. (2021) Lacticaseibacillus casei щам T21 атенюира Clostridioides difficile инфекция в миши модел чрез намаляване на възпалението и Чревна дисбиоза с намалена смъртност от токсини и повишено производство на муцин. Front Microbiol. 12, 745299, https://doi.org/10.3389/fmicb.2021.745299

61 Michielan, A. и D'Inc`a, R. (2015) Чревна пропускливост при възпалително заболяване на червата: патогенеза, клинична оценка и терапия на пропускливи черва. Медиатори на възпаление. 2015 г., 628157, https://doi.org/10.1155/2015/628157

62 Hietbrink, F., Besselink, MG, Renooij, W., de Smet, MB, Draisma, A., van der Hoeven, H. et al. (2009) Системното възпаление повишава чревната пропускливост по време на експериментална човешка ендотоксемия. Шок 32, 374–378, https://doi.org/10.1097/SHK.0b013e3181a2bcd6

63 Zeng, MY, Inohara, N. и Nu˜nez, G. (2017) Механизми на предизвикана от възпаление бактериална дисбиоза в червата. Мукозен имунол. 10, 18–26,https://doi.org/10.1038/mi.2016.75

64 Thim-Uam, A., Makjaroen, J., Issara-Amphorn, J., Saisorn, W., Wannigama, DL, Chancharoenthana, W. et al. (2022) Засилената бактериемия при индуциран от декстран сулфат колит при спленектомирани мишки корелира с чревна дисбиоза и толерантност към LPS. Вътр. J. Mol. Sci. 23, 1676, https://doi.org/10.3390/ijms23031676

65 Tazuke, Y., Drongowski, RA, Teitelbaum, DH и Coran, AG (2003) Интерлевкин-6 променя пропускливостта на плътната връзка и вътреклетъчното съдържание на фосфолипиди в модел на човешка ентероцитна клетъчна култура. Pediatr. Surg. Вътр. 19, 321–325, https://doi.org/10.1007/s00383-003-1003-8

66 Freestone, PP, Williams, PH, Haigh, RD, Maggs, AF, Neal, CP и Lyte, M. (2002) Стимулиране на растежа на чревна коменсална Escherichia coli от катехоламини: възможен фактор, допринасящ за сепсис, предизвикан от травма. Шок 18, 465–470,https://doi.org/10.1097/00024382-200211000-00014

67 Милион, М. и Ларош, М. (2016) Стрес, секс и чревна нервна система. Неврогастроентерол. Motil. 28, 1283–1289, https://doi.org/10.1111/nmo.12937

68 Vu, CTB, Thammahong, A., Yagita, H., Azuma, M., Hirankarn, N., Ritprajak, P. et al. (2020) Блокада на PD-1 атенюирана постсепсична аспергилоза чрез активирането на IFN- и потискането на IL-10. Шок 53, 514–524, https://doi.org/10.1097/SHK.0000000000001392

69 Vu, CTB, Thammahong, A., Leelahavanichkul, A. и Ritprajak, P. (2022) Промяната на имунния фенотип на макрофагите в модел на миши сепсис е свързана с чувствителност към вторична гъбична инфекция. Азиатски пак. J. Allergy Immunol. 40, 162–171

70 Sae-Khow, K., Charoensappakit, A., Chiewchengchol, D. и Leelahavanichkul, A. (2022) Висока доза интравенозен аскорбат при сепсис, прооксидантно повишена микробицидна активност и ефект върху неутрофилните функции. Биомедицини 11, 51, https://doi.org/10.3390/biomedicines11010051

71 Vangay, P., Johnson, AJ, Ward, TL, Al-Ghalith, GA, Shields-Cutler, RR, Hillmann, BM et al. (2018) Имиграцията в САЩ западнява чревния микробиом на човека. Клетка 175, 962.e10–972.e10, https://doi.org/10.1016/j.cell.2018.10.029

72 Ghosh, TS, Shanahan, F. и O'Toole, PW (2022) Чревният микробиом като модулатор на здравословното стареене. Нац. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 19, 565–584, https://doi.org/10.1038/s41575-022-00605-x

73 Ragonnaud, E. и Biragyn, A. (2021) Чревната микробиота като ключови контролери на „здравословното“ стареене на възрастните хора. имунна. Възраст 18, 2, https://doi.org/10.1186/s12979-020-00213-w

74 Hiengrach, P., Panpetch, W., Chindamporn, A. и Leelahavanichkul, A. (2022) Изчерпването на макрофагите променя бактериалната чревна микробиота отчасти чрез свръхрастеж на гъбички в изпражненията, което влошава лигирането на цекума и мишките с пункция на сепсис. Sci. Представител 12, 9345,https://doi.org/10.1038/s41598-022-13098-0

75 Haak, BW, Lankelma, JM, Hugenholtz, F., Belzer, C., de Vos, WM и Wiersinga, WJ (2019) Дългосрочно въздействие на пероралния ванкомицин, ципрофлоксацин и метронидазол върху чревната микробиота при здрави хора. J. Antimicrob. Chemother. 74, 782–786, https://doi.org/10.1093/jac/dky471

76 Diamond, E., Hewlett, K., Penumutchu, S., Belenky, A. и Belenky, P. (2021) Консумацията на кафе модулира индуцираната от амоксицилин дисбиоза в микробиома на червата на мишка. Преден. Microbiol. 12, 637282, https://doi.org/10.3389/fmicb.2021.637282

77 Panpetch, W., Phuengmaung, P., Heinrich, P., Issara-Amphorn, J., Cheibchalard, T., Somboonna, N., et al. (2022) Candida влошава индуцирания от Klebsiella pneumoniae сепсис в миши модел с ниска доза разтвор на декстран сулфат чрез чревна дисбиоза и засилено възпаление. Вътр. J. Mol. Sci. 23, 7050, https://doi.org/10.3390/ijms23137050

78 Bantel, H. и Schulze-Osthoff, K. (2009) Клетъчна смърт при сепсис: въпрос на това как, кога и къде. Крит. Грижа 13, 173, https://doi.org/10.1186/cc7966

79 Campos-Rodr´ıguez, R., God´ınez-Victoria, M., Abarca-Rojano, E., Pacheco-Y ´epez, J., Reyna-Garfias, H., Barbosa-Cabrera, RE et al. (2013) Стресът модулира чревния секреторен имуноглобулин A. Front. Интегрирайте Neurosci. 7, 86,https://doi.org/10.3389/fnint.2013.00086

80 Miller, WD, Keskey, R. и Alverdy, JC (2021) Сепсисът и микробиомът: порочен цикъл. J. Инфектирайте. дис. 223, S264–S269, https://doi.org/10.1093/infdis/jiaa682

81 Haussner, F., Chakraborty, S., Halbgebauer, R. и Huber-Lang, M. (2019) Предизвикателство за чревната лигавица по време на сепсис. Преден. Immunol. 10, 891, https://doi.org/10.3389/fimmu.2019.00891