Терапии с натурални продукти при хронични бъбречни заболявания
Mar 29, 2022
Контакт: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 Имейл:audrey.hu@wecistanche.com
Юе Циуa, Ян Циуa, Гуанг-Мин Яо b, Чанцин Луоa, **, Чун Джанa,* и др
Резюме:
Хроничнабъбрекзаболяванее един от основните проблеми на общественото здраве в световен мащаб. Традиционните китайски лекарства са широко използвани захроничен бъбрекзаболяванелечение. С развитието на съвременната фитохимична технология, естествените продукти са изолирани от традиционните китайски лекарства, което предоставя по-прецизен метод за изследване на традиционните китайски лекарства. В тази статия избрахме осем природни продукта от традиционните китайски лекарства за лечение на хронични бъбречни заболявания, за да обобщим последните постижения в разработването на нови лекарства.
Ключови думи:Хроничнабъбрекзаболяваненатурални продукти традиционни китайски лекарства
ползи от cistanche tubolosa: лечение на хронични бъбречни заболявания
1. Въведение
Хроничнабъбрекзаболяване(CKD) е глобален обществен здравен проблем с лоша прогноза и ограничена намеса. 10 процента от населението по света е засегнато от ХБН с висока смъртност [1]. През 2012 г. 1,5 процента от смъртните случаи в световен мащаб се дължат на ХБН [2]. Основните лекарства за ХБН са блокери на ренин-ангиотензиновата система (RAS), стероиди иимуннасупресанти. Положителните ефекти на блокерите на RAS обаче са ограничени [3]. Междувременно страничните ефекти на стероидите иимуннасупресанти са, включително инфекция и рак [4]. Следователно спешно са необходими ефективни лекарства за ХБН с по-малко странични ефекти.
Традиционните китайски лекарства (ТКМ) се използват за лечение на различни заболявания повече от 2 000 години. В Китай и други азиатски страни TCM са избрани като алтернативни терапии за ХБН. Основният принцип на прилагането на ТКМ е регулирането на баланса Ин и Ян в системата на цялото тяло [5]. TCM се основават главно на записани емпирични преживявания и комбинираните ефекти на различни растителни лекарства. Въвеждането на традиционната китайска медицина във Франция може да датира от 20-те години на миналия век, когато акупунктурата е предоставена на френските лекари [6]. И част от ботаниката, която е била използвана в традиционната китайска медицина, също е била прилагана във Франция от дълга история, като Crataegus pinnatifid [7]. До 2006 г. в Европа имаше повече от 18000 клиники по китайска медицина и терапевтичните ефекти на традиционната китайска медицина се осъзнаваха все повече [8,9].
Съвременната фармакология допринася за напредъка на TCM по отношение на изолирането и скрининга на активни съединения. Съобщава се, че съвременната фармакология, свързана с TCM, успешно помага за изолирането на антималарийния агент артемизинин (qinghaosu) от Artemisia annua, който по този начин беше удостоен с Нобелова награда за физиология или медицина през 2015 г. Нещо повече, той е спасил милиони животи по света до 2015 г. [10]. За друг пример, триптолид от Tripterygium Hook F е одобрен да има защитен ефект върху подоцитите при животински модели на мембранна нефропатия [11]. Развитието на естествени продукти води до по-прецизен начин за TCM.
Този преглед илюстрира шестте най-често използвани билкови лекарства за лечение на бъбречни заболявания в Китай, ефикасността и механизмите на осем основни съставки, изолирани от тях, както и най-новите постижения в терапията на ХБН (Таблица 1).
стъбло цистанче
2. Съединения и съответните им лекарства
2.1. Триптолид и целастрол
Tripterygium Hook F (TwHF), известен като Lei Gong Teng (Thunder God Vine), се използва за ревматоиден артрит иХБНлечение от 1970 г. в Китай [12,13]. Повечето публикации за клиничните ефекти на TwHF при лечението на бъбречни заболявания са в регионални списания. Бин и др. прави мета-анализ на клиничните изпитвания, докладвани на китайски език, за прилагането на препарати от триптеригиум (таблетки с триптеригиум гликозид, таблетки с триптеригиум Hutch и гранули или екстракти от триптеригиум) за лечение на ХБН [14]. Имаше и публикувани клинични проучвания на английски език. Yongchun и др. съобщава, че екстрактът от TwHF може да намали протеинурията при пациенти с диабетна нефропатия в проспективно рандомизирано клинично изпитване [15].
TwHF съдържа разнообразие от естествени продукти, основните и ефективни съставки, включително триптолид и целастрол (CLT) с мощенанти-възпалителениимуносупресивенфункции[16]
2.1.1. Триптолид
Triptolide е дитерпеноиден епоксид с мощна противовъзпалителна функция. Проучване in vitro показа, че триптолид значително инхибира три ключови провъзпалителни гена, индуцирани от липополизахарид (LPS) в миши макрофаги RAW 264.7: циклооксигеназа-2 (COX-2) (IC50=0.03 mM ), индуцируема азотен оксид синтаза (iNOS) (IC50=0.04 mM) и интерлевкин-1b (IL-1b) (IC50=0.01 mM) [ 17]. Въпреки това, молекулярните механизми, лежащи в основата на ефектите на триптолида върху провъзпалителните гени, не са напълно разбрани. XPB/ERCC3, субединица на транскрипционния фактор TFIIH, е идентифициран като целевия ген на COX-2. Триптолидът възпрепятства медиираната от РНК полимераза II транскрипция и възстановяването на нуклеотидната ексцизия чрез насочване към XPB/ERCC3, като по този начин показва антипролиферативно ианти-възпалениедейности [18]. Освен това триптолидът насърчава апоптозата на раковите клетки на панкреаса чрез инхибиране на протеина на топлинния шок 70 (HSP 70) [19]. Освен това се съобщава, че хроничното приложение на триптолид (0,2 mg/kg/ден за 60 дни) при мишки инхибира растежа и метастазите на рак на панкреаса [19].
За бъбречните резидентни клетки триптолидът защитава подоцитите от пуромицин аминонуклеозид (PAN) [20] и C5b-9 [21] индуцирано увреждане чрез инактивиране на медиирания от реактивни кислородни видове (ROS) p38 митоген-активиран протеин киназен път (MAPK). Инактивирани човешки проксимални тубулни епителни клетки, триптолидът потиска експресиите на C3, CD40 и B7h чрез противовъзпалително и имунно модулиране. Триптолидът е по-ефективен от циклоспорин А и такролимус при инхибирането на експресията на С3 [22].
Triptolide е ефективен при няколко модела на протеинурия, като PAN-индуцирана фокална сегментна гломерулна склероза [20], пасивен нефрит на Heymann [21] и диабетна нефропатия [23]. При автозомно доминантно поликистозно бъбречно заболяване (ADPKD) триптолидът ефективно намалява цистогенезата и предпазва бъбречната функция [24].
Скорошни постижения: При трансплантация на бъбречен алографт на мишки триптолидът инхибира производството на специфични за донора антитела и инфилтрацията на имунни клетки, намалявайки медиираното от антитяло бъбречно увреждане както от вродени, така и от адаптивни имунни отговори [25].
2.1.2. Celastrol
CLT, тритерпен, за първи път е идентифициран като инхибитор на протеин на топлинен шок 90 (HSP 90) в ракови клетки на простатата, чрез индуциране на разграждането на HSP 90 [26]. CLT също насърчава дефосфорилирането и разграждането на HSP90/CDC37 клиентски протеин кинази, което потиска клетъчната пролиферация, но ускорява клетъчната апоптоза [27].
CLT е ефективен при плъхове с индуцирано от исхемия-реперфузия остро бъбречно увреждане (AKI) чрез инхибиране на ядрената транслация на ядрен фактор-kappaB (NF-kB) p65 [28]. CLT е известен също като мощна антифибротична съставка. Той облекчава бъбречната фиброза при модел на мишки с едностранна уретерална обструкция (UUO) чрез регулиране на експресията на канабиноиден рецептор 2, който е специфичен метаботропен рецептор на ендоканабиноидната система, играещ важна роля при възпаление и процеси на фиброза [29].
CLT е много ефективен при лечението на ХБН, но неговата токсичност, която произлиза от TwHF, не може да бъде пренебрегната. Наскоро беше установено, че заредените с CLT албуминови наночастици ефективно намаляват токсичността на CLT в модела на Thy1.1 мезангиален пролиферативен гломерулонефрит на мишки чрез насочване към мезангиални клетки [30].
за какво се използва цистанче: за подобряване на бъбречната функция
2.2. Астрагалозид IV
Астрагалът, наричан още Huangqi, се извлича от корена на растението Leguminosae Astragalus membrane или Astragalus mongo. През последните години се съобщава, че астрагал участва в противовъзпалителни, имуностимулиращи, антиоксидантни, противоракови и антивирусни ефекти [31]. Използва се и за лечение на бъбречни заболявания повече от 2, 000 години, което е записано в Materia Medica на Shen Nong [31].
Астрагалозид IV (AS-IV) е едно от най-разпространените и активни съединения, изолирани от астрагал, с мощни имунорегулаторни ефекти [32]. Накратко, той инактивира стимулираните от краен продукт на гликиране макрофаги чрез фосфат-p38 MAPK и NF-kB пътища [33]. AS-IV може също да увеличи пролиферацията на Т, В лимфоцити in vitro [34]. AS-IV облекчава потискането на Т регулаторните клетки чрез провъзпалителни цитокини с висока подвижност на група 1 протеин in vitro [35].
За клетките на бъбречния паренхим AS-IV отслабва индуцирания от гликиран албумин епителен-мезенхимален преход (EMT) в клетъчната линия NRK-52E чрез балансиране на редокс [34]. AS-IV може да инхибира индуцирана от висока глюкоза (HG) клетъчна апоптоза чрез потискане на p38 MAPK пътя в човешки тубулни епителни клетки [36]. AS-IV подобрява индуцираната от HG подоцитна дисфункция чрез регулация на a3b интегрин и инхибиране на интегрин-свързана киназа [37].
За животински модели AS-IV предотвратява AKI при исхемично-реперфузионна и индуцирана от контраст AKI плъхове и медиирана от цисплатин (CP) AKI мишки чрез инхибиране на оксидативния стрес и апоптоза [38,39]. AS-IV също облекчава бъбречното увреждане при индуцирани от стрептозотоцин диабетни плъхове чрез инхибиране на възпалението, предизвикано от NF-kB пътя [40].
Скорошни постижения: Установено е, че AS-IV инхибира miR-21-индуцираната дедиференциация на подоцитите и активирането на мезангиалните клетки, като по този начин подобрява бъбречната функция и отслабва фиброзата при мишки с диабет [41].
2.3. Емодин и Рейн
Rheum Officinale (Da Huang), билково растение, е широко използвано в Китай заради силния си катартичен ефект. Напоследък се използва за забавяне на прогресията на ХБН. Механизмите, включени в терапията на ХБН, включват инхибиране на сквален епоксидазата [42] и антифибротичен ефект [43]. Emodin и Rhein са два от най-важните компоненти, изолирани от Rheum Officinale [44].
2.3.1. Емодин
Emodin представя различни фармакологични свойства, като антиапоптозна, антиоксидантна, анти-ЕМТ, антифиброзна и противовъзпалителна активност. В детайли, емодинът подобрява индуцираната от CP апоптоза на бъбречни тубулни клетки на плъх in vitro чрез модулиране на AMPK/mTOR сигналния път [45]. Освен това, той предпазва от оксидативен стрес и индуцирана от хипоксия/реоксигенация апоптоза на HK-2 клетки [46]. Емодин подобрява HG-индуцираната подоцитна ЕМТ [47]. Емодин отслабва HG-индуцираната експресия на трансформиращ растежен фактор-бета 1 (TGF-b1) и фибронектин в мезангиалните клетки чрез инхибиране на NF-kB пътя [48]. Emodin потиска HG-индуцираната пролиферация и експресията на фибронектин в мезангиални клетки на плъхове чрез p38 MAPK пътя [49].
Emodin е ефективен при LPS-индуцирана AKI чрез инхибиране на възпалението и пътя на Toll-подобен рецептор 2 [50]. Той предпазва от диабетна нефропатия при модели на плъхове, медиирана от PI3K/Akt/GSK-3b и Bax/caspase-3 сигнални пътища [51]. Освен това, той е ефективен при СР-индуцирана нефротоксичност при плъхове [52].
2.3.2. Рейн
Rhein проявява различни бъбречни защитни функции; обаче основните механизми не са напълно определени. In vitro, той инхибира автофагията в бъбречните тубулни клетки на плъхове чрез регулиране на AMPK/mTOR сигналния път [53]. Rhein насърчава протеолизата на Toll-подобен рецептор 4 и намалява индуцираната от липополизахарид AKI чрез запазване на Klotho [54]. Rhein възстановява изобилието на Klotho в индуцирани от аденин CKD мишки, което се медиира главно от промотори на деметилиране [55]. Rhein обръща потискането на Klotho, което е свързано с хиперметилиране на ДНК, като по този начин подобрява бъбречната фиброза при мишки [56]. Превантивните ефекти на реина са демонстрирани върху мишки с UUO нефропатия [57].
ползи за здравето на Cistanche: лечение на бъбречни заболявания
2.4. H1-A
Cordyceps Sinensis (CS), известен също като китайска гъсеница, е ефективен при модулиране на имунните отговори [58]. CS се използва широко като формулирана капсула за пациенти с ХБЗ.
H1-A, един от основните вторични метаболити от CS [58], играе важна роля в инхибирането на човешката мезангиална клетъчна пролиферация. Той насърчава клетъчната апоптоза чрез потискане на тирозиновото фосфорилиране на Bcl-2 и Bcl-XL [59,60]. H1-A може също да се използва за IgA нефропатия с клинично и хистологично подобрение [60].
2.5. Сайкосапонин d
Radix bupleuri (Chai hu) са сухите корени на Bupleurum chinense DC. и Bupleurum scorzonerifolium Willd [61]. Тритерпеноидните сапонини са основните биоактивни компоненти, извлечени от Radix bleu [62], сред които Daikin d (SSD) е един от най-важните Saiko сапонини, с противовъзпалителни, противотуморни и имунорегулиращи действия [63].
SSD, известен като саркоплазмен/ендоплазмен ретикулум Ca2 плюс инхибитор на ATPase помпа, индуцира автофагична клетъчна смърт в клетки с дефект на апоптоза [64]. Той инхибира пролиферацията чрез регулиране нагоре на автофагията чрез CaMKKb-AMPK-mTOR пътя в ADPKD клетки [65].
SSD намалява CP-индуцираната нефротоксичност чрез потискане на ROS-медиираното активиране на MAPK и NF-kB сигналните пътища [66]. Той също така причинява инхибиране на пролиферацията на мезангиални клетки, но не и клетъчна смърт, която се медиира от понижаване на CDK4, c-Jun и c-Fos [67]. SSD е ефективен при Thy1.1-индуциран метро гломерулонефрит чрез намаляване на изобилието на TGF-b1 и възпалителни клетки [68].
2.6. Пориконова киселина ZA
Изсушените склероции на Poria cocos Wolf (WPC) се използват за лечение на хроничен оток и нефроза. WPC подобрява PAN-индуцираната нефроза чрез инхибиране на водните и натриевите канали, като по този начин подобрява отока и нефрозата [69]. WPC инхибира индуцираната от HG пролиферация на мезангиални клетки на плъх [70]. Portico acid ZA, нов RAS инхибитор, се извлича от WPC. Той намалява интерстициалната фиброза и увреждането на подоцитите чрез инхибиране на TGF-b/Smad сигналния път [71].
3. Перспектива
TCM, от една страна, има терапевтичен ефект при лечението на ХБН, от друга страна, токсичността на билковите лекарства не може да бъде пренебрегната [5]. Мерките за детоксикация на билките по древния начин, който се нарича „PaoZhi“ на китайски, биха могли да намалят токсичността на билките, за да станат предписани TCM [72]. Освен това традиционната съвместимост на TCM е принципът на помощник-ръководството на монарха-министъра, което също се нарича „Jun-Chen-Zuo-Shi“ на китайски. Помощници са билките, които имат антагонистичен ефект върху токсичността на предписанията на TCM [73].
За забележителностите на съвременната фармакология, изолирането на ефективни съединения и токсични компоненти може да донесе квалификация на TCM. Въпреки това, някои ефективни съединения, като триптолид и целастрол, също имат токсичен страничен ефект. По-нататъшното проучване за дозировката и продължителността изисква клинично изпитване. А векторът, който може да намали токсичния ефект на лекарствата, е едно от бъдещите направления на изследване [30].
4. Заключение
TCM имат дълга история в лечението на ХБН. Въпреки че TCM се прилагат широко в клиника в Китай, точните им механизми не са напълно разбрани. Освен това прилагането на TCM се основава главно на личен опит, който няма стандарти за оценка. Технологията за изолация предоставя нов поглед върху прецизното приложение на TCM. Доказано е, че много високоефективни съединения имат противовъзпалителни, антиоксидантни или имуномодулиращи ефекти. Някои от тях не само имат защитни ефекти върху бъбречните паренхимни клетки директно, но също така са ефективни при животински модели. Тези ефективни природни продукти имат голям потенциал за транслация за прецизно използване на TCM. Освен това са необходими големи клинични изпитвания за ТКМ и техните екстракции в терапията на ХБН.
Разкриване на интерес
Авторите декларират, че нямат конкурентни интереси.
Благодарности
Тази работа беше подкрепена от безвъзмездни средства от Националната природонаучна фондация на Китай (№ 81974096, № 81961138007, № 81770711), Националната ключова научноизследователска и развойна програма на Китай (2018YFC1314000) и Програмата за младежки екип на HUST Academic Frontier (2017QYTD20).
ползи от desert cistanche: подобряване на бъбречната функция
От: „Терапии с естествени продукти при хронични бъбречни заболявания“ от Yue Qiu a, Yang Qiu a, Guang-Min Yao b, Changqing Luo a, **, Chun Zhang a,* et al
---Ne´frologie & The´ rapeutique
