Невроглиално стареене, синуклеинопатия и терапевтичният потенциал на сенолитиците при болестта на Паркинсон, част 1

ВЪВЕДЕНИЕ

Болестта на Паркинсон (PD) е най-честата невродегенеративна болест, която се свързва предимно със загуба на двигателна функция. Това е и второто най-разпространено невродегенеративно заболяване освен болестта на Алцхаймер.

През последните години изследванията показват неразривна връзка между упражненията и паметта. Тъй като ритъмът на ежедневния живот на хората се ускорява и те са в работна и учебна среда с висока интензивност, много хора постепенно пренебрегват значението на спорта. Освен това липсата на спорт се отразява не само на физическото здраве, но и на паметта.

Първо, нека разгледаме връзката между упражненията и здравето на мозъка и паметта. Обикновено човешкият мозък произвежда неврони, които са клетки, които пренасят сигнали в цялото тяло. Връзките между невроните изграждат нашата памет. Тъй като спомените се съхраняват във връзките и комуникациите между много неврони, мозъкът е сложен и всеки фактор, който засяга невроните, включително начин на живот, диета, сън и упражнения, има потенциал да повлияе на мозъчната ни функция.

Второ, от физиологична гледна точка упражненията помагат за поддържане на здравето на човешкото тяло и насърчаване на кръвообращението. По време на тренировка голямо количество кислород и хранителни вещества се транспортират до мозъка чрез кръвта, което е много полезно за здравето на мозъка. В същото време упражненията могат да отделят ендорфини в тялото, което е невротрансмитер, който може да подобри настроението и да намали тревожността, което е много полезно за подобряване на паметта, концентрацията и креативността на хората.

И накрая, широкомащабно проучване установи, че стига да тренирате поне 150 минути седмично, можете ефективно да подобрите паметта и ефективността на ученето. В допълнение, различни спортове като плуване, бягане, планинско катерене, колоездене, танци и т.н. могат да стимулират човешкия мозък и са много полезни за подобряване на паметта.

Следователно трябва твърдо да вярваме в прекрасната връзка между упражненията и паметта, да обръщаме внимание на положителното въздействие на упражненията върху мозъка и активно да се застъпваме и практикуваме здравословен начин на живот, за да постигнем двойно здраве на тялото и мозъка. Вижда се, че трябва да подобрим паметта и Cistanche deserticola може значително да подобри паметта, тъй като Cistanche deserticola е традиционен китайски лекарствен материал, който има много уникални ефекти, един от които е да подобрява паметта. Ефикасността на Cistanche deserticola идва от множеството активни съставки, които съдържа, включително танинова киселина, полизахариди, флавоноидни гликозиди и др. Тези съставки могат да насърчат здравето на мозъка чрез различни пътища.

Щракнете върху познайте 10 начина за подобряване на паметта

Въпреки че PD се счита предимно за двигателно разстройство, то може да се прояви с тежки немоторни симптоми като нарушен контрол на пикочния мехур, нарушения на съня, емоционални смущения и запек.

Рискът от PD се увеличава с възрастта, мъжкия пол, експозицията на пестициди и меланома (Chen et al., 2017; Delamarre and Meissner, 2017; Ye et al., 2020). Обратно, рискът от PD има обратна връзка с употребата на никотин, кофеин прием и нива на урати (Chen et al., 2013; Bakshi et al., 2015; Delamarre and Meissner, 2017; Marras et al., 2019).

Няколко генни мутации са свързани с повишен риск. Фамилната PD е свързана с такива гени като SNCA, PRKN, LRRK2, PINK1, FBX07, PLA2G6 и други (Blauwendraat et al., 2020). Спорадичните случаи на PD са свързани с генетични мутации в гени като GBA, ACMSD, STK39, NMD3, STBD1, GPNMB, FGF20, MMP16, STX1B, ITGA8 и други (Chai and Lim, 2013).

Основната патофизиология на PD е свързана с оксидативен стрес и възпаление (Hald and Lotharius, 2005; Chen et al., 2018). Скорошни и убедителни дискусии също подчертаха ролята на липидопатията в патологията на PD (Fanning et al., 2020). Протеинопатията обаче е патологичният белег на заболяването, както е при много невродегенеративни заболявания.

Основният фокус на невродегенеративната патофизиология исторически е бил съсредоточен върху ролята на неправилно нагънатите патогенетични протеини. Например, амилоид-бета пептидите са замесени в болестта на Алцхаймер, TAR ДНК-свързващият протеин 43 е замесен в амиотрофична латерална склероза и фронтотемпоралнолобарна дегенерация, протеинът на хънтингтин е замесен в болестта на Хънтингтън, а -синуклеинът е замесен в PD (Arrasate и Finkbeiner, 2012; Halliday и др., 2012 г.; Blokhuis и др., 2013 г.;

Освен това, много невродегенеративни заболявания включват агрегация на тетау протеин, включително болестта на Алцхаймер, амиотрофична латерална склероза, фронтотемпорална лобарна дегенерация и PD (Spillantiniand Goedert, 2013; Eftekharzadeh et al., 2018).

Стареенето е най-големият рисков фактор за развитие на PD (Reeveet al., 2014). Деветте класически отличителни белега на клетъчното стареене включват геномна нестабилност, изтриване на теломерите, епигенетични изменения, загуба на протеостаза, дерегулирано усещане за хранителни вещества, митохондриална дисфункция, клетъчно стареене, изтощение на стволови клетки и накрая, променена междуклетъчна комуникация, която е свързана с хронично възпаление (López-Otín et al. ., 2013).

Хипотезата на Geroscience идентифицира следните седем „стълба на стареенето“: макромолекулно увреждане, епигенетика, възпаление, адаптация към стрес, протеостаза, стволови клетки и регенерация и метаболизъм (Kennedy et al., 2014).

Стареещите клетки са неразривно свързани с процеса на стареене. Свързаният със стареенето секреторен фенотип (SASP) на стареещите клетки освобождава провъзпалителни цитокини и хемокини и насърчава възпалението (Coppé et al., 2008). Наскоро разработената Единна теория за основните механизми на стареене описва клетъчните аспекти на стареенето като толкова тясно взаимосвързани, че терапевтичното насочване към един аспект, като клетъчно стареене, може да смекчи много или всички останали (Tchkonia et al., 2021).

Освен това, Единната теория за фундаменталните механизми на стареене идентифицира няколко други допълнителни отличителни белези, свързани със стареенето, като повишена фиброза, повишен CD38, намален NAD+ и натрупване на неправилно нагънати и агрегирани протеини (Tchkonia et al., 2021). Механизми на стареене, трябва да съществува пряка връзка между стареещите клетки и протеинопатията.

Тъй като повечето от изследванията, проведени върху стареещи клетки, са фокусирани върху периферните тъкани, особено интересно е да се проучи връзката между стареещите клетки и протеинопатията в централната нервна система (ЦНС) (Baker and Petersen, 2018). Тук изследваме връзката между синуклеинопатията, стареещите астроцити и стареещата микроглия при PD. Освен това ще бъде обсъден потенциалът на анализите за терапия при PD.

-СИНУКЛЕИНОПАТИЯ ПРИ БОЛЕСТТА НА ПАРКИНСОН

Протеинът -синуклеин е малък (14 kDa), разтворим, вътрешно неструктуриран и кодиран от SNCA гена (Uversky, 2003). Вътрешно нарушената природа на мономерния синуклеин е стабилна и запазена в клетъчните типове на бозайници (Theillet et al., 2016). -синуклеинът е разположен повсеместно в пресинаптичните терминали на CNS (Jakes et al., 1994).

Въпреки че нормалната функция на -синуклеин не е добре разбрана, известно е, че той участва в някои регулаторни роли като освобождаване на невротрансмитер и синаптична пластичност, метаболизъм на допамин, мембранно моделиране и възстановяване на ДНК (Bendor et al., 2013; McCannet al., 2014; Schaser и др., 2019). Най-често срещаната -синуклеинизоформа, открита при хората, е дълга 140 аминокиселини (Jakes et al., 1994; Goedert et al., 2017).

При нормални физиологични условия структурата на -синуклеин се противопоставя на агрегацията. N-терминалният регион е самфипатичен, има основно рН, свързва се с мембраните и се променя от неподредена структура към -спирална структура, когато е свързан с липиди (Bartels et al., 2010, 2011; Theillet et al., 2016). N-терминалният регион обхваща първите 60 остатъка от синуклеин и е мястото на три фамилни PD мутации: A30P, E46K и A53T (Ono, 2017).

N-терминалният регион също включва началото на участък от седем несъвършени повторения на "KTEKEGV" (Dettmer et al., 2015). N-терминалацетилирането дестабилизира -синуклеин, повишава нивата на -синуклеин и повишава токсичността на -синуклеин (Vinueza-Gavilanes et al., 2020). Централното ядро ​​се простира от остатъци 61 до 95 и се състои от хидрофобни аминокиселини.

Централната област също се нарича неамилоиден компонент (NAC) и е мястото, което е от съществено значение за неправилно нагъване и агрегация (Ono, 2017). В дивия тип -синуклеин, NAC е защитен от цитоплазмено излагане поради взаимодействия на дълги разстояния между N-терминала и С-терминала, което действа за предотвратяване на агрегация (Bertoncini et al., 2005; Theillet et al., 2016).

Освен това е известно, че шапероните се свързват с N-края околоtyr39, което допълнително помага за предотвратяване на агрегация (Burmannet al., 2020). Показано е, че мутациите в N-терминала нарушават взаимодействието между N-терминала и С-терминала, за да насърчат патологичното усилване на функцията синуклеинова агрегация (Bertoncini et al., 2005).

Останалата част от несъвършените "KTEKEGV" повтарящи се мотиви се намират в NAD региона. С-терминалът е вътрешно разстроен и е силно киселинен (Suzuki et al., 2018). Структурата на -synucleinis е изобразена на фигура 1.

Генът SNCA при хората има хромозомно местоположение 4q22.1, дължина от 114 226 базови двойки и съдържа шест екзона (Touchman et al., 2001). Транскрипцията на SNCA се регулира от бета-2-адренорецептор (B2AR), който може да бъде антагонизиран, за да увеличи риска от PD или активиран, за да намали риска от PD (Mittal et al., 2017).

Моделите на клетъчно разпределение на различни количества SNCA транскрипти сред хора и мишки са показани на Фигура 2. Първата генетична мутация, идентифицирана като свързана с PD, е преходът G-към-A при 209-ия нуклеотид, което води до A53T мутация на SNCAгена, разположен между 4-то и 5-то повторение на KTEKEGV (Goedert, 1997; Polymeropoulos et al., 1997; Stefanis, 2012).

Фамилната и силно пенетрантна A53T мутация се унаследява по анаутзомно доминантен начин и е свързана с PD с начало на умора (Puschmann et al., 2009).

В допаминергични PC12 клетки на плъх е доказано, че A53T мутацията индуцира свързана с -синуклеин клетъчна смърт поради намалена протеазомна активност, повишени реактивни кислородни видове (ROS), повишен митохондриален пермеабилитет и дисфункция, освобождаване на цитохром С, повишена активност на каспаза3, каспаза{{4 }}, и каспаза-12, и накрая, стрес на ендоплазмения ретикулум (ER), дължащ се на натрупване на -синуклеин в ER (Tanakaet al., 2001; Smith et al., 2005; Colla, 2019). Мутации в последователността в Известно е, че генът SNCA, като A53T, повишава скоростта и величината на -синуклеиновата агрегация. След вътреклетъчната -синуклеинова агрегация, допаминът се натрупва в цитоплазмата, sm, и допаминергичната токсичност нараства по тежест (Tabrizi et al., 2000).

Дублиране или утрояване на див тип SNCAares също са замесени в патологията на PD, PD с деменция, деменция с телца на Lewy и множествена системна атрофия (Book et al., 2018).

Трипликацията на SNCA е свързана с ранна поява на автозомно доминантна фамилна PD и свързана с PD деменция, както е показано в Spellman-Muenterkindred, шведско-американско семейство, семейство от Италия и няколко други (Singleton et al., 2003; Farrer et al., 2004 ; Olgiatiet al., 2015; Zafar et al., 2018). Човешките носители на трипликативната мутация на SNCA имат два пъти по-високи контролни нива на -synucleinmRNA в кръвта и мозъчната тъкан (Miller et al., 2004).

Нивата на разтворим β-синуклеинов протеин също бяха удвоени в кръвта на трикратните SNCA носители, докато геномното утрояване на SNCA доведе до по-високи нива на неразтворими β-синуклеинови агрегати в мозъка (Miller et al., 2004).

DA неврони, диференцирани от човешки индуцирани плурипотентни стволови клетки (hiPSCs) от PARK4 пациент, който също е имал SNCA утрояване, показват повишени нива на -синуклеин в сравнение с контролните DAneurons, получени от hiPSC (Fukusumi et al., 2021).

Геномното дублиране на SNCA също повишава нивата на -синуклеин и е причина за фамилна PD (Chartier-Harlin et al., 2004; Ibáñez et al., 2004). Има добре установена пряка връзка между броя на копията на SNCA, изобилието на -синуклеин и тежестта на фенотипа на PD (Singleton и Gwinn-Hardy, 2004). За разлика от трипликацията, случаите на дублиране на SNCA наподобяват идиопатична PD с късно начало и бавна прогресия и са предпазени от деменция (Chartier-Harlinet al., 2004; Ibáñez et al., 2004).

Въпреки това, наскоро беше описан единичен случай на мъж с дупликация на SNCA, който разви ранно начало на PD с агресивна прогресия и бърз когнитивен спад (Kielb et al., 2021). Анормалното натрупване на фосфорилиран -синуклеин в неразтворим агрегат е характерно за телцата на Леви и невритите на Леви и е определящият хистопатологичен белег на -синуклеинопатии.

Трите основни заболявания на синуклеинопатията включват PD, деменция с телца на Lewy (LBD) и множествена систематрофия (MSA) (McCann et al., 2014). Най-честата синуклеинопатия е PD (Grazia and Goedert, 2000).

Левиневритите обикновено имат курс, тънък и удължен вид (Braak et al., 1999). Те са разположени в цитоплазмата и са по-големи на брой от телцата на Lewy, особено в стриатума и амигдалата (Volpicelli-Daley et al., 2014). Те също така са силно разпространени в дорзалното вагусно ядро, района на хипокампуса CA2/3 и базалното ядро ​​на Meynert (Kon et al., 2020).

Доказано е, че невритите на Lewy увреждат аксоналния транспорт на автофагозоми и ендозоми, които съдържат Rab7 и TrkBрецептори (Volpicelli-Daley et al., 2014). Телцата на Lewy са добре дефинирани, сферични протеинови конгломерати, съставени от неправилно нагънат -синуклеин и други компоненти. Те присъстват при пациенти с PD, с изключение на шепа уникални фамилни случаи (Johansen et al., 2018).

Телцата на Lewy са разположени в невронната цитоплазма и се намират разпределени в мозъчния ствол, лимбичните области и неокортикалните мозъчни области (Rezaie et al., 1996; Spillantini and Goedert, 2000). Натрупването на телца на Lewy корелира със стареенето, а тежестта на Pthe и тежестта на деменцията (Saito et al., 2004). По същия начин -синуклеинът в Lewybodies е фосфорилиран и нитриран, което показва оксидативен стрес, присъщ на тяхното образуване (Giasson et al., 2000; Fouldset al., 2011; McCormack et al., 2012; Wang et al., 2012; Kellieet al., 2014 г.).

Въпреки че е широко признат като допринасящ за невродегенерацията, има известен дебат относно това дали телата на Lewy изпълняват защитна роля в клетката, дали процесът на образуване на телцето на Lewy насърчава невродегенерацията или самото телце на Lewy насърчава невродегенерацията (Ono, 2017; Iqbal et al., 2020). ; Mahul-Mellier и др., 2020 г.). И трите от тези хипотези вероятно са частично верни.

Освен това съставът на Lewybody наскоро получи подновено внимание, където ролята както на -синуклеинови, така и на -синуклеинови компоненти се преоценяват. Някои от интересните синуклеинкомпоненти включват убиквитин, увредени органели, като фрагментирани митохондрии, и липиди (Nakamura et al., 2011; Lashuel, 2020).

Важно е да се отбележи, че има доказателства, които предполагат, че -синуклеинът не е най-изобилната съставка на телцата на Lewy, противно на центричната догма на нишките (Lashuel, 2020). Доказано е, че неправилно нагънатите протеини при невродегенеративни заболявания съществуват както вътреклетъчно, така и извънклетъчно (Peng et др., 2020 г.). При PD, -синуклеинови агрегации се наблюдават най-рано в прогресията на заболяването, като се намират в обонятелната луковица и дорзалното моторно ядро ​​на десетия черепномозъчен нерв (Peng et al., 2020; Wakabayashi, 2020).

Патологичният -синуклеин след това се разпространява рострално през мозъчния ствол, средния мозък, предния мозък и накрая до кората (Braak и Del Tredici, 2017). доказано е, че синуклеинът преминава между неврони, от неврони до микроглия, от неврони до астроцити, между астроцити и през кръвно-мозъчната бариера (BBB) ​​(Fellner et al., 2013; Loriaet al., 2017; Rostami et al., 2017 ; Богале и др., 2021 г.).

Микроглиална синуклеинопатия при болестта на Паркинсон

Микроглията е резидентен имунен макрофаг на ЦНС, който следи за хомеостатични заплахи и се намесва, когато е необходимо. Заедно с други глиални популации, микроглиите са силно разнообразни въз основа на тяхното невроанатомично местоположение и функционална пластичност, което предполага, че те са повлияни от сигнали на местната среда (Olah et al., 2011; Bachiller et al., 2018; Liand Barres, 2018; Kam et al., 2020 г.).

Например, областите на базалните ганглии на здрави мишки на микроглия имат регионално-специфична морфология, клетъчна плътност и брой, съдържание и разпределение на лизозоми, потенциал за покой на мембраната и транскриптоми (De Biase et al., 2017; Costa et al., 2021).

Освен това, микроглия изпитва променени вътреклетъчни нива на синуклеин въз основа на тяхната среда, като например в отговор на цитокини или цереброспинална течност (CSF) от пациенти с PD (Bick et al., 2008; Schiess et al., 2010).

Микроглиите на Substantia nigra pars compacta (SNpc) се различават от микроглиите във вентралната тегментална област (VTA) (Shaerzadehet al., 2020). Може би регионалните микроглиални различия биха могли частично да обяснят свързаната с PD загуба на допаминергични неврони в SNpc, а не във VTA. Причините за тази регионална селективност на загубата на допаминергични неврони все още не са напълно разбрани (Krashia et al., 2019; Shaerzadeh et al., 2020).

Въпреки това изглежда като разумна хипотеза, че микроглиалното активиране има роля. Например, мишки, свръхекспресиращи див тип човешки -синуклеин в цялата ЦНС, имат повишени нива на активирана микроглия и TNF-алфа в стриатумите рано на възраст 1 месец и след това substantia nigra на възраст 5 месеца, но не и в други области на мозъка (Watsonet al. , 2012).

Регионално-специфичният активиран микроглиален отговор към повишени нива на -синуклеин продължава, докато се извършва мониторинг, над 14 месеца (Watson et al., 2012). При пациенти с PD при хора, PET изображения и постмортален анализ на мозъка показват регионално активирани микроглиални клетки в средния мозък, фронталния кортекс и темпоралните кортекси (Gerhard et al., 2006; Garcia-Esparcia et al., 2014).

Както 1-Метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрахидропиридин (MPTP), така и моделите на свръхекспресия на -синуклеин на PD при маймуни също показват регионално специфични и дългосрочни микроглиално активиране в SNpc (Kanaan et al., 2008; Barkholt et al., 2012).

Следователно, повишените нива на β-синуклеин причиняват бързо и постоянно активиране на микроглията, което води до повишени невровъзпалителни секреции от микроглията.

Сред in vitro и in vivo моделите на PD, -синуклеинът кара микроглията да се активира бързо, да мигрира към източника на -синуклеин и след това повишава фагоцитната и провъзпалителната активност (Zhang et al., 2005; Su et al., 2008; Wang et al. , 2015; Mavroeidi и Xilouri, 2021).

Екстрацелуларният синуклеин се изчиства чрез активирано микроглиално поглъщане и автофагия, медиирано от TLR4-NF-kB сигнализиране в процес, наскоро открит и въведен като „синуклеинфагия“ (Choi et al., 2020).

Въпреки това, микроглиалната фагоцитна активност се намалява с възрастта (Bliederhaeuser et al., 2016). Нивото на микроглиално активиране е по-високо в присъствието на -синуклеинови мутанти в сравнение с дивия тип -синуклеинов протеин, вероятно отразявайки тежестта на съответните им свързани патологии (Roodveldt et al., 2010; Hoenen et al., 2016).

В действителност е доказано, че свързаната с PD -synucleinA53T мутация увеличава производството на микроглиален CXCL12 в клетъчна култура и миши SNpc (Li et al., 2019). Посмъртната мозъчна тъкан на пациенти с PD също показва пряка корелация между нивата на -синуклеин и CXCL12 (Li et al., 2019).

For more information:1950477648nn@gmail.com