Чревни микроорганизми и перспективи на неврологичните заболявания, част 3

Друго проучване на Parracho et al. използването на флуоресцентна in situ хибридизация показва повишени нива на Clostridiumhystolyticum при деца с ASD в сравнение със здрави деца [85].

Clostridium histolyticum е често срещана бактерия, която расте в човешкото тяло и обикновено се намира в устата, червата и т.н. Проучванията показват, че има известна връзка между нивото на Clostridium histolyticum и паметта.

В мозъка има голям брой микроорганизми, които образуват така наречената „ост черва-мозък“ и влияят върху човешкото здраве и когнитивната функция. Проучванията показват, че Clostridium histolyticum е тясно свързан с мозъчната дейност. Той може да повлияе на биохимичните реакции и неврорегулацията на мозъка чрез различни пътища и тези ефекти от своя страна засягат човешката когнитивна функция.

Сред тях Clostridium histolyticum може да насърчи производството на серотонин, невротрансмитер, който може да повлияе на емоциите и познанието. В допълнение, Clostridium histolyticum може също да повлияе функцията на рецепторите на гама-аминомаслената киселина (GABA) в мозъка. GABA е един от най-важните невротрансмитери в мозъка. Той може да инхибира активността на невроните и да регулира възбудимостта и инхибирането на мозъка. Това означава, че промените в нивото на Clostridium histolyticum могат пряко да повлияят на функцията на мозъка, като по този начин засегнат когнитивните ни способности.

Проучване, публикувано през 2017 г., показа, че в сравнение с субекти с нормални нива на Clostridium histolyticum, субектите с по-ниски нива на Clostridium histolyticum се представят по-зле при когнитивни задачи, особено при внимание и работна памет. Това заключение предполага, че нивото на Clostridium histolyticum може да бъде ключов фактор, който може да повлияе на човешката когнитивна функция и памет.

Съответно, чрез промяна на диетата, използване на пробиотици, намаляване на стреса и т.н., хората могат да успеят да подобрят паметта и когнитивната функция чрез коригиране на нивото на Clostridium histolyticum. В същото време трябва да обърнем внимание и на факта, че всяка сериозна инфекция, лекарства и външни фактори могат да повлияят на баланса на чревната микрофлора, така че поддържането на добри жизнени навици, особено здравословна диета и психично здраве, е от съществено значение за ефективното поддържат баланса на чревната микроекология.

Накратко, въпреки че нивото на Clostridium histolyticum е свързано с паметта, трябва активно да търсим решения, да подобрим жизнените си навици, да се пазим от негативни влияния, да разгърнем напълно потенциала си, да поддържаме добра памет и когнитивни способности и да се справяме по-добре с различни предизвикателства. Вижда се, че трябва да подобрим паметта и Cistanche може значително да подобри паметта, защото може също да регулира баланса на невротрансмитерите, като например повишаване на нивата на ацетилхолин и растежни фактори, които са много важни за паметта и ученето. В допълнение, Cistanche може също така да подобри притока на кръв и да насърчи доставянето на кислород, което може да гарантира, че мозъкът получава достатъчно храна и енергия, като по този начин подобрява жизнеността и издръжливостта на мозъка.

Щракнете върху познайте добавките за подобряване на паметта

Клостридиите, които са известни производители на пропионат, се смятат за индуктори на аутизъм, тъй като допринасят за неврологични промени в модели на плъхове [86,87].

Също така се наблюдава, че бременни мишки с индуцирано от чревни бактерии активиране на майчината имунна система (известно също като активиране на майчиния имунитет) произвеждат потомство със симптоми на ASD на нарушена общителност и повтарящо се поведение на заравяне на топчета [85,88].

Друго проучване, наблюдаващо разпространението на четири вида полезни бактерии – Bifidobacterium, Lactobacillus spp., E coli и Enterococcus – разкрива, че децата с РАС имат много по-ниски нива на Bifidobacterium, малко по-ниски нива на Enterococcus и много по-високи нива на Lactobacillus, с повече Bacillus spp. и по-малко Klebsiella oxytoca [89].

Същото проучване разкрива, че са открити по-ниски нива на SCFA при деца с ASD и възможна причина може да е по-ниската захаролитична ферментация от полезните бактерии. Това допълнително допринася за връзката между чревния микробиом и аутизма [90].

Следвайки факта, че изобилието от метаболити, произведени от бактерии, има потенциала да повлияе директно на невралните процеси, повишената екскреция с урината на анормален фенилаланинов метаболит от вида Clostridia, известен като HPHPA, е открита при пациенти с ASD [74].

Чрез изчерпването на катехоламините видовете Clostridia повлияват симптомите на аутизъм, включително стереотипно поведение, хиперактивност и хиперреактивност при експериментални животни.

Освен това, проучване на Kang et al. с помощта на 16S rRNA генен пиросеквениращ анализ на фекални ДНК проби разкри по-ниски нива на Prevotella, Coprococcus и некласифицирани Veillonellaceae при деца с ASD [91].

В допълнение към пропускливите черва и включването на определени храни в диетата на човек, метаболитите, произведени от микроорганизми в червата, могат да повлияят на възможни симптоми, подобни на ASD, при индивиди.

Освен това е известно, че изобилието или намаляването на определени микроорганизми в червата е потенциален фактор за неврологични разстройства като ASD, връзка, която е допълнително подсилена с помощта на различни хипотези.

Множествена склероза

МС е хронично възпалително и демиелинизиращо невродегенеративно заболяване, което засяга ЦНС и води до характерни лезии на мозъка и гръбначния мозък [92–95]. Това разстройство може да доведе до умора, изтръпване, загуба на координация, световъртеж, загуба на зрение, замаяност, болка, дисфункция на пикочния мехур и червата и дори депресия [96]. Приблизително 2,1 милиона души са засегнати от МС по света.

MS също води до увеличаване на броя на автореактивните имунни клетки, които са насочени към ЦНС [97]. Тъй като чревната микробиота допринася за обучението на имунната система и играе ключова роля при няколко автоимунни и метаболитни разстройства, разумно е да се свърже чревната коммензална флора с чувствителността към MS.

В проучване на Vartanian et al. беше демонстрирана колонизация на човешки черва от Clostridium perfringens тип B при пациентка с нейния първи рецидив на МС и това разкри, че епсилон токсинът, освободен от този патоген, води до микроангиопатия, подобни проучвания показват, че това може допълнително да причини BBB разрушаване, водещо до увреждане на неврони и олигодендроцити [98–102].

Когато пациентите с МС са сравнени с контролите, се вижда, че те имат повишено разпространение на антитела срещу епсилон токсин в техните серуми. По подобен начин, Jhangi et al. демонстрират повишаване на концентрацията на археята Methanobrevibacter при пациенти с МС [103].

Имаше също забележимо намаляване на концентрацията на Butyricimonas, Lachnospiraceae и Faecalibacterium при пациенти с МС в сравнение с контролите, а намаленото изобилие на Faecalibacterium беше отбелязано в микробиома на пациенти с възпалителни заболявания на червата [104,105].

Бактериите Faecalibacterium prausnitzii са организми, произвеждащи бутират, които водят до повишена популация на Treg клетки; това може да свърже промените в чревната микробиота с развитието на МС.

Друго проучване разкрива различни нива на Firmicutes, Bacteroidetes и Proteobacteria при пациенти с МС, а лечението с витамин D води до повишаване на Enterobacteriaceae както при здрави контроли, така и при пациенти с МС.

Освен това, проучване на Tremlett et al. показват повишени нива на Shigella, Escherichia и Clostridium, които са свързани с инфекция и възпаление, и понижени нива на Eubacterium rectale и Corynebacterium, когато са изследвани 20 педиатрични пациенти с МС [106].

Baranzini et al. изследват 71 пациенти с МС и 71 здрави контроли, използвайки генно секвениране на 16S rRNA, което разкрива, че пациентите с МС имат по-високи нива на Akkermansia muciniphila и Acinetobactercalcoaceticus и по-ниски нива на Parabacteroides distasonis в червата в сравнение със здрави контроли [107,108].

Бактериалните екстракти от видове от чревната микробиота на пациенти с МС засилват провъзпалителния Т-клетъчен отговор в in vitro модел [109]. След това, когато изследователят трансплантира чревни бактерии от модел на анаутоимунен енцефаломиелит (изкуствено индуциран миши модел на МС), се наблюдава, че MSmicrobiota влошава енцефаломиелита.

Няколко проучвания показват, че в сравнение със здрави контроли, намаляването или увеличаването на някои чревни микроорганизми може да бъде свързано с развитието на МС. Освен това, повишено ниво на определени антитела, произведени в резултат на токсини, освободени от микроорганизми, също се наблюдава при пациенти с МС.

Болест на Алцхаймер

AD е прогресивно невродегенеративно разстройство, което включва патофизиологични признаци като нарушена когнитивна способност и натрупване на атипичен амилоид бета (A) протеин в интерстициалното пространство на мозъчните тъкани, което води до загуба на памет [110,111].

Около 44 милиона души са диагностицирани с AD по света и е по-вероятно да засегне лица над 65-годишна възраст. Известно е, че симптомите на AD се влошават с течение на времето и водят до затруднения с езика, дезориентация, промени в настроението, загуба на мотивация и невъзможност за самообслужване.

Чревната микробиота допринася значително за поддържането на нормалната физиология и функции на гостоприемника; следователно промените в чревната микробиота могат да доведат до промени в мозъчната функция, последвани от промени в поведението на гостоприемника [112].

AD остава най-честата причина за деменция, с 36 милиона случая, докладвани през 2010 г., число, което се предвижда да нарасне до 66 милиона до 2030 г. и 115 милиона до 2050 г. [113].

Етиологията на AD е неуловима и се обяснява най-вече като взаимодействие между генетични фактори и фактори на околната среда [114]. Проучване на Bray et al. заявиха, че коменсалната микробиота на човешките черва модулира мозъчната функция и поведение чрез оста микробиота-черва-мозък и следователно може да има роля в механизмите на AD [115].

След това, друго проучване, включващо животни без микроби и животни, изложени на патогенни микробни инфекции, антибиотици, пробиотици и трансплантация на фекална микробиота, разкри ролята на чревната микробиота в познавателната способност на гостоприемника и свързаната с AD патогенеза [116].

Повишената пропускливост на червата и BBB, дължаща се на дисбиоза на микробиотата, както и дисбаланс в чревната микробиота, влияе върху патогенезата на AD и други невродегенеративни разстройства.

Освен това бактериите, присъстващи в чревната микробиота, могат да секретират големи количества амилоиди и LPSs, които могат да допринесат за модулирането на сигналните пътища и производството на провъзпалителни цитокини, което може да доведе до AD [116].

Освен това, няколко наскоро проведени проучвания върху гризачи предполагат връзка между промените в чревния микробиом и отлагането на амилоид; въпреки това, микроорганизмите, свързани с AD, все още не са характеризирани при хората [117,118]. ДНК беше изолирана от фекални проби за сравнение на състава на чревния микробиом при участници с и без диагноза деменция, дължаща се на AD.

Това проучване проведе секвениране на бактериален 16S rRNA ген върху изолираната ДНК и беше разкрито, че намалява микробното разнообразие и различен състав в контролните индивиди, съответстващи на възрастта и пола на микробиома на пациенти с AD [119].

Стареенето също е основен рисков фактор за AD и може да предизвика свръхстимулация на вродената и адаптивна имунна система, което води до възпаление, което увеличава чревната пропускливост и бактериалната транслокация [120–123].

Съставът на чревната микробиота се променя при възрастните хора с намаляване на определени бактерии, които се считат за полезни, включително Bacteroidetes, Lactobacillus и Bifidobacterium [124–126]. Няколко бактериални групи, включително Bifidobacterium, Lactobacillus и Faecalibacterium, могат да модулират възпалението на нивото на чревния епител [127–130].

Тъй като ВВВ е компрометиран в резултат на възрастта, той влияе не само на изчистването на А от мозъка, но също така на секретома и рецептор-медиираното сигнализиране, участващо в невровъзпалението, което се наблюдава при AD.

Следователно може да се каже, че възрастта може да промени чревната микробиота и може да улесни възпалителните процеси, които допринасят за невровъзпалителни ефекти при AD [131–135]. Бактериите, които обитават червата, могат да отделят огромни количества LPS и амилоиди, които могат да допринесат за патогенезата на AD като резултат от повишена пропускливост на епитела на стомашно-чревния тракт и BBB с възрастта.

LPSs са важен компонент на външната мембрана на грам-отрицателните бактерии и се наблюдава, че индуцират възпалителни и патологични характеристики, наблюдавани при AD, когато се вливат в четвъртия вентрикул на експериментални модели на плъх [136]. Освен това, проучване, проведено in vitro предполага, че бактериалните LPS потенцират фибрилогенезата на А пептиди [137].

В друго проучване се наблюдава, че мишки, които са били третирани с множество интраперитонеални инжекции на LPS, имат по-високи нива на А в хипокампуса, както и когнитивен дефицит [138]. Jaeger и др. заявиха, че интраперитонеалните инжекции на LPS увеличават притока от кръв към мозъка и намаляват изтичането от мозъка към кръвта при мишки, което води до натрупване на A [139].

По подобен начин, в проучване, включващо Bacteroides fragilis, излагането на LPSs на човешки първични мозъчни клетки разкри, че те са изключително мощен индуктор на провъзпалителен транскрипционен фактор, който включва тригер, който улеснява възпалителната невродегенерация в AD мозъка [140].

Освен това, голямо количество функционален амилоид може също да се генерира заедно с LPSs от много бактериални щамове, включително E coli, Bacillus subtilis, Salmonella typhimurium, Salmonella enterica, Mycobacterium tuberculosis и Staphylococcus aureus, и може да допринесе за патология на AD чрез натрупване на неправилно нагънати протеинови A олигомери и фибрили [141,142].

Има също така хипотеза, че бактериалните амилоиди могат да изтекат от стомашно-чревния тракт и да допринесат за системното и амилоидно натоварване на ЦНС. Тези амилоиди могат да индуцират провъзпалителни цитокини, които преминават през стомашно-чревния тракт и BBB до мозъка, предизвиквайки имунореактивност и сигнализиране на няколко компонента, които допринасят за невродегенерация [143–145].

LPS и амилоиди, произведени от микроорганизми в червата, предизвикват възпалителни ефекти, които могат да допринесат за патогенезата на AD, подпомагайки натрупването на A.

Шизофрения

Шизофренията е сложно и инвалидизиращо мозъчно разстройство, което води до комбинация от поведенчески аномалии, включително халюцинации, заблуди, апатия, повтарящи се епизоди на психоза и изключително разстроено мислене [146,147]. Известно е, че шизофренията засяга около 21 милиона души по света и води до социална и физическа заболеваемост [148,149].

Причините за шизофренията включват както екологични, така и генетични фактори. Симптомите на шизофренията обикновено започват на възраст между 16 и 30 години и мъжете са по-склонни да бъдат засегнати от болестта.

Проучване на Nemani et al. представлява връзка между разрушаването на чревния микробиом и шизофренията [150]. Schwarz et al. наблюдава, че когато пациентите с първи епизод на психоза са сравнени с непсихиатрични субекти за сравнение, е установено, че имат повишено изобилие от семействата Lactobacillaceae, Halothiobacillaceae, Brucellaceae и Micrococcineae и намалено изобилие от семейство Veillonellaceae [151].

Чревната микробиота също играе важна роля в регулирането на невротрансмисията, имунната хомеостаза и развитието на мозъка, а дисбалансът в микробиома може да доведе до имунно активиране и дисфункция в оста черва-мозък, което допълнително допринася за шизофренията.

Промените в чревната микробиота могат да намалят защитните вещества и да увеличат невротоксините и възпалителните медиатори, причинявайки невронни и синаптични увреждания, които предизвикват шизофрения. Clostridium sporogenes произвежда метаболита индол пропионова киселина чрез разграждане на триптофан, което е от съществено значение за защита на чревната бариера и поддържане на хомеостазата на моноцити/макрофаги и Т клетки [152].

Бактериалният ендотоксин LPS може да увреди бариерата на чревната лигавица и да активира имунната система, причинявайки лека ендотоксемия [153]. Нещо повече, SCFA са основен компонент в поддържането на чревния имунитет и медиирания от микроглия централен имунитет [154,155], които помагат за поддържане на имунната хомеостаза; дисфункцията на едното обаче може да повлияе на другото, като и двете влияят върху развитието на шизофрения [156].

В допълнение, шизофренията е свързана с повишени нива на IL-6, IL-8 и TNF-, както и с намаляване на противовъзпалителния IL-10 [157]. Повишено производство на антитела в отговор на Saccharomyces cerevisiae, за което е известно, че е маркер на чревно възпаление, и повишаване на маркера за бактериална транслокация sCD14 са идентифицирани при пациенти с шизофрения [158,159].

Чревният микробиом също играе роля в регулирането на BBBпропускливостта; следователно, дисбиозата може да доведе до инфекция и възпаление на ЦНС, улеснявайки заболяването [57160]. Освен това, липсата на GI микроби води до намаляване на централните нива на BDNF, инхибирайки поддържането на производството на N-метил-D-аспартат рецептор (NMDAR) .

Намаляването на входа на NMDAR в инхибиторните интерневрони на GABA допълнително подпомага глутаматергичния изход и води до анормално синаптично поведение и когнитивен дефицит. Тъй като се смята, че NMDAR е свързан с развитието на шизофрения и други неврологични заболявания, промяната в състава на микробиома може да помогне да се обясни развитието на болестта [161].

В друго проучване, отбелязващо връзката между чревните микроби и шизофренията, изследователите прехвърлят проби от чревни микроби на шизофренични субекти в чревните биоми на група здрави контролни мишки [162].

Трансплантирането на чревни бактерии на субекти с шизофрения в здрави контролни мишки предизвиква някои симптоми, които са характерни за миша шизофрения, включително глутаматергична хипофункция.

Моделите на мишки също показват по-ниски нива на глутамат и по-високи нива на глутамин и GABA в хипокампуса на мозъка. Това предостави допълнително доказателство за връзка между промените в състава на чревната микробиота и шизофренията, която е специфична за заболяването и също така корелира с тежестта на симптомите. Дисбалансът в микробиома води до имунна активация и невронална дисфункция, като и двете са известни като вероятни причини за развитие на шизофрения .

В допълнение, проучванията показват, че намаляването на защитните средства и увеличаването на невротоксините може да доведе до невронни и синаптични увреждания, наблюдавани при пациенти с шизофрения.

Болест на Паркинсон

Болестта на Паркинсон (PD) е дълготрайно дегенеративно разстройство на ЦНС, което засяга главно невроните, произвеждащи допамин, присъстващи в специфична област на мозъка, известна като substantia nigra. PD засяга приблизително 7-10 милиона индивида по света и е известно, че е 1,5 пъти по-разпространена при мъжете, отколкото при жените. Честотата на PD нараства с възрастта, засягайки около 1% от лицата на 60 години и повече [163].

Заболяването се характеризира с няколко симптома, които включват акинезия, мускулна ригидност, тремор, брадикинезия и затруднения при ходене и походка [164]. В допълнение към тези двигателни характеристики, други симптоми включват деменция, депресия и сензорна и автономна дисфункция. Освен допаминергична загуба, PD се характеризира и със синуклеинопатия; т.е. отлагане на неразтворими полимери на -синуклеин в невронното тяло, образувайки кръгли, ламелатни, еозинофилни, цитоплазмени включвания, наречени телца на Lewy [165].

Тези тела на Lewy са отговорни за невродегенерацията и смъртта на невроните [166,167]. Няколко проучвания демонстрират промени в чревната микробиота на пациенти с PD, които могат да служат както като биомаркери за PD, така и като възможно предизвикващо задействане неправилно нагъване на β-синуклеин, което стартира невродегенерация при индивиди с PD [168].

Известно е също, че пациентите с ПД често проявяват признаци и немоторни симптоми на стомашно-чревна дисмотилитет, което може да включва забавено изпразване на стомаха и запек [169–173]. В едно проучване чревната микробиота на пациенти с ПД и здрави доброволци е анализирана с помощта на високопроизводителна16S rRNA секвениране на бактериални геноми [174].

Пациентите с PD показват намалени количества на Bacteroides massiliensis, Stoquefichus massiliensis, Bacteroides copro cola, Blautia glucanase, Dorea long catena, Bacteroides dorei, Prevotellacopri, Coprococcus eutectic и Ruminococcus callidus, Christensenella minute, Lactobacillus mucosae, Ruminococcusbromine и Pa ​​pillibacter cinnamivorans.

Този модел на чревна микрофлора може да предизвика локално възпаление, последвано от агрегация на -синуклеин и генериране на телца на Lewy. Друго проучване върху пациенти с PD с чревно възпаление показа, че те проявяват повишена експресия на бактериалния ендотоксин-специфичен лиганд TLR4, както и експресия на CD3+ T клетки и цитокини в биопсии на дебелото черво и намаляване на SCFA-продуциращите колонни бактерии в сравнение с контроли [175].

Връзката между PD и Helicobacter pylori е най-задълбочено проучена и инфекцията с H pylori се наблюдава като висока сред пациентите с PD, причинявайки двигателни увреждания чрез възпрепятстване на абсорбцията на лекарствотолеводопа, което се използва за лечение на PD [176,177]. По подобен начин се наблюдава, че свръхрастежът на бактерии в тънките черва, разстройство на прекомерен бактериален растеж в тънките черва, също е свързан с PD.

В друго проучване, значително намаляване на Prevotellaceae в изпражненията на пациенти с PD в сравнение с контролите демонстрира допълнителни доказателства, че дисбиозата на чревния микробиом е свързана с PD [178]. Освен това беше открита пряка връзка между изобилието на Enterobacteriaceae и тежестта на постуралната нестабилност и затруднената походка.

Наблюдавано е също, че пациентите с PD страдат от повишена пропускливост на лигавицата и системна експозиция на ендотоксини от колиформени бактерии [179]. Освен това, бактериите, принадлежащи към родовете Blautia, Coprococcus, Faecalibacterium и Roseburia, са значително намалени във фекалиите на пациенти с ПД в сравнение с контролите, а тези, принадлежащи към рода Ralstonia, са значително увеличени в лигавицата на пациенти с ПД. В друго проучване на 34 пациенти с ПД и 34 контроли, съответстващи на възрастта, фекални проби бяха анализирани с помощта на газова хроматография, за да се проверят концентрациите на SCFA, които са един от основните метаболитни продукти на чревните бактерии и състава на микробиотата [180].

Установено е, че концентрациите на SCFA са значително намалени при пациентите с PD в сравнение с контролите. Това намаление може да предизвика промени в ENS и да допринесе за стомашно-чревна дисмотилитет при пациенти с PD. Проучванията показват, че промените могат да бъдат предизвикани чрез промени в нивата на микроорганизмите или метаболитите, произведени от тях. Тези промени водят до чревна дисбиоза, наблюдавана при пациенти с PD, както и до агрегация на -синуклеин, който допълнително генерира телца на Lewy.

Безпокойство

Тревожността е разстройство, при което индивидът изпитва безпокойство и страх, характеризиращи се с физически симптоми като сърцебиене и изпотяване. Тревожността често е придружена от мускулно напрежение, безпокойство, умора и проблеми с концентрацията. Симптомите на тревожност могат да бъдат хронични (или генерализирани) или остри и могат да доведат до панически атаки.

Симптомите също могат да се различават по брой, интензивност и честота, в зависимост от лицето [181]. Известно е, че наличието на вредни микроби влияе върху тревожността и депресията, като предизвиква хронично възпаление, което възниква, когато тези злонамерени микроби изпреварват полезните микроби в червата. Когато тези вредни обитатели на червата се заемат и причиняват възпаление, те могат да активират вагусния нерв, което води до невропсихологични симптоми [182].

Тези бактерии могат също така да произвеждат пептиди, за които е известно, че изпращат сигнали за стрес, които засягат генната експресия, както и ЦНС. Наблюдавано е, че излагането на гризачи на микробни патогени по време на техните фази на развитие води до подобно на тревожност поведение и нарушени когнитивни функции [183– 185]. Проучване, включващо миши модели, показа повдигане на подобно на тревожност поведение при повдигнати тестове плюс лабиринт 2 дни след излагане на субпатогенна инфекция на Campylobacter jejuni; това се отбелязва като значимо поради липсата на имунен отговор в периферията [186].

Освен това, проучване на Lyte et al. включващи Citrobacter rodentium и C jejuni разкриват повишаване на подобно на тревожност поведение 8 часа след инфекцията, без разлика в нивата на плазмените цитокини или чревно възпаление в сравнение с контролните мишки [187]. Тези проучвания предполагат, че наличието на вредни бактерии в червата след отсъствието на системен имунен отговор предизвиква поведение, подобно на тревожност.

Такива поведения също бяха отбелязани в експерименти, които доведоха до повишено стомашно-чревно възпаление [188,189]. Мишки с Trichurismuris показаха стомашно-чревно възпаление и повишено поведение, подобно на тревожност, когато бяха тествани с използване както на светло/тъмно, така и на понижаващи се тестове. Лечението, включващо пробиотика B longum, помогна за нормализиране на подобно на тревожност поведение при заразените мишки.

Известно е, че BDNF влияе на процеси като оцеляването и диференциацията на невроните, образуването на функционални синапси и невропластичността по време на развитие и зряла възраст [190–192]. В модели на инфекция, за които се предвижда, че водят до промени в профила на микробиотата, беше установено, че намалената експресия на хипокампална BDNF иРНК или протеин е свързана с повишено подобно на тревожност поведение [193].

Освен това дисфункцията в сигнализирането на GABA, който е основен инхибиторен невротрансмитер в ЦНС, е свързана с тревожност и депресия [194]. Друг експеримент, използващ миши модели, демонстрира превенцията на поведение, подобно на тревожност, с диета с високо съдържание на мазнини и прилагане на Lactobacillus helveticus за 21 дни [195].

Когато същият експеримент беше направен с мишки с дефицит на IL-10-, не бяха наблюдавани промени в тревожността; тези резултати доказват ролята на имунната система в оста черва-мозък. В друг експеримент, демонстриращ, че микробиотата може пряко да повлияе на поведението, изследователите извършиха фекална трансплантация от възрастни свободни от микроби BALB/c мишки (щам на мишка с висока степен на тревожност) към възрастни свободни от микроби мишки NIH Swiss (щам на мишка с ниска степен на тревожност) и мишките BALB/c получиха микробиотата на мишките NIH Swiss [193].

Поведенческият профил на донора беше видим в реципиентните мишки. Въпреки че е известно, че няколко чревни бактерии облекчават стреса, депресията и тревожността, няколко проучвания също предполагат, че чревната микробиота е фактор, допринасящ за развитието на подобно на тревожност поведение. Експерименти, включващи излагане на патогени, както и намаляване на BDNF иРНК или протеин и дисфункции на сигнализирането на GABA, разкриха повишаване на подобно на тревожност поведение. Многобройни проучвания също разкриват възможни пътища или хипотези, които предполагат вероятни асоциации на чревната микробиота с гореспоменатите неврологични разстройства (Таблица 2).

Настоящи перспективи и бъдеща перспектива

С помощта на по-доброто разбиране на изследването на микробиома, както и стратегическата подкрепа от различни страни през годините, бяха създадени няколко организации и институции, допринасящи за изследването на чревния микробиом. Изследователският институт за здравеопазване на Лоусън, Технологичният изследователски институт Bioaster, Широкият институт и Европейското дружество по неврогастроентерология и подвижност са някои от организациите, които допринасят за това изследване. Присъщата сложност и хетерогенност на човешкия микробиом изискват провеждането на по-голям брой експерименти, за да се противодейства на ограниченията на емпиричните методи при изследване на причинно-следствените или корелационните връзки между дисбиозата и човешките заболявания [197].

До последните десетилетия свойствата на човешкия микробиом, както и взаимодействията гостоприемник-микробиота оставаха неизвестни поради ограничения в технологиите. Увеличеният брой възможности за изследване в тази конкретна област беше осигурен от бързото развитие на технологиите за биологични изследвания, които включват животински модели без зародиши, техники за секвениране от следващо поколение и мултиомични подходи [198]. Разработването и прилагането на тези технологии помага при анализа на структурата и състава на чревния микробиом, както и функцията и връзката му със здравето и болестта от различни интердисциплинарни гледни точки.

Проектът за човешкия микробиом беше изследователска инициатива на NIH на САЩ [199,200]. Стартира през 2007 г., за да помогне за подобряване на разбирането на микробната флора, свързана както с човешкото здраве, така и с болестите.

Консорциумът Metagenomics of the Human Intestinal Tract, финансиран от Европейската комисия, се фокусира върху изследване на човешкия стомашно-чревен тракт и връзката на човешкия стомашно-чревен тракт със затлъстяването и възпалителните заболявания на червата [201].

Индустриализацията и комерсиализацията на съответните приложения за микробиома също напреднаха и това доведе до създаването на няколко биотехнологични компании със значителни глобални инвестиции. С най-новото разбиране на микробиома на червата, както и секвенирането от следващо поколение, идентифицирането на специфични биомаркери, свързани с причинно-следствената връзка на разстройствата могат да бъдат подпомогнати.

Тази идентификация може да ни позволи да използваме целеви терапевтични подходи/лекарства и да предостави възможности за ранно откриване с голяма прогностична стойност. Лекарствата могат да помогнат при лечението на рак, както и на метаболитни, невродегенеративни и психиатрични разстройства. Липсата на ефективни лечения и ограничената наличност на лекарства, предлагащи подобрение, допълнително подчертават необходимостта от предотвратяване на нарушения с ранни диагностични мерки, които използват определени биомаркери.

Въпреки това, съществуването на множество объркващи променливи в проведени по-рано експерименти показва необходимостта от по-големи размери на извадката в проучвания, включващи скрининг на метагеномни биомаркери.

Въпреки че животинските модели се използват в предклинични експерименти за валидиране на функциите на определени микробни видове, те също показват няколко ограничения, включително факта, че човешкият геном може да споделя повече от 85% от своите геномни последователности с генома на мишка, но моделите на експресия, протеиновите функции и други фактори не са същите.

Пробиотиците имат благоприятен ефект върху здравето както на хората, така и на животните, като поддържат подходящ баланс между полезни и вредни микроби между стомашно-чревния тракт и имунната система. Пробиотиците също участват в синтеза и освобождаването на антибактериални пептиди и гел-образуващ муцин, които улесняват смазването на епителните повърхности и осигуряват защита от бактерии и антигени.

Тези характеристики, проявени от пробиотиците, показват тяхната потенциална употреба като терапевтични средства при неврологични разстройства, повлияни от чревния микробиом. Освен това, изследването и оценката на биомаркерите може допълнително да демонстрира корелиращи пътища, които могат да помогнат за разбирането на механизмите, лежащи в основата на разстройствата. Изследванията на чревната микробиома изместват фокуса си от корелация към причинно-следствена връзка, за да се справят с механизмите, чрез които микробиомът влияе върху здравето на гостоприемника.

По-доброто разбиране на тези механизми, използващи следващо поколение технологии за секвениране наред с други напреднали технологии, може допълнително да подпомогне разработването на нови диагностични и терапевтични интервенции; производството на по-широки и по-полезни спектъри от пробиотици в бъдеще също може да доведе до възможности за подобряване на здравословните условия.

Заключение

Между чревната микробиота и гостоприемника съществува взаимна връзка, която подпомага храносмилането, метаболизма на лекарствата, метаболизма на ксенобиотиците и борбата срещу патогените и подобрява мозъчната функция. Въпреки че е известно, че чревната микрофлора е полезна, дисбалансът между вредните и невредните микроби може да допринесе за няколко здравословни проблема.

Дисбалансът в чревните микроби, който се влияе от вътрешни и външни фактори, води до дисбиоза на микробиотата, което в крайна сметка води до развитието на няколко неврологични разстройства, както и наддаване на тегло, сърдечно-съдови заболявания и стомашно-чревни разстройства.

Моделите на раждане като цезарово сечение и нормално раждане могат да повлияят на състава на чревните микроби. Няколко проучвания показват само възможни хипотези или връзки по отношение на дисбаланс в микробния състав и липса на пряка връзка с развитието на неврологични разстройства; следователно са необходими допълнителни изследвания във всяка съответна област.

Благодарности

Авторите благодарят на членовете на Swift Integrity Computational Lab (Дака, Бангладеш), виртуална платформа за млади изследователи, за тяхната подкрепа по време на подготовката на този ръкопис.

Разкриване на финансови и конкурентни интереси

Авторите нямат съответни връзки или финансово участие с каквато и да е организация или юридическо лице с финансов интерес или финансов конфликт с предмета или материалите, обсъждани в този ръкопис. При изготвянето на този ръкопис не е използвана помощ при писане.

Отворен достъп

Това произведение е лицензирано съгласно Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 Unported License. За да видите копие на този лиценз, посететеhttp://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/

Референции

Докладите със специално значение са подчертани като • интересни; •• от значителен интерес

1. Thursby E, Juge N. Въведение в човешката чревна микробиота. Biochem. J. 474 (11), 1823–1836 (2017).

2. Donaldson G, Lee S, Mazmanian S. Чревна биогеография на бактериалната микробиота. Нац. Rev. Microbiol. 14(1), 20–32 (2015).

3. Zhu S, Jiang Y, Xu K et al. Напредъкът на изследванията на чревната микробиома, свързани с мозъчните нарушения. J. Neuroinflammation 17(1), 25 (2020).• Обсъжда възможни хипотези, обясняващи как чревните микроорганизми могат да повлияят на развитието на няколко неврологични разстройства.

4. Ghaisas S, Maher J, Kanthasamy A. Чревен микробиом в здравето и болестта: свързване на оста микробиом-черва-мозък и фактори на околната среда в патогенезата на системни и невродегенеративни заболявания. Pharmacol. Там. 158, 52–62 (2016).• Обсъжда координацията на оста микробиом-черва-мозък и я корелира с патогенезата на системни и невродегенеративни заболявания.

5. Май В, Драганов П.В. Скорошни постижения и оставащи пропуски в познанията ни за връзките между чревната микробиота и човешкото здраве. World J. Gastroenterol. 15(1), 81 (2009).

6. Lozupone CA, Stombaugh JI, Gordon JI, Jansson JK, Knight R. Разнообразие, стабилност и устойчивост на човешката чревна микробиота. Nature 489 (7415), 220–230 (2012).

7. Laterza L, Rizzatti G, Gaetani E, Chiusolo P, Gasbarrini A. Чревната микробиота и връзката на имунната система при болестта присадка срещу приемник. Mediterr. J. Hematol. заразявам. дис. 8 (1), e2016025 (2016).

For more information:1950477648nn@gmail.com